KR20210062648A - 카르베토신 완제의약품 및 이를 제조하는 방법 - Google Patents

카르베토신 완제의약품 및 이를 제조하는 방법 Download PDF

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마크 씨. 매닝
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Abstract

본 개시는 개선된 카르베토신 완제의약품을 제조하는 방법을 포함한다. 개선된 카르베토신 완제의약품을 제조하기 위한 개시된 방법은, 카르베토신 수용액 및 하나 이상의 부형제를 함유하는 카르베토신 제제를 일정 기간 동안 교반하여 응집체-형성 고형분의 형성을 개시하는 단계, 및 형성되는 응집체를 여과한 후, 잔여 카르베토신을 최종 완제의약품으로 가공하는 단계를 포함한다. 본 개시는 또한 개선된 카르베토신 완제의약품에 관한 것으로서, 여기서 완제의약품에는 응집체-형성 고형분이 실질적으로 없다. 개시된 카르베토신 완제의약품은 프라더-윌리 증후군과 같은 신경발달성 장애의 치료에 사용될 수 있다. 또한, 개시된 카르베토신 완제의약품은 1회 이상의 동결/해동 사이클 이전 및 이후에 장기간에 걸쳐 카르베토신의 함량 균일성을 나타내고, 향상된 편의성 및 환자 순응도를 제공하고/하거나, 고도로 농축된다.

Description

카르베토신 완제의약품 및 이를 제조하는 방법
관련 출원에 대한 상호 참조
본 출원은 2018년 9월 20일에 출원된 미국 특허 가출원 제62/734,134호 및 2019년 7월 22일에 출원된 미국 특허 가출원 제62/876,870호의 우선권을 주장하며, 이들 모두는 그 전체가 참조로서 본원에 통합된다.
기술분야
본 개시는 개선된 카르베토신 완제의약품을 제조하는 방법 및 개선된 카르베토신 완제의약품 그 자체에 관한 것으로서, 상기 개선된 카르베토신 완제의약품은 가시적인 입자가 없는 것들 및/또는 응집에 저항성이 있는 것들을 포함한다. 추가로, 본 개시는, 카르베토신의 투여를 필요로 하는 대상체에게 카르베토신을 투여함으로써 유리하게 치료되는 질환 또는 병태를 치료하는 방법에 있어서 이러한 제제의 용도에 관한 것이다.
펩티드와 단백질 둘 다는 아미노산으로 구성되지만, 일반적으로 펩티드는 예를 들어 50개 미만의 아미노산과 같은 더 짧은 아미노산 서열을 갖는 다는 점에서 단백질과 구별된다. 이러한 크기 차이 때문에, 펩티드와 단백질은 흔히 상이한 3차원 구조, 특성, 및 기능을 갖는다. 펩티드는 다양한 질환 및 병태를 치료는 데 사용된다.
효험에 따라, 펩티드를 고농도로 제형화하는 것이 필요할 수 있지만, 그렇게 하는 것은 펩티드의 응집 가능성을 증가시킬 수 있다. (Shire S.J. 등의 문헌[(2004) J Pharm Sci. 93:1390-1402]; Payne R. W. 등의 문헌[(2006) Biopolymers 84:527-533]) 펩티드 응집을 완화하는 한 가지 방법은 펩티드의 등전점과 거리가 먼 pH에서 펩티드를 제형화하여 높은 순 전하를 생성하는 것이다. 그러나, 이온화 가능한 기가 없는 펩티드의 경우, pH 최적화가 가능하지 않을 수 있다. 결과적으로, 높은 펩티드 농도에서 충분한 안정성을 유지하는 것은 어려울 수 있는데, 특히 펩티드는 일반적으로 고차 구조를 갖지 않고, 따라서 이들의 물리적 안정성은 주로 이들의 펩티드-펩티드 상호작용의 성질에 의존하기 때문이다. 용액 중의 펩티드는 예를 들어, 탈아미드화, 올리고머화, 및 산화에 의해 분해될 수 있으므로, 일부 경우에는 냉장이 필요적이다.
카르베토신 [(1-데스아미노-1-모노카바-2(O-메틸)-티로신) 옥시토신]은 하전되지 않은 펩티드의 예이다. 카르베토신은 장기 작용성 합성 옥시토신 유사체이다. 카르베토신의 구조는 아래에 도시되어 있다.
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카르베토신은 특이한 펩티드로서: 작고(8개의 아미노산); 전하가 없고, 고리형이며, 고도로 친유성이다. 카르베토신에는 안정하고 잘 정의된 삼차 구조가 결여되어 있다는 것도 알려져 있다. 현재, 카르베토신은 미국 외의 지역에서 제왕절개 도중 또는 제왕절개 후의 산후 출혈을 치료하거나 예방하는 데 사용되고 있다. 이와 같이, 카르베토신은 100 μg의 투여량으로 느린 정맥내(IV) 주사에 의해 1회 투여된다. 이러한 제형(Duratocin®, Ferring)은 냉장 보관을 필요로 하고, 0.1 mg/mL의 카르베토신, 9 mg의 염화나트륨, pH 3.8의 아세트산 내지 빙초산, 및 1 mL의 주사용수를 함유한다. (Widmer M. 등의 문헌[(2016) Trials. 17:143] 참조.) 카르베토신(IV 형태)은 현재 70개국 이상에서 PABAL/DURATOCIN/ LONACTENE/DURATOBAL이라는 상표명으로 등록되어 있다.
