JP2022501440A - カルベトシン医薬品およびその製造プロセス - Google Patents
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Abstract
Description
本出願は、2018年9月20日に出願された米国仮特許出願第62/734,134号、および2019年7月22日に出願された米国仮特許出願第62/876,870号の優先権を主張するものであり、その両方とも参照によりその全体が本明細書に組み込まれる。
(a)カルベトシンおよび一つ以上の賦形剤を含む水溶液を攪拌すること;
(b)凝集体形成固体を形成させること;および
(c)形成された凝集体形成固体を除去することを含む。
a)容器に水を加え、水調製物を攪拌すること;
b)工程(a)の調製物に少なくとも一つの可溶化剤および/または界面活性剤を加えること、任意で、調製物に一つ以上の賦形剤を加えて重量モル浸透圧濃度を調節すること;
c)カルベトシンを工程(b)の調製物に、カルベトシンが完全に溶液中で溶解するまで加えること、任意で、溶液を水を用いて標的体積に調節すること、および溶液を濾過して、攪拌前調製物を得ること、溶液が、約3.00〜約6.26の範囲のpHを有する、
d)工程(c)の調製物を、凝集体形成固体が形成するのを誘導する一定期間攪拌し、カルベトシン調製物から凝集体形成固体を濾去すること;および
e)容器中の凝集体形成固体を含まない濾液を集めて、攪拌後のカルベトシン医薬品を得ることであって、カルベトシン医薬品は、凝集体形成固体を実質的に含まない、得ること、を含む。
(a)約34.3mg/mLの濃度で存在する、カルベトシン;
(b)約200mMの濃度で存在する、ニコチンアミド;
(c)約0.01%w/vの量で存在する、HPMC;および
(d)約100mM〜約200mMの範囲の濃度で存在する、ソルビトールを含む。
(a)約34.3mg/mLの濃度で存在する、カルベトシン;
(b)約200mMの濃度で存在する、ニコチンアミド;
(c)約0.0075%の量で存在する、HPMC;および
(d)約110mMの濃度で存在する、ソルビトールを含む。
(a)約34.3mg/mLの濃度で存在する、カルベトシン;
(b)約200mMの濃度で存在する、ニコチンアミド;
(c)約0.01%の量で存在する、HPMC;および
(d)約110mMの濃度で存在する、ソルビトールを含む。
(a)約11.4mg/mLの濃度で存在する、カルベトシン;
(b)約200mMの濃度で存在する、ニコチンアミド;
(c)約0.01%の量で存在する、HPMC;および
(d)約110mMの濃度で存在する、ソルビトールを含む。
(a)写真を介したものを含む、視覚的評価により、目に見える凝集体形成固体がないこと;
(b)MFIにおいて、34.3mg/mLカルベトシン製剤について10μmを超える粒子についての少ない粒子数;
(c)開示されたプロセス中に評価された全ての時点で、濾過/攪拌前のpH仕様を満たすこと;および
(d)平均未満の粘度結果(例えば、T=24(1.23cP、avg=1.31cP)にて34.3mg/mLカルベトシン製剤)を有する。
製造方法
(a)カルベトシンおよび一つ以上の賦形剤を含む水溶液を攪拌すること;
(b)凝集体形成固体を形成させること;および
(c)前記形成された凝集体形成固体を除去することを含む方法を提供し、
カルベトシン医薬品は、凝集体形成固体を実質的に含まない。少なくとも一実施形態では、一つまたは複数の賦形剤は、界面活性剤、可溶化剤、およびそれらの組み合わせから選択される。一部の実施形態では、一つまたは複数の賦形剤は、ヒドロトロープ、シクロデキストリン、アミノ酸、セルロース誘導体、およびそれらの組み合わせから選択される。
a)容器に水を加え、水調製物を攪拌すること;
b)工程(a)の調製物に少なくとも一つの可溶化剤および/または界面活性剤を加えること、任意で、調製物に一つ以上の賦形剤を加えて重量モル浸透圧濃度を調節すること;
c)カルベトシンを工程(b)の調製物に、カルベトシンが完全に溶液中で溶解するまで加えること、任意で、溶液を水を用いて標的体積に調節すること、および溶液を濾過して、攪拌前調製物を得ること、溶液が、約3.00〜約6.26の範囲のpHを有する、
d)工程(c)の調製物を、凝集体形成固体が形成するのを誘導する一定期間攪拌し、カルベトシン調製物から凝集体形成固体を濾去すること;および
