JPH10503467A - ペプチドを経口投与するための安定化組成物 - Google Patents

Abstract

(57)【要約】 小−及び中サイズのペプチド、特にバソプレシン、オキシトシン及びそれらの類似体の経口投与のための固形薬物組成物が、上記ペプチドと、腸溶被膜と、ｐＨを２ないし６、より好適には約５に緩衝する緩衝剤を含む薬物学的に容認される担体とを含んでなる。単回投与量の上記ペプチドの製法は、諸成分を混合し、生成した混合物を２ｍｍより小さい球にし、その球を、ｐＨ５．０以上の胃液には容易に溶解するが実質的により低いｐＨをもつ胃液には溶解しにくい腸溶性皮膜で被覆し、被覆した球をカプセルに詰めるかまたは錠剤に組み込み、それらカプセル及び錠剤は胃内で分解するという諸段階からなる。

Description

【発明の詳細な説明】 ペプチドを経口投与するための安定化組成物 本発明は小−及び中サイズのペプチド、特にバソプレシン、オキシトシン及び それらの類似物を経口投与するための固形状の薬物組成物に関するものである。 本発明は小−及び中サイズのペプチド、特にバソプレシン、オキシトシン、及び それらの類似物の経口投与のための上記組成物の単回投与量の製法にも関する。 本発明はさらに上記組成物の患者への投与法にも関する。 種々の疾患を治療するための多数の薬剤は活性成分として、天然に産生するペ プチドまたはそれらの合成類似体を含んでいる。 小−及び中サイズのペプチド、特にバソプレシン、オキシトシン、及びそれら の類似体は不安定であるため、それらを薬剤としてまたはそのような目的で投与 したとき、消化管内の環境ではそれらの取り込みはまだ非常に不十分である。こ うしてペプチド及びそれらの類似体を経腸的投与、特に経口投与するためのより 良いデリバリーシステムが所望である。参照：デイビス（Davies.S）著：“ペプ チド及び蛋白質のためのデリバリーシステムの開発”、Scrip Magazine １９９ ２、３４−３８ページ。 本発明の目的は、上記小- または中サイズのペプチド、特にバソプレシン、オ キシトシン、及びそれらの類似体をより良く吸収するための、当業者には公知の 、上に記された種類の薬剤組成物を提供することである。 本発明のもう一つの目的は、小−及び中サイズのペプチド、特にバソプレシン 、オキシトシン、及びそれらの類似体の経口投与のための上記薬剤組成物の単回 投与量の製法を提供することである。 本発明のさらにもう一つの目的は上記組成物を患者に投与する方法を提供 することである。 本発明のその他の諸目的は、発明の好適実施態様の詳細な説明を研究すること によって明らかになる。 本発明の上述の、及びその他の目的は、小−及び中サイズのペプチド、特にバ ソプレシン、オキシトシン、またはバソプレシンまたはオキシトシンの類似体と 、腸溶皮膜と、ｐＨを２ないし６に、より好適には４から５．５に、最も好適に は約５に緩衝する緩衝剤を含む薬物学的に容認される担体とを含んでなる上記種 類の薬剤組成物によって達成される。好適にはペプチドはＤＤＡＶＰ（デスモプ レッシン）、オキシトシン、ＣＡＰ（アトシバン）、及びカルベトシンから選択 するのが好ましい。特に好ましいのはＤＤＡＶＰである。これらペプチドの全ア ミノ酸配列は詳細な説明の部の最後の表１に示される。本発明による組成物に組 み込んで経口投与するのに好適なもう一つのペプチド群には、ＧｎＲＨ−同族体 （ゴナドトロピン放出ホルモン同族体）、例えばゴナドレリン及びトリプトレリ ンなどがある。 薬物学的に容認される担体はさらに、炭水化物及び改質炭水化物及びそれらの 誘導体、ポリエチレン及び／またはポリプロピレングリコール及びその誘導体、 無機賦形剤または滑剤、脂肪酸及びそれらのエステル類及び塩類、保存料及びコ ーティング剤からなる群から選択される１種類または数種類の作用物質を含むの が好ましい。薬物学的に容認される適切な担体としては、錠剤またはカプセル型 の薬物製剤を製造するための多種多様の担体、例えば欧州特許第１６３７２３号 に開示されているＤＤＡＶＰを含む抗利尿組成物の担体などがある。