현재 임상 시험 중인 또 다른 주사식 카르베토신 완제의약품인 CARBETOCIN RTS는 30℃에서 적어도 3년 동안 보관할 수 있다. (Widmer M. 등의 문헌[(2016) Trials. 17:143] 참조.) 열안정성 옥시토신 제형을 개발하기 위한 이전의 다른 시도들은 성공적이지 못했다. (Hawe A. 등의 문헌[(2009) Pharm Res. 26(7):1679-1688]; Avanti C. 등의 문헌[(2012) Mol Pharm. 9(3):554-562]; Avanti C. 등의 문헌[(2011) AAPSJ. 13(2):284-290]; Gard J.W. 등의 문헌[(2002) Am J Obstet Gynecol. 186(3):496-498] 참조.) 이러한 실온에서 안정한(RTS) 카르베토신 변이체는 최근에 개발되어, 현재 유럽연합에서 승인되어 있으며; 이러한 변이체는 현재의 카르베토신 제형과 부형제에 있어서 상이하다. CARBETOCIN RTS는 0.1 mg/mL의 카르베토신, 1.19 숙신산, 47.0 mg/mL 만니톨, 1 mg/mL L-메티오닌, 최대 pH 5.45의 수산화나트륨 2N, 및 최대 1 mL의 주사용수를 함유한다. (Widmer M. 등의 문헌[(2016) Trials. 17:143] 참조.)
통상적인 펩티드 부형제(예: 계면활성제)를 사용하여 안정적인 고 카르베토신 제형을 만들기 위한 다른 시도가 이루어졌지만; 연구된 부형제 중 어느 것도 카르베토신 응집을 방지하지 못했다. (Høgstedt U. B. 등의 문헌[(2018). J Pharm Sci. 107(3):838-847] 참조.) 상단 공간이 없는 경우에 한해, 15 mM의 황산도데실나트륨(SDS)이 진탕으로 유도된 카르베토신 응집을 방지할 수 있었다.
또한, 카르베토신 수용액이 제조되고, 포장되고, 운송되고, 저장되어, 환자에게 투여되기 전에 취급될 때, 이들은 기계적 및 화학적 스트레스를 겪게 된다. 이러한 유형의 스트레스는 용액 중의 다양한 제형의 카르베토신에 해로울 수 있다.
용액 중의 카르베토신이 응집하는 경향을 감안하면, 카르베토신의 사용 기간을 최적화하고 연장시킬 뿐만 아니라 비교적 높은 함량 균일성을 전달하는 안정한 완제의약품 제형이 바람직하다. 　 예를 들어, 환자가 해동할 수 있고, 용량 간에 카르베토신 함량의 변화나 응집 없이 수일 동안 사용할 수 있는 비강내 제형은 환자 순응도 및 안전성을 향상시킬 것이다.　 　　
따라서, 빙점보다 낮은 온도에서 저장하는 것을 포함하여, 장기간 보관할 수 있고, 그런 다음, 해동하여 일주일 또는 수일의 환자 사용 기간 동안 사용할 수 있는 안정적이고 균일한 카르베토신 제형이 필요하다.
또한, 카르베토신의 안정한 고농도 약학적 제제가 유리한데, 이는 고농도의 카르베토신을 예를 들어 제한된 주사 볼륨으로(예를 들어, <1.5 mL) 제형화할 수 있기 때문이다. 이는, 예를 들어, 활성제의 효험이 더 낮은 농도에서는 바람직한 약리학적 효과를 제공하지 않는 경우에 중요하며, 카르베토신을 더 높은 농도로 제형화하는 것이 필요할 수 있다. 따라서, 용액 중의 카르베토신 농도가 높을수록, 예를 들어, 대상체에 미치는 카르베토신의 생물학적 효과가 더 증가하게 되므로, 치료 관련성이 높아질 수 있고, 편의성과 환자 순응도가 더 강화될 것이다.
용액 중의 카르베토신이 응집하는 강한 경향을 감안하면, 스트레스에 대해 안정적이고, 다양한 투여 경로(예: 정맥내, 피하(s.c.), 근육내, 및 비강내 투여 경로)에 적합하고, 1회 이상의 동결/해동 사이클 전 및 후의 오랜 기간에 걸쳐 카르베토신의 함량 균일성을 나타내고, 향상된 편의성과 환자 순응도를 제공하고/하거나, 고도로 농축된 것들을 포함하여, 안정한 카르베토신 약학적 제제를 제조하기 위한 개선된 방법에 대한 필요성이 남아있다.