e)容器中の凝集体形成固体を含まない濾液を集めて、攪拌後のカルベトシン医薬品を得ることであって、カルベトシン医薬品は、凝集体形成固体を実質的に含まない、得ること、を含む。
a)容器に水を加え、水調製物を攪拌すること;
b)工程(a)の調製物に、ニコチンイミド、HPMC、および任意選択的にソルビトールを加えること;
c)カルベトシンが溶液中に完全に溶解されるまで、工程(b)の調製物にカルベトシンを加え、任意で、溶液を水を用いて標的体積に調整し、溶液をさらに濾過して、攪拌前調製物を得ること、カルベトシンの濃度が、約1mg/mL〜約70mg/mLの範囲であり、溶液は、約3.0〜約6.3の範囲のpHを有する;
d)工程(c)の調製物を、凝集体形成固体が形成するのを誘導する一定期間攪拌し、カルベトシン調製物から凝集体形成固体を濾去すること;および
e)容器中の凝集体形成固体を含まない濾液を集めて、攪拌後のカルベトシン医薬品を得ることであって、カルベトシン医薬品は、凝集体形成固体を実質的に含まない、得ること、を含む。
例示的な医薬調製物
(a)カルベトシンの水溶液であって、カルベトシンが、約1mg/mL〜約70mg/mLの濃度で存在する、カルベトシンの水溶液;
(b)ヒドロトロープおよび/またはHPMC;ならびに
(c)任意選択で、追加の賦形剤、調製物は、約3.0〜約5.8の範囲のpHを有するを含み、
カルベトシン医薬品は、凝集体形成固体を実質的に含まない。
(a)カルベトシンの水溶液であって、カルベトシンが、約1mg/mL〜約70mg/mLの濃度で存在する、カルベトシンの水溶液;
(b)ニコチンアミド;
(c)HPMC;および
(d)ソルビトール、溶液は、約3.0〜約5.8の範囲のpHを有する、を含む。
(a)約25mg/mL〜約35mg/mLの濃度で存在する、カルベトシン;
(b)約200mMの濃度で存在する、ニコチンアミド;
(c)0.0075%〜0.05%w/vの範囲の量で存在する、HPMC;および
(d)約110mM〜約150mMの範囲の濃度で存在する、ソルビトールを含む。
(a)約34.3mg/mLの濃度で存在する、カルベトシン;
(b)約200mMの濃度で存在する、ニコチンアミド;
(c)約0.01%w/vの量で存在する、HPMC;および
(d)約100mM〜約200mMの範囲の濃度で存在する、ソルビトールを含む。
(a)約11.4mg/mLの濃度で存在する、カルベトシン;
(b)約200mMの濃度で存在する、ニコチンアミド;
(c)約0.01%w/vの量で存在する、HPMC;および
(d)約100mM〜約200mMの範囲の濃度で存在する、ソルビトールを含む。
(a)約1mg/mL〜約4mg/mLの濃度で存在する、カルベトシン;
(b)約200mMの濃度で存在する、ニコチンアミド;
(c)0.0075%〜0.01%w/vの範囲の量で存在する、HPMC;および
(d)約100mM〜約200mMの範囲の濃度で存在する、ソルビトールを含む。
(a)約34.3mg/mLの濃度で存在する、カルベトシン;
(b)約200mMの濃度で存在する、ニコチンアミド;
(c)約0.0075%の量で存在する、HPMC;および
(d)約110mMの濃度で存在する、ソルビトールを含む。
(a)約34.3mg/mLの濃度で存在する、カルベトシン;
(b)約200mMの濃度で存在する、ニコチンアミド;
(c)約0.01%の量で存在する、HPMC;および
(d)約110mMの濃度で存在する、ソルビトールを含む。
(a)約11.4mg/mLの濃度で存在する、カルベトシン;
(b)約200mMの濃度で存在する、ニコチンアミド;
(c)約0.01%の量で存在する、HPMC;および
(d)約110mM〜約130mMの濃度で存在する、ソルビトールを含む。
カルベトシンの水溶液および一つ以上の賦形剤を含む安定的な鼻腔内医薬調製物を含み、溶液は、対照溶液(例えば、賦形剤を含まない)と比較して、室温で空気に曝露される間、一定期間の継続的振盪ストレス後、視覚的に検査されたとき、目に見える固体の出現まで少なくとも10〜50%長い時間を示し、好ましくは、安定な鼻腔内医薬調製物は、良好な局所忍容性を有する。
カルベトシンの水溶液および一つ以上の賦形剤を含む安定な鼻腔内医薬調製物を含み、溶液は、良好な局所忍容性を有し、それは、A350などの様々な標準技術により測定される通り、凝集に抵抗する。
治療方法
a.写真を介したものを含め、視覚的評価において目に見える凝集体がない(図10を参照);
b.MFIにおいて、34.3mg/mLカルベトシン製剤について10μmを超える粒子についての最も少ない粒子数;