特に好まし いのは軟−及び硬ゼラチンカプセルに入れて投与する系のような、多粒子系であ る；ペプチド及び／またはプロテアーゼインヒビターを含む球の好適粒度は約２ ｍｍ以下である。 発明の好適面によると、腸溶皮膜はその内容物を小腸に放出するように設計さ れる。錠剤またはカプセルに含まれる粒子が腸溶皮膜で被覆され、その 内容物が小腸上部に徐々に放出されるのが特に好ましい。ペプチド及びプロテア ーゼインヒビターを十二指腸及び空腸、特に十二指腸及び上部空腸に徐々に放出 するのが好ましい。腸溶皮膜をほどこした球は、胃内で容易に崩壊する錠剤に含 まれてもよいし、腸溶皮膜を溶解しにくいメジウム中に懸濁した形で投与するこ ともできる。そのペプチドとプロテアーゼインヒビターを同じ種類の腸溶皮膜を 有する別々の球に含むことも可能である。 腸溶皮膜はｐＨが約５．０以上の胃液に溶けることが好ましい；ｐＨ約５．５ 以上の胃液に溶けることが特に好ましい。だが約６．５のｐＨをもつこの種の液 に溶けにくい腸溶皮膜は、本発明による組成物の諸成分を上部小腸内に実質的に 放出することはできず、したがって好ましくない；他方、５．０より実質的に低 いｐＨをもつ胃液に溶ける皮膜もあまり好ましくない、なぜならばそのような皮 膜はその成分類を胃内に放出してしまうからである。本発明による有用な腸溶皮 膜は解離可能のカルボキシル基を有するポリマー、例えばヒドロキシプロピルメ チルセルロースフタレート、酢酸フタール酸セルロース及び酢酸トリメリト酸セ ルロース、及び同様なセルロース誘導体を含めるセルロース誘導体、及びその他 の炭水化物重合体、並びにポリビニルアセテートフタレート及び、二塩基性また は三塩基性カルボン酸とポリビニルアセテートとの部分エステル類及びアルコー ル性ヒドロキシル基を有する同様なポリマー類である。腸溶皮膜はこのようなポ リマーの混合物からも好都合に製造することができる。 ペプチド及び／またはプロテアーゼインヒビターは、好適には、緩衝剤と、炭 水化物及び改質炭水化物及びそれらの誘導体、ポリエチレン及び／またはポリプ ロピレングリコール及びそれらの誘導体、有機−及び無機コア、賦形剤または滑 剤、脂肪酸、それらのエステル類及び塩類、保存料、抗酸化剤及び被覆剤からな る群から選択される１種類または数種類の作用物質とを含む担体と混合される。 緩衝剤はｐＨを約２ないし約６、より好適には約４な いし５．５、最も好適にはｐＨを約５に緩衝することができなければならない、 すなわちこの範囲内及びより好適にはｐＨ約５の実質的緩衝能力を示さなければ ならない。約２より低いｐＨも使用できるが好ましくない、なぜならば長期使用 では腸壁を損傷する危険性があるからである。本発明による好ましいｐＨ範囲は 、一方では最大安定化と、他方では低ｐＨによりおこり得る損傷からの腸壁保護 とを折衷する範囲である。本発明による組成物は、組成物が小腸上部を通過する 間に胃の酸性内容物はＮａ＋流入によって中和され、こうして小腸上部で好適に 成分を放出するように作られているから、好適範囲を超えるｐＨの増加を緩衝に よって阻止または遅らせ、言い換えるならば好適範囲の上限方向、及びその上限 を超える方向へのｐＨ増加を阻止または遅らせることができる。緩衝剤はこうし て、胃内容物が幽門を通過して小腸に排出されるとき、胃内容物が自然に中和さ れるためのバリヤを形成する。好適緩衝剤は水素及びジヒドロゲンホスフェート 、例えばリン酸二水素ナトリウム、及びリン酸二水素ナトリウムとリン酸水素二 ナトリウムとの混合物、リン酸四水素カルシウム；クエン酸、及びクエン酸とそ の一ナトリウム塩との混合物；フマール酸、及びその一ナトリウム塩；アジピン 酸、及びその一ナトリウム塩；酒石酸、及びそのナトリウム塩；アスコルビン酸 、及びその一ナトリウム塩；グルタミン酸；アスパラギン酸；ベタイン塩酸；ア ミノ酸塩酸、例えばアルギニン塩酸及びグルタミン酸塩酸など；及びサッカリン 酸である。