놀랍게도, 개선된 카르베토신 약학적 제제(즉, 카르베토신 완제의약품)는 하기 단계들을 포함하는 방법에 의해 제조될 수 있는 것으로 밝혀졌다: 카르베토신의 수용액 및 하나 이상의 부형제를 함유하는 카르베토신 제제를 일정 기간 동안 교반하여 응집체의 형성을 개시하는 단계; 및 형성되는 응집체("응집체 형성 고형분")를 여과해서 버린 후, 잔여 카르베토신 제제를 최종 완제의약품으로 추가 가공하는 단계. 일 구현예에서, 상기 방법에는 고 농도의 카르베토신을 함유하고 스트레스 조건 하에서 안정한 것들을 포함하여, 점탄성 중합체(예: 하이드록시프로필 메틸셀룰로오스(HPMC))와 같은 특정 가용화제 및/또는 계면활성제가 사용된다. 본 개시는, 카르베토신의 투명한 용액을 포함하고, 환자에게 사용하기 위해 최종 완제의약품을 해동한 후를 포함하여, 스트레스 조건 후에 안정한 제제를 수득하는 방법을 제공한다. 일부 구현예에서, 개시된 방법에 의해 제조된 개선된 카르베토신 제제는, 예를 들어, 연속 교반 또는 1회 이상의 동결/해동 사이클을 거칠 때, 장기간 동안 응집에 저항력이 있다.
예를 들어, 본 개시는 카르베토신의 농도가 비교적 높을 경우(예를 들어, 약 10 mg/mL 내지 약 70 mg/mL 초과)뿐만 아니라 가속 스트레스 조건 하에서도 예상 외로 안정하게 유지되는 카르베토신 완제의약품 및 이를 제조하는 방법을 제공한다. 본 개시의 일부 구현예에서, 상기 방법은 활성 약학적 성분, 즉 카르베토신을 사용하여, 적어도 10 mg/mL의 고농도로 약학적 제제를 제조하는데, 이는 위에서 언급한 DURATOCIN® 및 CARBETOCIN RTS 제품의 농도보다 100배 더 높다. 본 개시의 다른 구현예에서, 카르베토신은 적어도 34.3 mg/mL의 농도로 약학적 제제에 존재하는데, 이는 DURATOCIN® 및 CARBETOCIN RTS 제품의 농도보다 343배 더 높다.
적어도 하나의 구현예에서, 본 개시는 카르베토신 수용액 및 가용화제 및/또는 계면 활성제(surface active agent)를 포함하는 카르베토신 완제의약품을 제조하는 방법을 제공하며, 여기서 생성되는 카르베토신 완제의약품은 실온에서 뿐만 아니라 냉동 및 해동 후에도 장기간 동안 카르베토신의 높은 함량 균일성을 나타낸다. 적어도 하나의 구현예에서, 본 개시의 카르베토신 완제의약품에는 응집체-형성 고형분이 실질적으로 없다.
예를 들어, 개시된 카르베토신 완제의약품은 해동 후 3~7일 동안(유통 기간 및/또는 사용 기간이 더 김) 후 카르베토신의 함량 균일성을 보여준다. 적어도 일부 구현예에서, 카르베토신 완제의약품을 제조하는 방법은, 안정적이고, 1회 이상의 동결/해동 사이클 후 일정 기간 동안 응집되지 않는 개선된 카르베토신 완제의약품을 제공한다. 일부 구현예에서, 육안 평가(사진을 포함할 수 있음)에 의하면, 카르베토신 완제의약품에는 응집체-형성 고형분이 없거나 거의 없다. 일부 구현예에서, 개시된 제제 중의 카르베토신은 제제 전체에 걸쳐 균일하게 분포되어, 제제가, 예를 들어 하나 이상의 제제로 분할되는 경우, 생성된 각각의 제제가 동일한 용량의 카르베토신을 가질 수 있게 한다. 일 구현예에서, 개시된 카르베토신 완제의약품은 일관된 (즉, 균일한) 용량의 카르베토신을 가지는데, 이는 환자가 다양한 투여에 걸쳐 일관되게 정확한 용량을 투여 받도록 다양한 제조 배치들 사이에서 유지된다. 적어도 하나의 구현예에서, 개시된 카르베토신 완제의약품은 향상된 편의성 및 환자 순응도를 제공한다.
특정 구현예에서, 본 개시는 카르베토신의 수용액, 및 시클로덱스트린, 하이드로트로핀, 아미노산, 및/또는 셀룰로오스 유도체로부터 선택된 적어도 하나의 계면 활성제 및/또는 가용화제를 포함하는 카르베토신 완제의약품을 제조하는 방법(및 카르베토신 완제의약품 그 자체)을 제공한다. 적어도 하나의 구현예에서, 카르베토신 완제의약품은 계면 활성제(예: n-도데실-β-D-말토시드(DDM), 폴록사머 188, 폴리소르베이트 20 또는 폴리소르베이트 80, 도데실황산나트륨)를 포함하지 않는다. 적어도 하나의 구현예에서, 카르베토신 완제의약품은 감소된 용기 상단 공간을 갖지 않는다(즉, 용기는 완전히 채워지지 않는다).
적어도 하나의 구현예에서, 본 개시는 카르베토신 수용액, 및 하이드로트로프 및/또는 HPMC를 포함하는 카르베토신 완제의약품을 제조하는 방법(및 카르베토신 완제의약품 그 자체)을 제공하며, 여기서 용액은 교반 스트레스 조건을 거친 후 가시적인 고형분(즉, 응집체-형성 고형분)을 갖지 않는다. 이러한 제제는 장기간 동안 스트레스 조건(예를 들어, 진탕 및 교반, 펌핑, 냉동-해동 공정) 하에서 조차도 가시적인 고형분 없이 내지 거의 없이, 충분히 안정적일 수 있다. 적어도 일부 구현예에서, 육안 평가(사진에 의한 평가를 포함함)에 의하면, 카르베토신 완제의약품에는 응집체-형성 고형분이 없거나 거의 없다. 일부 구현예에서, 카르베토신 완제의약품은 연속 진탕 후 24시간 후에 육안으로 검사할 때 가시적인 고형분을 나타내지 않는다.