c.全ての時間点で、濾過/攪拌前についてpHとくせいと合致すること;および
d.T=24(1.23cP、avg=1.31cP)での34.3mg/mLカルベトシン製剤についての平均未満の粘度結果を有するため、他の製剤よりも優れていた。
本発明は、例えば、以下の項目を提供する。
(項目1)
カルベトシン医薬品を調製する方法であって、カルベトシンの濃度が、約1mg/mL〜約70mg/mLの範囲であり、
(a)カルベトシンおよび一つ以上の賦形剤を含む水溶液を攪拌すること;
(b)凝集体形成固体を形成させること;および
(c)前記形成された凝集体形成固体を除去することを含む、方法。
(項目2)
前記カルベトシン医薬品が、前記凝集体形成固体を実質的に含まない、項目1に記載の方法。
(項目3)
前記一つ以上の賦形剤が、界面活性剤、可溶化剤、およびそれらの組み合わせから選択される、項目1に記載の方法。
(項目4)
前記凝集体形成固体が、濾過により除去される、項目1に記載の方法。
(項目5)
カルベトシンおよび医薬的に許容される賦形剤を含む水性医薬品であって、前記カルベトシン医薬品が、凝集体形成固体を実質的に含まない、水性医薬品。
(項目6)
前記カルベトシンが、約10mg/mL〜約35mg/mLの濃度で存在する、項目5に記載の医薬品。
(項目7)
前記医薬的に許容される賦形剤が、界面活性剤、可溶化剤、およびそれらの組み合わせから選択される、項目5に記載の医薬品。
(項目8)
前記医薬的に許容される賦形剤が、ヒドロキシプロピルセルロース(HPC)、ヒドロキシプロピルメチルセルロース(HPMC)、およびカルボキシメチルエチルセルロース(CMEC)から選択される、項目7に記載の医薬品。
(項目9)
前記医薬品が、
(a)カルベトシンの水溶液であって、前記カルベトシンが、約1mg/mL〜約70mg/mLの濃度で存在する、カルベトシンの水溶液;
(b)ヒドロトロープおよび/またはHPMC;ならびに
(c)任意で、追加の賦形剤を含む、項目5に記載の医薬品。
(項目10)
前記医薬品が、
(a)カルベトシンの水溶液であって、前記カルベトシンが、約1mg/mL〜約70mg/mLの濃度で存在する、カルベトシンの水溶液;
(b)ニコチンアミド;
(c)HPMC;および
(d)ソルビトールを含む、項目5に記載の医薬品。
(項目11)
前記医薬品が、
(a)約25mg/mL〜約35mg/mLの濃度で存在する、カルベトシン;
(b)約200mMの濃度で存在する、ニコチンアミド;
(c)0.0075%〜0.05%w/vの範囲の量で存在する、HPMC;および
(d)約110mM〜約150mMの範囲の濃度で存在する、ソルビトールを含む、項目5に記載の医薬品。
(項目12)
前記医薬品が、
(a)約34.3mg/mLの濃度で存在する、カルベトシン;
(b)約200mMの濃度で存在する、ニコチンアミド;
(c)約0.01%w/vの量で存在する、HPMC;および
(d)約100mM〜約200mMの範囲の濃度で存在する、ソルビトールを含む、項目5に記載の医薬品。
(項目13)
前記医薬品が、
(a)約11.4mg/mLの濃度で存在する、カルベトシン;
(b)約200mMの濃度で存在する、ニコチンアミド;
(c)約0.01%w/vの量で存在する、HPMC;および
(d)約100mM〜約200mMの範囲の濃度で存在する、ソルビトールを含む、項目5に記載の医薬品。
(項目14)
前記医薬品が、
(a)約1mg/mL〜約4mg/mLの濃度で存在する、カルベトシン;
(b)約200mMの濃度で存在する、ニコチンアミド;
(c)0.0075%〜0.01%w/vの範囲の量で存在する、HPMC;および
(d)約100mM〜約200mMの範囲の濃度で存在する、ソルビトールを含む、項目5に記載の医薬品。
(項目15)
前記医薬品が、
(a)約34.3mg/mLの濃度で存在する、カルベトシン;
(b)約200mMの濃度で存在する、ニコチンアミド;
(c)約0.0075%の量で存在する、HPMC;および
(d)約110mMの濃度で存在する、ソルビトールを含む、項目5に記載の医薬品。
(項目16)
前記医薬品が、
(a)約34.3mg/mLの濃度で存在する、カルベトシン;
(b)約200mMの濃度で存在する、ニコチンアミド;
(c)約0.01%の量で存在する、HPMC;および
(d)約110mMの濃度で存在する、ソルビトールを含む、項目5に記載の医薬品。
(項目17)
前記医薬品が、
(a)約11.4mg/mLの濃度で存在する、カルベトシン;
(b)約200mMの濃度で存在する、ニコチンアミド;