緩衝剤は本発明による組成物の最低１０重量％であるのが好ましく、 最低２５重量％がより好ましく、最低４０重量％が最も好ましい。２種類以上の 緩衝成分の混合物を用いることができる。 本発明により、発明による組成物の単回投与量の製法も提供される。その方法 は次の諸段階からなる： −ペプチドと、ｐＨ２ないしｐＨ６、より好適にはｐＨ４ないしｐＨ５．５の範 囲に、最も好適には約ｐＨ５に緩衝する緩衝剤を含んでなる適切な担体 とを混合し、 −その混合物を球形にして直径が約２ｍｍ以下の球を形成し、 −それらの球を、ｐＨ５以上の胃液内で容易に溶解し、それより実質的に低いｐ Ｈでは溶解しにくい腸溶皮膜で被覆し、 −被覆した球をカプセルに充填するかそれらを錠剤に組み込み、上記カプセルま たは錠剤は胃で容易に崩壊する。 本発明はさらに小−及び中サイズのペプチド、特にバソプレシン、オキシトシ ン、及びそれらの類似体の単回投与量を患者に投与する方法にも関係する；この 方法において薬理学的有効量の上記小−及び中サイズのペプチドを本発明による 組成物の形で含む錠剤またはカプセルを患者に投与し、この錠剤またはカプセル は胃で崩壊する。 ここに胃液中におけるＤＤＡＶＰの崩壊を参照して本発明を非常に詳細に説明 する。 例１ ヒト胃腸液は８時間絶食した健康な男性ボランティアから得た。キシロカイン 局所麻酔後、チューブを鼻内から挿入し、胃液を集めた。その後標準食１回分を 与え、その１時間後に十二指腸液及び遠位空腸液を採取し、また別に翌日には遠 位回腸液を集めた。遠心分離した後、胃液及び腸液を１ｍｌづつ凍結し、−２０ ℃で保存した。 分解法。ペプチドまたはペプチド類似体（０．９％ＮａＣｌ水溶液中１０ｍＭ ペプチド溶液１０μｌ）を３７℃で、未希釈の消化液１９０μｌに加えた。２５ μｌ部分を間隔をおいて取り出し、１００μｌアセトンと混合して反応を止めた 。１００００ｇで１０分間遠心分離した後、上澄液１０μｌを逆相ＨＰＬＣで分 析した。 ペプチド分解の確認。分析は、ＵＶ検出器（２２０ｎｍ）を備えたバリア ン（Varian）５０００ＨＰＬＣ分析器で行った。ボンダパク（Bondapak）カラム ＴＭ Ｃ１８（３．９×３００ｍｍ）、溶出液 ＭｅＯＨ／０．０２５Ｍ ＮＨ ４Ａｃ（定組成条件）、流速１ｍｌ／ｍｉｎ。 蛋白質及びｐＨ測定。蛋白質：Bio-Rad蛋白質アッセイ。ｐＨ：OrionＳＡ７２ ０型；ｐＨ紙 メルク（ダルムシュタット）、範囲４．０−７．０。 結果。ＤＤＡＶＰはｐＨ６．５において胃液によっても腸液によっても分解す ることがわかった（３５分後に約５０％）。ｐＨを４．０に調節するとＤＤＡＶ Ｐは非常に安定であるようにみえる。ｐＨを調節しない場合、ＤＤＡＶＰ蛋白分 解は空腸または十二指腸液中では回腸液中に比べてより遅いことがわかった。 例２ラット実験 。 体重約３００ｇのＳＰＤ雄ラットをチオバルビタール ナトリウム（イナクチ ンTM、Byk Gulden、ドイツ）１５ｍｇ／ｋｇで麻酔した。腹腔を開いた後、幽門 から約１５ｍｍ遠位の小腸に長さ約３ｍｍの切り込みを入れた。この切り口から ゼラチンカプセルを小腸に挿入した。カプセルは水性クエン酸緩衝溶液（ｐＨ約 ２．５；１Ｍクエン酸２２．３ｍｌと、２．０Ｍリン酸ナトリウム２．７ｍｌと 、水２５ｍｌとを混合して調製する）１ｍｌあたり２．０ｍｇのペプチドを含む ペプチド溶液０．１０ｍｌを含む。時間の記録を開始し、腸を縫合し、腹腔を閉 鎖した。血液サンプルをあらかじめ決めた間隔で頸動脈カテーテルから採取した 。ペプチド含量はＲＩＡで測定した。図１に示される結果は本発明による組成物 が対応する非緩衝製剤（図２）に優る安定化効果をもつことを証明している。こ の対応製剤は対応量のＤＤＡＶＰを０．９％生理的食塩液に溶解して作ったもの である。各実験に用いた４ 匹のラットの結果を個々の曲線によって示す。 例３ 選択した量のＤＤＡＶＰとｐＨ緩衝剤（リン酸四水素カルシウム２５重量％及 びリン酸水素二ナトリウム３重量％）とを含む本発明による錠剤はＥＰ−Ａ−０ １６３７２３に開示された方法を若干変えた方法（アプロチニン添加）によって 作ることができる。