임의의 특정 이론에 구속되고자 함이 없이, 수용액 형태의 카르베토신을 교반하여 생성된 응집체-형성 고형분은, 초기에는 미정량의 응집체 카르베토신형 분자(예를 들어, 일반적으로 펩티드 응집과 연관된 β-시트 구조; 원섬유 형성의 증가)로 이루어지는데, 이들이 원래의 침전 이벤트를 개시하고, 이렇게 형성된 응집체는, 일정 기간 동안 제거하지 않는 경우, 제제 중의 모든 카르베토신을 침전시킬 수 있는 것으로 여겨진다. 또한, 이러한 응집체-형성 고형분을 제거하면, 응집하는 경향을 갖는 카르베토신 분자가 제거되고, 완제의약품 중 잔여 카르베토신이 응집할 가능성이 낮아지는 것으로 여겨진다.
적어도 하나의 구현예에서, 카르베토신의 농도는 약 1 mg/mL 내지 약 70 mg/mL의 범위이다. 적어도 하나의 구현예에서, 카르베토신의 농도는 약 1 mg/mL 내지 약 70 mg/mL의 범위이다. 적어도 하나의 구현예에서, 카르베토신의 농도는 약 5 mg/mL 내지 약 36 mg/mL의 범위이다. 적어도 하나의 구현예에서, 카르베토신의 농도는 약 34.3 mg/mL이다. 적어도 하나의 구현예에서, 카르베토신의 농도는 약 11.4 mg/mL이다. 일부 구현예에서, 고농도 카르베토신 완제의약품은, 실온(예, 25℃에서 장기간 동안 보관될 때 가시적인 고형분을 갖지 않는다. 예를 들어, 카르베토신 완제의약품은 최대 3년 동안 가시적인 고형분을 갖지 않는다. 일부 구현예에서, 카르베토신 완제의약품은 2년 동안 가시적인 고형분을 갖지 않는다. 일부 구현예에서, 카르베토신 완제의약품은 1년 동안 가시적인 고형분을 갖지 않는다. 일부 구현예에서, 카르베토신 완제의약품은, 용기 상단 공간이 0에 가까울 때, 최대 3년 동안 가시적인 고형분을 갖지 않는다. 일 구현예에서, 카르베토신 완제의약품은, 용기 상단 공간이 실질적으로 0일 때, 최대 3년 동안 가시적인 고형분을 갖지 않는다. 일부 구현예에서, 카르베토신 완제의약품은 연속 진탕 후 24시간 후에 육안으로 검사할 때 가시적인 고형분을 나타내지 않는다.
적어도 하나의 구현예에서, 카르베토신은 HPLC에 의해 측정했을 때 화학적 분해를 거치지 않는다. 예를 들어, 카르베토신의 크로마토그래피 순도는 97%보다 높다. 적어도 하나의 구현예에서, 카르베토신의 크로마토그래피 순도는 98%보다 높다. 적어도 하나의 구현예에서, 카르베토신의 크로마토그래피 순도는 99%보다 높다. 적어도 하나의 구현예에서, 카르베토신의 크로마토그래피 순도는 99.5%보다 높다.
적어도 하나의 구현예에서, 본 개시는 진탕 스트레스에 대해 안정적인 약학적 제제, 예를 들어, 카르베토신 완제의약품을 제조하기 위한 방법을 제공한다. 일부 구현예에서, 상기 제제는 적어도 24시간 동안 진탕 스트레스를 거치며, 카르베토신 수용액은 가시적인 입자가 없거나 거의 없는 투명한 상태로 유지된다. 적어도 하나의 구현예에서, 카르베토신은 진탕 스트레스의 전 또는 후에 화학적으로 분해되지 않는다. 예를 들어, 카르베토신의 크로마토그래피 순도는 98%보다 높다. 적어도 하나의 구현예에서, 카르베토신의 크로마토그래피 순도는 99%보다 높다. 적어도 하나의 구현예에서, 카르베토신의 크로마토그래피 순도는 99.5 이상이다. 이러한 크로마토그래피 순도는 진탕 스트레스에 대한 노출과 무관하게 발생한다.
카르베토신 완제의약품은 하이드로트로프, 시클로덱스트린, 아미노산, 및/또는 셀룰로오스 유도체로부터 선택된 적어도 하나의 가용화제 및/또는 계면 활성제를 포함한다.