(c)約0.01%の量で存在する、HPMC;および
(d)約110mM〜約130mMの濃度で存在する、ソルビトールを含む、項目5に記載の医薬品。
(項目18)
カルベトシンの水溶液および一つ以上の賦形剤を含む安定な鼻腔内医薬調製物であって、前記溶液が、対照溶液と比較して、室温で空気に曝露された間、一定期間の継続的振盪ストレス後に視覚的に検査された場合、目に見える固体の出現まで少なくとも10〜50%より長い時間を呈する、医薬調製物。
(項目19)
カルベトシンの水溶液および一つ以上の賦形剤を含む安定な鼻腔内医薬調製物であって、前記溶液が、対照溶液と比較して、室温で空気に曝露された間、1日、2日、3日、4日、5日、6日、または7日間から選択される一定期間の3cmの振盪振幅での継続的200rpm振盪ストレス後に視覚的に検査された場合、目に見える固体の出現まで少なくとも10〜50%より長い時間を呈する、医薬調製物。
(項目20)
前記溶液が、良好な局所忍容性を有する、項目18および19に記載の医薬調製物。
(項目21)
前記目に見える固体が、A350により測定される、項目20に記載の医薬調製物。
(項目22)
HPMC処理を受けないカルベトシンの水溶液と比較して、低減した量の凝集体形成固体を含むカルベトシン水溶液を含む、安定な鼻腔内医薬調製物であって、前記低減した量の凝集体形成固体は、HPMC処理を受けていない前記カルベトシン水溶液と比較して、室温で空気に曝露される間、3cmの振盪振幅での継続的200rpm振盪ストレス後、視覚的に検査されたとき、目に見える固体の出現まで少なくとも20〜50%長い時間をもたらす、医薬調製物。
(項目23)
カルベトシン医薬品を調製する方法であって、カルベトシンの濃度が、約1mg/mL〜約70mg/mLの範囲であり、
a)容器に水を加え、水調製物を攪拌すること;
b)工程(a)の前記調製物に少なくとも一つの可溶化剤および/または界面活性剤を加えること、任意で、前記調製物に一つ以上の賦形剤を加えて重量モル浸透圧濃度を調節すること;
c)カルベトシンを工程(b)の前記調製物に、カルベトシンが完全に溶液中で溶解するまで加えること、任意で、前記溶液を水を用いて標的体積に調節すること、および前記溶液を濾過して、攪拌前調製物を得ること;
d)工程(c)の前記調製物を、凝集体形成固体が形成するのを誘導する一定期間攪拌し、前記カルベトシン調製物から前記凝集体形成固体を濾去すること;および
e)容器中の凝集体形成固体を含まない前記濾液を集めて、攪拌後のカルベトシン医薬品を得ることであって、前記カルベトシン医薬品は、凝集体形成固体を実質的に含まない、得ること、を含む、方法。
(項目24)
前記攪拌後のカルベトシン医薬品が、さらに24時間さらに攪拌され、前記カルベトシン医薬品が、目に見える凝集体形成固体を含まず、透明なままである、工程をさらに含む、項目23に記載の方法。
(項目25)
前記攪拌後カルベトシン医薬品が、前記攪拌前調製物と比較して、凝集するのにより多くの時間がかかる、項目24に記載の方法。
(項目26)
前記攪拌後カルベトシン医薬品が、長期間に渡り加速したストレス条件下で凝集に対して安定である、項目25に記載の方法。
(項目27)
前記攪拌後カルベトシン医薬品が、少なくとも24時間加速したストレス条件下で凝集に対して安定である、項目25および26に記載の方法。
(項目28)
前記可溶化剤が、ヒドロトロープ、アミノ酸、または安息香酸ナトリウム、サリチル酸ナトリウム、ベンゼンスルホン酸ナトリウム、ベンゼン二スルホン酸ナトリウム、シナメートナトリウム、ナトリウム3−ヒドロキシ−2−ナフトエート、ナトリウムパラ−トルエンスルホネート、ナトリウムクメンスルホネート、ニコチンアミド、N,N−ジエチルニコチンアミド、N,N−ジメチルベンズアミド、パラ−アミノ安息香酸ヒドロクロリド、塩酸プロカイン、カフェイン、アルカン酸ナトリウム、尿素、N,N−ジメチル尿素、アルギニン、メチル−β−シクロデキストリン、ランダムメチル化−β−シクロデキストリン(RM−β−CD)、スルホブチルエーテル−β−シクロデキストリン(SBE−β−CD)、エピクロロヒドリン−β−シクロデキストリン、およびカルボキシメチルエピクロロヒドリンベータシクロデキストリンからなる群から選択されるシクロデキストリンである、項目23に記載の方法。
(項目29)
前記ヒドロトロープが、約50mM〜約500mMの範囲の濃度で存在する、項目23または28に記載の方法。
(項目30)
前記ヒドロトロープが、ニコチンアミド、安息香酸ナトリウム、およびサリチル酸ナトリウムから選択される、項目23および28に記載の方法。