これらの錠剤に、アギーリラ（Agyilirah,G.A.）及びバンカ ー（Banker,G.S．）の“ドラッグデリバリーをコントロールするポリマー類”（ Tarcha,P.J．編集、CRCプレス、Boca Raton １９９１、３９−６６ページ）に 記載されている有用な腸溶皮膜を吹付け塗布することができる。 例４ 本発明による特殊の腸溶皮膜をほどこしたＤＤＡＶＰ組成物を含む硬ゼラチン カプセル を次のようにして得ることができる。ＥＰ−Ａ２−０３６６７２２によ り製造した固体コア粒子（例３）をＤＤＡＶＰ酢酸塩２０．０ｍｇを含む水溶液 ７６０ｍｌでコーティングし、これらのコーテド粒子にスフェロナイザーR 流 動床塗布機を用いて、ポリビニルアセテートフタレート（ＰＶＡＰ；ＴＤ−１７ ，Colorcon社、West Point，ＰＡ）１０重量％、グリセリルトリアセテート０． 、及びステアリン酸１重量％を含むメタノール−塩化メチレン１：１コーティン グ溶液を吹付塗布し、乾燥する。硬ゼラチンカプセルにこれらの腸溶被覆をほど こした粒子を詰める（２５０ｍｇ／カプセル）。

Claims (1)

1. 【特許請求の範囲】 １．バソプレシン、オキシトシン、またはバソプレシンまたはオキシトシンの 類似体を経口投与するための固形状の薬剤組成物において、腸溶皮膜が約６．５ もしくはそれより低いｐＨにおいてそしてその値を超えて、より好適には約５． のｐＨの胃液には容易に溶解するが、５．０より実質的に低いｐＨでは溶解しに くく、上記皮膜は解離可能のカルボキシル基を有するポリマー類から選択され、 薬物学的に容認される担体はｐＨを２ないし６に緩衝する緩衝剤を含む薬剤組成 物。 ２．ペプチドがＤＤＡＶＰ（デスモプレッシン）、オキシトシン、ＣＡＰ（ア トシバン）及びカルベトシンからなる群から選択される請求の範囲第１項記載の 組成物。 ３．ペプチドがＤＤＡＶＰである請求の範囲第２項記載の組成物。 ４．薬物学的に容認される担体が、炭水化物類及び改質炭水化物類及びそれら の誘導体、ポリエチレン及び／またはポリプロピレングリコール及びそれらの誘 導体、無機賦形剤または滑剤、脂肪酸類及びそれらのエステル類及び塩類、保存 料及びコーティング剤からなる群から選ばれる１種類または数種類の作用物質を さらに含む請求の範囲第１項記載の組成物。 ５．内容物を小腸上部に放出するための腸溶皮膜を有する請求の範囲第１項記 載の組成物。 ６．腸溶皮膜がヒドロキシプロピルメチルセルロースフタレート、酢酸フタル 酸セルロース、酢酸トリメリト酸セルロース、同様なセルロース誘導体などを含 めるセルロース誘導体、及びその他の炭水化物ポリマー類、酢酸ビニルフタレー ト及びこれと同様な、二塩基性または三塩基性カルボン酸とポリ酢酸ビニルとの 部分エステル類、及び同様な、アルコール性ヒドロキシル基を有するポリマー、 またはこのようなポリマーの混合物から選択される先 行請求の範囲のいずれかの項記載の組成物。 ７．請求の範囲第１項ないし第６項のいずれかの項記載の組成物の単回投与量 の製法であって、 −ペプチドと、ｐＨ２ないしｐＨ６の範囲、より好適にはｐＨ４ないしｐＨ５． の範囲、最も好適には約ｐＨ５に緩衝する緩衝剤を含む適切な担体とを混合し、 −その混合物を球形にして約２ｍｍ以下の直径をもつ球を形成し、 −その球を、ｐＨ５．０以上の胃液には容易に溶解するが実質上より低いｐＨで は溶解しにくい腸溶性皮膜でコーティングし、 −被覆した球をカプセルに詰めるかそれらを錠剤に組み込み、上記カプセルまた は錠剤は胃内で容易に崩壊する諸段階からなる製法。 ８．バソプレシン、オキシトシン、及びそれらの類似体の単回投与量を患者に 投与する方法であって、上記小−及び中サイズのペプチドの薬物学的有効量を請 求の範囲第１項ないし第６項のいずれかの項記載の組成物の形で含む錠剤または カプセルを患者に経口投与し、上記錠剤またはカプセルは胃内で容易に崩壊する 上記投与法。