카르베토신 완제의약품에 존재하는 경우, 하이드로트로프는 방향족 음이온성 화합물, 방향족 양이온성 화합물, 또는 지방족 선형 화합물로부터 선택될 수 있다. 일부 구현예에서, 방향족 음이온성 화합물은 벤조산나트륨, 살리실레이트 염, 소듐 벤젠 설포네이트, 소듐 벤젠 다이설포네이트, 신남산나트륨, 소듐 3-하이드록시-2-나프토에이트, 소듐 파라-톨루엔 설포네이트, 소듐 쿠멘 설포네이트, 니코틴아미드, N,N-다이에틸니코틴아미드, 또는 N,N-다이메틸 벤즈아미드로부터 선택된다. 일 구현예에서, 하이드로트로프는 니코틴아미드이다. 일부 구현예에서, 방향족 양이온성 화합물은 파라-아미노벤조산 하이드로클로라이드, 염산프로카인, 또는 카페인으로부터 선택된다. 다른 구현예에서, 지방족 선형 화합물은 소듐 알카노에이트, 우레아, 또는 N,N-다이메틸 우레아로부터 선택된다. 적어도 하나의 구현예에서, 하이드로트로프는 니코틴아미드, 벤조산나트륨, 및 살리실레이트 염(예를 들어, 살리실산나트륨, 살리실산칼륨, 살리실산리튬, 살리실산암모늄, 살리실산칼슘, 및 살리실산마그네슘)으로 이루어진 군으로부터 선택된다.
카르베토신 완제의약품에 존재하는 경우, 아미노산은 천연 또는 비천연 아미노산으로부터 선택될 수 있다. 일 구현예에서, 천연 아미노산은 아르기닌이다.
카르베토신 완제의약품에 존재하는 경우, 니코틴아미드는 50 mM 내지 500 mM 범위의 농도로 존재한다. 적어도 하나의 구현예에서, 니코틴아미드의 농도는 약 400 mM이다. 적어도 하나의 구현예에서, 니코틴아미드의 농도는 약 300 mM이다. 또 다른 구현예에서, 니코틴아미드의 농도는 약 200 mM이다.
카르베토신 완제의약품에 존재하는 경우, 가용화제는 시클로덱스트린 유도체로부터 선택될 수 있다. 적어도 일부 구현예에서, 시클로덱스트린 유도체는 메틸-β-시클로덱스트린, 무작위 메틸화-β-시클로덱스트린(RM-β-CD), 설포부틸에테르-β-시클로덱스트린(SBE-β-CD), 에피클로로하이드린-β-시클로덱스트린, 및 카복시 메틸 에피클로로하이드린 베타 시클로덱스트린으로부터 선택된다. 일부 구현예에서, 시클로덱스트린 유도체는 메틸-β-시클로덱스트린이다.
카르베토신 완제의약품에 존재하는 경우, 계면 활성제는 HPMC와 같은 점탄성 중합체로부터 선택될 수 있다. 적어도 일부 구현예에서, 계면 활성제는 셀룰로오스 유도체이다. 적어도 하나의 구현예에서, 셀룰로오스 유도체는 하이드록시프로필 셀룰로오스(HPC), 하이드록시프로필 메틸셀룰로오스(HPMC), 및 카복시 메틸 에틸 셀룰로오스(CMEC)로부터 선택될 수 있다. 일부 구현예에서, 셀룰로오스 유도체는 HPMC이다.
카르베토신 완제의약품에 존재하는 경우, HPMC는 0.005% 내지 0.05% w/v 범위의 양으로 존재한다. 적어도 하나의 구현예에서, HPMC는 0.0075% 내지 0.0125% w/v 범위의 양으로 존재한다. 그리고, 일부 구현예에서, HPMC는 0.0075% 내지 0.01% w/v 범위의 양으로 존재한다. 적어도 하나의 구현예에서, HPMC는 고점도 등급이다. 적어도 하나의 구현예에서, 고점도 HPMC는 4000 cP이다.
적어도 일부 구현예에서, HPMC 및/또는 니코틴이미드를 포함하는 카르베토신 완제의약품을 제조하기 위한 방법이 제공된다.
일부 구현예에서, 카르베토신 완제의약품은 삼투질 농도를 약 220 mOsm/Kg 내지 약 370 mOsm/Kg으로 조절하기 위한 등장성 인핸서(부형제)를 추가로 포함한다. 적어도 하나의 구현예에서, 삼투질 농도는 약 225 mOsm/Kg이다. 적어도 하나의 구현예에서, 삼투질 농도는 약 290 mOsm/Kg이다. 적어도 하나의 구현예에서, 삼투질 농도는 약 352 mOsm/Kg이다. 적어도 하나의 구현예에서, 삼투질 농도는 약 370 mOsm/Kg이다. 적어도 하나의 구현예에서, 등장성 인핸서는 소르비톨이다. 일부 구현예에서, 소르비톨은 100 mM 내지 287 mM 범위의 농도로 존재한다. 적어도 하나의 구현예에서, 소르비톨의 농도는 약 110 mM이다. 적어도 하나의 구현예에서, 소르비톨의 농도는 약 130 mM이다.
적어도 하나의 구현예에서, 카르베토신 약학적 제제의 pH는 3.0 내지 6.3, 예를 들어, 3.35 내지 6.07, 5.4 내지 5.8, 또는 5.4 내지 5.45의 범위이다. 적어도 하나의 구현예에서, pH는 5.4 ± 0.5이다. 또 다른 구현예에서, pH는 5.4 ± 0.3이다. 일 구현예에서, pH는 약 5.4 ± 0.1이다.
본원에 개시된 카르베토신 완제의약품은 용기에서 제형화될 수 있다. 용기는 유리 비이커, 부피 측정 플라스크, 앰플, 바이알, 또는 미리 충진된 비강 전달 장치로부터 선택될 수 있다. 적어도 하나의 구현예에서, 바이알은 신틸레이션 바이알(scintillation vial)이다.