(項目31)
前記界面活性剤が、ヒドロキシプロピルセルロース(HPC)、ヒドロキシプロピルメチルセルロース(HPMC)、およびカルボキシメチルエチルセルロース(CMEC)からなる群から選択されるセルロース誘導体であり、前記セルロース誘導体が、0.0075%から0.05%w/vの範囲の量で存在する、項目23に記載の方法。
(項目32)
前記賦形剤が、ソルビトール、エチレンジアミンテトラ酢酸(EDTA)、ソルビン酸カリウム、アセテート、およびそれらの組み合わせから選択される、項目23に記載の方法。
(項目33)
前記賦形剤が、約100mM〜約300mMの範囲の濃度で存在するソルビトールである、項目32に記載の方法。
(項目34)
前記賦形剤を加えて、前記重量モル浸透圧濃度を調節する、項目23に記載の方法。
(項目35)
前記重量モル浸透圧濃度が、約220mOsm/Kg〜約400mOsm/Kgの範囲内である、項目34に記載の方法。
(項目36)
前記カルベトシン医薬品が、約5.4のpHを有する、項目1および23に記載の方法。
(項目37)
前記調製物が、界面活性剤、ヒドロトロープ、セルロース誘導体、シクロデキストリン、ソルビトール、およびそれらの組み合わせから選択される可溶化剤ならびに/または賦形剤を含む、項目23に記載の方法。
(項目38)
前記HPMCが、高粘度グレードである、項目31に記載の方法。
(項目39)
前記HPMCの粘度が、4000cPカルベトシン医薬品である、項目38に記載の方法。
(項目40)
それを必要とする対象における神経発達障害を予防または治療する方法であって、治療上有効量の項目1、5、もしくは9〜23に記載のカルベトシン医薬品または医薬調製物を前記対象に投与することを含む、方法。
(項目41)
前記神経発達障害が、プラダー・ウィリー症候群である、項目40に記載の方法。
(項目42)
数日間に渡り項目18、19、または22に記載の医薬調製物の投与のための指示書を含む、カルベトシンの水溶液を鼻腔内投与する方法。
(項目43)
両方の鼻孔について合わせて体積280μLについて、少なくとも体積140μLを一つの鼻孔に、次いで体積140μLを第二の鼻孔にデリバリーする能力がある、項目18、19、または22に記載の医薬調製物。
(項目44)
カルベトシンの総1日用量が、8mg/日〜30mg/日から選択される範囲内である、項目18、19、または22に記載の医薬調製物。
(項目45)
カルベトシンの総1日用量が、9.6mg/日〜28.8mg/日から選択される、項目44に記載の医薬調製物。
(項目46)
少なくとも3日間の期間に渡り、均一な体積のカルベトシンの水溶液を前記鼻孔にデリバリーする能力がある、項目18、19、または22に記載の医薬調製物。
(項目47)
項目18、19、または22に記載の医薬調製物および、鼻腔内デリバリーのための装置を含む、鼻腔内医薬品。
(項目48)
プラダー・ウィリー症候群を有する対象を治療する方法であって、前記対象に1日当たり2または3回用量の3.2mg/用量カルベトシンを鼻腔内投与することを含む、方法。
(項目49)
1日当たり3回用量の3.2mg/用量カルベトシンが投与される、項目48に記載の方法。
(項目50)
各用量が、食事の30分以内にまたは食事の直前に投与される、項目48または項目49に記載の方法。
(項目51)
前記カルベトシンが、少なくとも一週間、少なくとも二週間、少なくとも三週間、少なくとも四週間、少なくとも一か月、少なくとも二か月、少なくとも三か月、またはそれ以上投与される、項目48〜50のいずれか一項に記載の方法。
(項目52)
前記投与が、(a)臨床試験のための過食質問表(HQ−CT)トータルスコアにより任意で測定される、プラセボと比較した過食行動の減少;(b)小児エールブラウン強迫性尺度(CY−BOCS)トータルスコアにより任意で測定される、プラセボと比較した強迫行動の減少;(c)PWS不安および苦痛質問表(PADQ)トータルスコアにより任意で測定される、プラセボと比較した不安の減少;および(d)変化の臨床全般印象(CGI−C)スコアにより任意で測定される、プラセボと比較した臨床全体印象の改善、のうちの一つまたは複数をもたらす、項目48〜51のいずれか一項に記載の方法。
(項目53)
前記投与が、過食行動の減少をもたらす、項目48〜51のいずれか一項に記載の方法。
(項目54)
前記投与が、過食行動の減少および強迫行動の減少をもたらす、項目48〜51のいずれか一項に記載の方法。