일부 구현예에서, 카르베토신 완제의약품을 제조하는 방법은 극성 프로톤 용매를 포함한다. 일 구현예에서, 용매는 물이다. 물은 주사용수("WFI"), 고순도 정제수("HPW"), 및 정제수("PW")일 수 있지만, 이에 한정되지는 않는다.
적어도 하나의 구현예에서, 카르베토신 완제의약품을 제조하는 방법은:
(a) 카르베토신 및 하나 이상의 부형제를 포함하는 수용액을 교반하는 단계;
(b) 응집체-형성 고형분을 형성하는 단계; 및
(c) 형성된 응집체-형성 고형분을 제거하는 단계를 포함하는, 방법.
적어도 하나의 구현예에서, 생성된 카르베토신 완제의약품에는 응집체-형성 고형분이 실질적으로 없다. 일부 구현예에서, 카르베토신 완제의약품 중 카르베토신의 농도는 약 1 mg/mL 내지 약 70 mg/mL의 범위이다.
적어도 하나의 구현예에서, 카르베토신 완제의약품을 제조하는 방법은:
a) 용기에 물을 첨가하고, 물 제제를 교반하는 단계;
b) 단계 (a)의 제제에 적어도 하나의 가용화제 및/또는 계면 활성제를 첨가하고, 제제에 하나 이상의 부형제를 임의로 첨가하여 삼투질 농도를 조절하는 단계;
c) 카르베토신이 용액에 완전히 용해될 때까지 단계 (b)의 제제에 카르베토신을 첨가하고, 물을 사용해 용액의 부피를 목표 부피까지 임의로 조정한 다음, 용액을 추가로 여과하여 교반 전 제제를 수득하되, 용액은 약 3.00 내지 약 6.26 범위의 pH를 갖는, 단계;
d) 단계 (c)의 제제를 일정 기간 동안 교반하여 응집체-형성 고형분이 형성되도록 유도하고, 카르베토신 제제로부터 응집체-형성 고형분을 여과하는 단계; 및
e) 응집체-형성 고형분이 없는 여액을 용기 내에 저장하여 교반 후 카르베토신 완제의약품을 수득하되, 카르베토신 완제의약품에는 응집체-형성 고형분이 실질적으로 없는 단계를 포함한다.
적어도 하나의 구현예에서, 단계 (a)에서 사용된 물은 주사용수("WFI") 또는 정제수이다. 일 구현예에서, 물은 WFI이다.
적어도 하나의 구현예에서, 개시된 방법은, 예를 들어, 일정 기간 동안 매일 정맥내, 피하(s.c.), 근육내, 및 비강내 투여될 수 있는 개선된 카르베토신 완제의약품을 제공한다. 일 구현예에서, 카르베토신 완제의약품은 비강내 투여된다.
적어도 하나의 구현예에서, 카르베토신 완제의약품은 카르베토신 및 약학적으로 허용 가능한 부형제를 포함하는 수성 완제의약품이며, 여기서 카르베토신 완제의약품에는 응집체-형성 고형분이 실질적으로 없다.
적어도 하나의 구현예에서, 카르베토신 완제의약품은:
(a) 약 34.3 mg/mL의 농도로 존재하는 카르베토신;
(b) 약 200 mM의 농도로 존재하는 니코틴아미드;
(c) 약 0.01% w/v의 양으로 존재하는 HPMC; 및
(d) 약 100 mM 내지 약 200 mM 범위의 농도로 존재하는 소르비톨을 포함한다.
적어도 하나의 구현예에서, 카르베토신 완제의약품은:
(a) 약 34.3 mg/mL의 농도로 존재하는 카르베토신;
(b) 약 200 mM의 농도로 존재하는 니코틴아미드;
(c) 약 0.0075%의 양으로 존재하는 HPMC; 및
(d) 약 110 mM의 농도로 존재하는 소르비톨을 포함한다.
적어도 하나의 구현예에서, 카르베토신 완제의약품은:
(a) 약 34.3 mg/mL의 농도로 존재하는 카르베토신;
(b) 약 200 mM의 농도로 존재하는 니코틴아미드;
(c) 약 0.01%의 양으로 존재하는 HPMC; 및
(d) 약 110 mM의 농도로 존재하는 소르비톨을 포함한다.
적어도 하나의 구현예에서, 카르베토신 완제의약품은:
(a) 약 11.4 mg/mL의 농도로 존재하는 카르베토신;
(b) 약 200 mM의 농도로 존재하는 니코틴아미드;
(c) 약 0.01%의 양으로 존재하는 HPMC; 및
(d) 약 110 mM의 농도로 존재하는 소르비톨을 포함한다.