(項目55)
前記対象の年齢が、7〜18歳(両端を含む)である、項目48〜54のいずれか一項に記載の方法。
(項目56)
前記対象が、7歳、8歳、9歳、10歳、11歳、12歳、13歳、14歳、15歳、16歳、17歳、または18歳である、項目48〜54のいずれか一項に記載の方法。
Claims (56)
- カルベトシン医薬品を調製する方法であって、カルベトシンの濃度が、約1mg/mL〜約70mg/mLの範囲であり、
(a)カルベトシンおよび一つ以上の賦形剤を含む水溶液を攪拌すること;
(b)凝集体形成固体を形成させること;および
(c)前記形成された凝集体形成固体を除去することを含む、方法。 - 前記カルベトシン医薬品が、前記凝集体形成固体を実質的に含まない、請求項1に記載の方法。
- 前記一つ以上の賦形剤が、界面活性剤、可溶化剤、およびそれらの組み合わせから選択される、請求項1に記載の方法。
- 前記凝集体形成固体が、濾過により除去される、請求項1に記載の方法。
- カルベトシンおよび医薬的に許容される賦形剤を含む水性医薬品であって、前記カルベトシン医薬品が、凝集体形成固体を実質的に含まない、水性医薬品。
- 前記カルベトシンが、約10mg/mL〜約35mg/mLの濃度で存在する、請求項5に記載の医薬品。
- 前記医薬的に許容される賦形剤が、界面活性剤、可溶化剤、およびそれらの組み合わせから選択される、請求項5に記載の医薬品。
- 前記医薬的に許容される賦形剤が、ヒドロキシプロピルセルロース(HPC)、ヒドロキシプロピルメチルセルロース(HPMC)、およびカルボキシメチルエチルセルロース(CMEC)から選択される、請求項7に記載の医薬品。
- 前記医薬品が、
(a)カルベトシンの水溶液であって、前記カルベトシンが、約1mg/mL〜約70mg/mLの濃度で存在する、カルベトシンの水溶液;
(b)ヒドロトロープおよび/またはHPMC;ならびに
(c)任意で、追加の賦形剤を含む、請求項5に記載の医薬品。 - 前記医薬品が、
(a)カルベトシンの水溶液であって、前記カルベトシンが、約1mg/mL〜約70mg/mLの濃度で存在する、カルベトシンの水溶液;
(b)ニコチンアミド;
(c)HPMC;および
(d)ソルビトールを含む、請求項5に記載の医薬品。 - 前記医薬品が、
(a)約25mg/mL〜約35mg/mLの濃度で存在する、カルベトシン;
(b)約200mMの濃度で存在する、ニコチンアミド;
(c)0.0075%〜0.05%w/vの範囲の量で存在する、HPMC;および
(d)約110mM〜約150mMの範囲の濃度で存在する、ソルビトールを含む、請求項5に記載の医薬品。 - 前記医薬品が、
(a)約34.3mg/mLの濃度で存在する、カルベトシン;
(b)約200mMの濃度で存在する、ニコチンアミド;
(c)約0.01%w/vの量で存在する、HPMC;および
(d)約100mM〜約200mMの範囲の濃度で存在する、ソルビトールを含む、請求項5に記載の医薬品。 - 前記医薬品が、
(a)約11.4mg/mLの濃度で存在する、カルベトシン;
(b)約200mMの濃度で存在する、ニコチンアミド;
(c)約0.01%w/vの量で存在する、HPMC;および
(d)約100mM〜約200mMの範囲の濃度で存在する、ソルビトールを含む、請求項5に記載の医薬品。 - 前記医薬品が、
(a)約1mg/mL〜約4mg/mLの濃度で存在する、カルベトシン;
(b)約200mMの濃度で存在する、ニコチンアミド;
(c)0.0075%〜0.01%w/vの範囲の量で存在する、HPMC;および
(d)約100mM〜約200mMの範囲の濃度で存在する、ソルビトールを含む、請求項5に記載の医薬品。 - 前記医薬品が、
(a)約34.3mg/mLの濃度で存在する、カルベトシン;
(b)約200mMの濃度で存在する、ニコチンアミド;
(c)約0.0075%の量で存在する、HPMC;および
(d)約110mMの濃度で存在する、ソルビトールを含む、請求項5に記載の医薬品。 - 前記医薬品が、
(a)約34.3mg/mLの濃度で存在する、カルベトシン;
(b)約200mMの濃度で存在する、ニコチンアミド;
(c)約0.01%の量で存在する、HPMC;および
(d)約110mMの濃度で存在する、ソルビトールを含む、請求項5に記載の医薬品。 - 前記医薬品が、
(a)約11.4mg/mLの濃度で存在する、カルベトシン;
(b)約200mMの濃度で存在する、ニコチンアミド;
(c)約0.01%の量で存在する、HPMC;および
(d)約110mM〜約130mMの濃度で存在する、ソルビトールを含む、請求項5に記載の医薬品。 - カルベトシンの水溶液および一つ以上の賦形剤を含む安定な鼻腔内医薬調製物であって、前記溶液が、対照溶液と比較して、室温で空気に曝露された間、一定期間の継続的振盪ストレス後に視覚的に検査された場合、目に見える固体の出現まで少なくとも10〜50%より長い時間を呈する、医薬調製物。
- カルベトシンの水溶液および一つ以上の賦形剤を含む安定な鼻腔内医薬調製物であって、前記溶液が、対照溶液と比較して、室温で空気に曝露された間、1日、2日、3日、4日、5日、6日、または7日間から選択される一定期間の3cmの振盪振幅での継続的200rpm振盪ストレス後に視覚的に検査された場合、目に見える固体の出現まで少なくとも10〜50%より長い時間を呈する、医薬調製物。
- 前記溶液が、良好な局所忍容性を有する、請求項18および19に記載の医薬調製物。
- 前記目に見える固体が、A350により測定される、請求項20に記載の医薬調製物。
- HPMC処理を受けないカルベトシンの水溶液と比較して、低減した量の凝集体形成固体を含むカルベトシン水溶液を含む、安定な鼻腔内医薬調製物であって、前記低減した量の凝集体形成固体は、HPMC処理を受けていない前記カルベトシン水溶液と比較して、室温で空気に曝露される間、3cmの振盪振幅での継続的200rpm振盪ストレス後、視覚的に検査されたとき、目に見える固体の出現まで少なくとも20〜50%長い時間をもたらす、医薬調製物。
- カルベトシン医薬品を調製する方法であって、カルベトシンの濃度が、約1mg/mL〜約70mg/mLの範囲であり、
a)容器に水を加え、水調製物を攪拌すること;
b)工程(a)の前記調製物に少なくとも一つの可溶化剤および/または界面活性剤を加えること、任意で、前記調製物に一つ以上の賦形剤を加えて重量モル浸透圧濃度を調節すること;
c)カルベトシンを工程(b)の前記調製物に、カルベトシンが完全に溶液中で溶解するまで加えること、任意で、前記溶液を水を用いて標的体積に調節すること、および前記溶液を濾過して、攪拌前調製物を得ること;
d)工程(c)の前記調製物を、凝集体形成固体が形成するのを誘導する一定期間攪拌し、前記カルベトシン調製物から前記凝集体形成固体を濾去すること;および
e)容器中の凝集体形成固体を含まない前記濾液を集めて、攪拌後のカルベトシン医薬品を得ることであって、前記カルベトシン医薬品は、凝集体形成固体を実質的に含まない、得ること、を含む、方法。 - 前記攪拌後のカルベトシン医薬品が、さらに24時間さらに攪拌され、前記カルベトシン医薬品が、目に見える凝集体形成固体を含まず、透明なままである、工程をさらに含む、請求項23に記載の方法。
- 前記攪拌後カルベトシン医薬品が、前記攪拌前調製物と比較して、凝集するのにより多くの時間がかかる、請求項24に記載の方法。
- 前記攪拌後カルベトシン医薬品が、長期間に渡り加速したストレス条件下で凝集に対して安定である、請求項25に記載の方法。
- 前記攪拌後カルベトシン医薬品が、少なくとも24時間加速したストレス条件下で凝集に対して安定である、請求項25および26に記載の方法。
- 前記可溶化剤が、ヒドロトロープ、アミノ酸、または安息香酸ナトリウム、サリチル酸ナトリウム、ベンゼンスルホン酸ナトリウム、ベンゼン二スルホン酸ナトリウム、シナメートナトリウム、ナトリウム3−ヒドロキシ−2−ナフトエート、ナトリウムパラ−トルエンスルホネート、ナトリウムクメンスルホネート、ニコチンアミド、N,N−ジエチルニコチンアミド、N,N−ジメチルベンズアミド、パラ−アミノ安息香酸ヒドロクロリド、塩酸プロカイン、カフェイン、アルカン酸ナトリウム、尿素、N,N−ジメチル尿素、アルギニン、メチル−β−シクロデキストリン、ランダムメチル化−β−シクロデキストリン(RM−β−CD)、スルホブチルエーテル−β−シクロデキストリン(SBE−β−CD)、エピクロロヒドリン−β−シクロデキストリン、およびカルボキシメチルエピクロロヒドリンベータシクロデキストリンからなる群から選択されるシクロデキストリンである、請求項23に記載の方法。
- 前記ヒドロトロープが、約50mM〜約500mMの範囲の濃度で存在する、請求項23または28に記載の方法。
- 前記ヒドロトロープが、ニコチンアミド、安息香酸ナトリウム、およびサリチル酸ナトリウムから選択される、請求項23および28に記載の方法。