적어도 일부 구현예에서, 개시된 개선된 카르베토신 완제의약품은 신경발달성 장애 또는 관련 증상의 치료 또는 예방을 필요로 하는 대상체에서 이를 치료 또는 예방(또는 이를 위한 의약을 제조)하기 위한 것일 수 있다. 적어도 하나의 구현예에서, 본 개시의 카르베토신 완제의약품의 치료적 유효량이 프라더-윌리 증후군으로 진단된 대상체에게 투여된다. 일 구현예에서, 카르베토신 완제의약품은 대상체에게 비강내 투여된다. 적어도 하나의 구현예에서, 카르베토신의 총 일일 투여량은 약 1 mg/일 내지 약 30 mg/일이다. 적어도 하나의 구현예에서, 카르베토신의 총 일일 투여량은 약 8.0 mg/일 내지 약 30.0 mg/일이다. 적어도 하나의 구현예에서, 카르베토신의 총 일일 투여량은 약 9.0 mg/일 내지 약 29.0 mg/일이다. 일 구현예에서, 카르베토신의 총 일일 투여량은 약 8.0 mg/일, 약 9.0 mg/일, 약 10.0 mg/일, 약 11.0 mg/일, 약 12.0 mg/일, 약 13.0 mg/일, 약 14.0 mg/일, 15.0 mg/일, 16.0 mg/일, 17.0 mg/일, 18.0 mg/일, 19.0 mg/일, 20.0 mg/일, 21.0 mg/일, 22.0 mg/일, 23.0 mg/일, 24.0 mg/일, 25.0 mg/일, 26.0 mg/일, 27.0 mg/일, 28.0 mg/일, 29.0 mg/일, 및 약 30.0 mg/일로부터 선택된다. 또 다른 구현예에서, 카르베토신의 총 일일 투여량은 약 9.1 mg/일, 약 9.2 mg/일, 약 9.3 mg/일, 약 9.4 mg/일, 약 9.5 mg/일, 약 9.6 mg/일, 약 9.7 mg/일, 약 9.8 mg/일, 및 약 9.9 mg/일로부터 선택된다. 적어도 하나의 구현예에서, 카르베토신의 총 일일 투여량은 약 9.6 mg/일이다. 일 구현예에서, 카르베토신의 총 일일 투여량은 약 11.1 mg/일, 약 11.2 mg/일, 약 11.3 mg/일, 약 11.4 mg/일, 약 11.5 mg/일, 약 11.6 mg/일, 약 11.7 mg/일, 약 11.8 mg/일, 및 약 11.9 mg/일로부터 선택된다. 적어도 하나의 구현예에서, 카르베토신의 총 일일 투여량은 약 11.4 mg/일이다. 일 구현예에서, 카르베토신의 총 일일 투여량은 약 28.1 mg/일, 약 28.2 mg/일, 약 28.3 mg/일, 약 28.4 mg/일, 약 28.5 mg/일, 약 28.6 mg/일, 약 28.7 mg/일, 약 28.8 mg/일, 및 약 28.9 mg/일로부터 선택된다. 적어도 하나의 구현예에서, 카르베토신의 총 일일 투여량은 약 28.8 mg/일이다. 적어도 하나의 구현예에서, 총 일일 투여량은 3회의 동일한 투여량으로 나누어진다. 또 다른 구현예에서, 개시된 카르베토신 완제의약품은 개선된 안정성 및 생체이용률을 나타낸다. 적어도 일부 구현예에서, 약학적 제제는 약 10 mg/mL 내지 약 70 mg/mL의 카르베토신으로 이루어진 수용액이며, (곡선 아래 면적 및 최대 농도에 의해 측정했을 때) 식염수 중 카르베토신 수용액의 생체이용률이 75~125%로 유지되게 하는 농도로 하이드로트로프와 점탄성 중합체를 포함한다.
일부 구현예에서, 카르베토신 완제의약품은 일정 기간 동안 매일 비강내 투여된다. 적어도 하나의 구현예에서, 만성적 용도의 경우, 카르베토신 완제의약품은 매일 최대 3회 비강내 투여된다. 적어도 하나의 구현예에서, 카르베토신 완제의약품은 약 50 μL 내지 약 200 μL의 볼륨으로 하나의 콧구멍 내로 투여된 다음, 약 50 μL 내지 약 200 μL의 볼륨으로 두 번째 콧구멍에 투여되며, 양 콧구멍 모두에 대해 합친 볼륨은 약 100 μL 내지 약 400 μL이다. 적어도 하나의 구현예에서, 카르베토신 완제의약품은 20일 동안 연속하여 매일 3회 비강내 투여된다. 적어도 하나의 구현예에서, 카르베토신 완제의약품은 약 20 μL 내지 약 200 μL의 볼륨으로 하나의 콧구멍 내로 투여된 다음, 약 20 μL 내지 약 200 μL의 볼륨으로 두 번째 콧구멍에 투여되며, 양 콧구멍 모두에 대해 합친 볼륨은 약 40 μL 내지 약 400 μL이다. 적어도 하나의 구현예에서, 카르베토신 완제의약품은 약 25 μL 내지 약 35 μL의 볼륨으로 하나의 콧구멍 내로 투여된 다음, 약 25 μL 내지 약 35 μL의 볼륨으로 두 번째 콧구멍에 투여되며, 양 콧구멍 모두에 대해 합친 볼륨은 약 50 μL 내지 약 70 μL이다. 적어도 하나의 구현예에서, 카르베토신 완제의약품은 140 μL의 볼륨으로 하나의 콧구멍 내로 투여된 다음, 140 μL의 볼륨으로 두 번째 콧구멍에 투여되며, 양 콧구멍 모두에 대해 합친 볼륨은 280 μL이다. 일부 구현예에서, 투여되는 카르베토신의 투여량은 일정 기간에 걸쳐 균일하게(즉, 일관되게) 유지된다.