- 前記界面活性剤が、ヒドロキシプロピルセルロース(HPC)、ヒドロキシプロピルメチルセルロース(HPMC)、およびカルボキシメチルエチルセルロース(CMEC)からなる群から選択されるセルロース誘導体であり、前記セルロース誘導体が、0.0075%から0.05%w/vの範囲の量で存在する、請求項23に記載の方法。
- 前記賦形剤が、ソルビトール、エチレンジアミンテトラ酢酸(EDTA)、ソルビン酸カリウム、アセテート、およびそれらの組み合わせから選択される、請求項23に記載の方法。
- 前記賦形剤が、約100mM〜約300mMの範囲の濃度で存在するソルビトールである、請求項32に記載の方法。
- 前記賦形剤を加えて、前記重量モル浸透圧濃度を調節する、請求項23に記載の方法。
- 前記重量モル浸透圧濃度が、約220mOsm/Kg〜約400mOsm/Kgの範囲内である、請求項34に記載の方法。
- 前記カルベトシン医薬品が、約5.4のpHを有する、請求項1および23に記載の方法。
- 前記調製物が、界面活性剤、ヒドロトロープ、セルロース誘導体、シクロデキストリン、ソルビトール、およびそれらの組み合わせから選択される可溶化剤ならびに/または賦形剤を含む、請求項23に記載の方法。
- 前記HPMCが、高粘度グレードである、請求項31に記載の方法。
- 前記HPMCの粘度が、4000cPカルベトシン医薬品である、請求項38に記載の方法。
- それを必要とする対象における神経発達障害を予防または治療する方法であって、治療上有効量の請求項1、5、もしくは9〜23に記載のカルベトシン医薬品または医薬調製物を前記対象に投与することを含む、方法。
- 前記神経発達障害が、プラダー・ウィリー症候群である、請求項40に記載の方法。
- 数日間に渡り請求項18、19、または22に記載の医薬調製物の投与のための指示書を含む、カルベトシンの水溶液を鼻腔内投与する方法。
- 両方の鼻孔について合わせて体積280μLについて、少なくとも体積140μLを一つの鼻孔に、次いで体積140μLを第二の鼻孔にデリバリーする能力がある、請求項18、19、または22に記載の医薬調製物。
- カルベトシンの総1日用量が、8mg/日〜30mg/日から選択される範囲内である、請求項18、19、または22に記載の医薬調製物。
- カルベトシンの総1日用量が、9.6mg/日〜28.8mg/日から選択される、請求項44に記載の医薬調製物。
- 少なくとも3日間の期間に渡り、均一な体積のカルベトシンの水溶液を前記鼻孔にデリバリーする能力がある、請求項18、19、または22に記載の医薬調製物。
- 請求項18、19、または22に記載の医薬調製物および、鼻腔内デリバリーのための装置を含む、鼻腔内医薬品。
- プラダー・ウィリー症候群を有する対象を治療する方法であって、前記対象に1日当たり2または3回用量の3.2mg/用量カルベトシンを鼻腔内投与することを含む、方法。
- 1日当たり3回用量の3.2mg/用量カルベトシンが投与される、請求項48に記載の方法。
- 各用量が、食事の30分以内にまたは食事の直前に投与される、請求項48または請求項49に記載の方法。
- 前記カルベトシンが、少なくとも一週間、少なくとも二週間、少なくとも三週間、少なくとも四週間、少なくとも一か月、少なくとも二か月、少なくとも三か月、またはそれ以上投与される、請求項48〜50のいずれか一項に記載の方法。
- 前記投与が、(a)臨床試験のための過食質問表(HQ−CT)トータルスコアにより任意で測定される、プラセボと比較した過食行動の減少;(b)小児エールブラウン強迫性尺度(CY−BOCS)トータルスコアにより任意で測定される、プラセボと比較した強迫行動の減少;(c)PWS不安および苦痛質問表(PADQ)トータルスコアにより任意で測定される、プラセボと比較した不安の減少;および(d)変化の臨床全般印象(CGI−C)スコアにより任意で測定される、プラセボと比較した臨床全体印象の改善、のうちの一つまたは複数をもたらす、請求項48〜51のいずれか一項に記載の方法。
- 前記投与が、過食行動の減少をもたらす、請求項48〜51のいずれか一項に記載の方法。
- 前記投与が、過食行動の減少および強迫行動の減少をもたらす、請求項48〜51のいずれか一項に記載の方法。
- 前記対象の年齢が、7〜18歳(両端を含む)である、請求項48〜54のいずれか一項に記載の方法。
- 前記対象が、7歳、8歳、9歳、10歳、11歳、12歳、13歳、14歳、15歳、16歳、17歳、または18歳である、請求項48〜54のいずれか一項に記載の方法。
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