또 다른 양태에서, 본 개시는 프라더-윌리 증후군으로 진단된 대상체에게 카르베토신을 투여하는 방법을 제공하며, 여기서 매일 2회 또는 3회 투여량의 카르베토신(3.2 mg/투여량)이 환자에게 비강내 투여된다. 본 양태에 따르면, 본 개시는 프라더-윌리 증후군으로 진단된 대상체에게 카르베토신을 투여하는 방법을 제공하며, 여기서 매일 3회 투여량의 카르베토신(3.2 mg/투여량)이 환자에게 비강내 투여된다. 본 개시는 또한 프라더-윌리 증후군으로 진단된 대상체에게 카르베토신을 투여하는 방법을 제공하며, 여기서 각각의 투여량은 식사 후 30분 이내에 투여되거나 식사 직전에 투여된다. 또 다른 양태에서, 본 개시는 프라더-윌리 증후군으로 진단된 대상체에게 카르베토신을 투여하는 방법을 제공하며, 여기서 카르베토신은 적어도 1주, 적어도 2주, 적어도 3주, 적어도 4주, 적어도 1개월, 적어도 2개월, 적어도 3개월, 또는 더 오래 투여된다.
본 개시는 또한 프라더-윌리 증후군으로 진단된 대상체에게 카르베토신을 투여하는 방법을 제공하며, 상기 투여는 (a) 임의로 임상 시험을 위한 이상 식욕 항진 설문지(HQ-CT) 총 점수에 의해 측정했을 때, 위약 대비 이상 식욕 항진 거동의 감소; (b) 임의로 아동용 예일-브라운 강박 거동 척도(CY-BOCS) 총 점수에 의해 측정했을 때, 위약 대비 강박 거동의 감소; (c) 임의로 PWS 불안 및 고통 설문지(PADQ) 총 점수에 의해 측정했을 때, 위약 대비 불안의 감소; 및 (d) 임의로 전반적 임상인상의 변화(CGI-C) 점수에 의해 측정했을 때, 위약 대비 전반적 임상인상의 개선 중 하나 이상을 유발한다. 본 양태에 따르면, 본 개시는 프라더-윌리 증후군으로 진단된 대상체에게 카르베토신을 투여하는 방법을 제공하며, 여기서 투여는 이상 식욕 항진 거동을 감소시킨다. 본 양태에 따르면, 본 개시는 프라더-윌리 증후군으로 진단된 대상체에게 카르베토신을 투여하는 방법을 제공하며, 여기서 투여는 이상 식욕 항진 거동을 감소시키고, 강박 거동을 감소시킨다.
또 다른 양태에서, 본 개시는 프라더-윌리 증후군으로 진단된 대상체에게 카르베토신을 투여하는 방법을 제공하며, 여기서 대상체의 연령은 7세 내지 18세이다. 본 양태에 따르면, 본 개시는 프라더-윌리 증후군으로 진단된 대상체에게 카르베토신을 투여하는 방법을 제공하며, 여기서 대상체의 연령은 7세, 8세, 9세, 10세, 11세, 12세, 13세, 14세, 15세, 16세, 17세, 또는 18세이다.
전술한 발명의 내용뿐만 아니라 하기 발명을 실시하기 위한 구체적인 내용은 첨부된 도면과 함께 읽었을 때 더 잘 이해될 것이다. 본 개시를 예시하기 위한 목적으로, 첨부된 도면은, 전부는 아니지만, 일부 대안적인 구현예를 예시한다. 그러나, 본 개시는 정밀하게 도시된 배열 및 도구에 한정되지 않음을 이해해야 한다. 본 명세서에 포함되고 그 일부를 구성하는 이들 도면은 본 개시의 원리를 설명하는 데 도움이 된다.
도 1은 여과된/교반된 샘플에서 고분자량(HMW) 함량의 손실에 대한 시각적인 도시를 보여준다. (a) 0시간차의 HPMC 제형에 대한 SEC에서 유래된 고분자량 종의 확대도. (b) 재여과하고 실온에서 14일 동안 교반한 HPMC 제형에 대한 SEC에서 유래된 HMW 종의 확대도.
도 2는 제형 1~11에 대한 T=0 및 T=24시간의 입자 계수를 비교하는 그래프를 보여준다.
도 3은 제형 12~22에 대한 T=0 및 T=24시간의 입자 계수를 비교하는 그래프를 보여준다.
도 4는 제형 1~22에 대한 T=0 및 T=24시간의 입자 계수를 비교하는 그래프를 보여준다.
도 5는 제형 1~22에 대한 T=0 및 T=24시간의 입자 계수를 비교하여, HPMC 등급/농도와 입자 크기/계수 간의 관계를 보여주는 그래프를 보여준다.
도 6은 4000 cP HPMC 농도와 입자 크기/계수 사이의 관계를 보여주는 그래프를 도시한다.
도 7은 ≥10 μm인 입자에 대한 HPMC 등급/농도와 입자 크기/계수 사이의 관계를 보여주는 그래프를 보여준다.
도 8은 로커 상에서 "교반/여과 이후" 24시간이 경과한(T24) 샘플 F1, F2, F3, F4, F5, F6 F7, F8, F9, F10, F11, 및 F12의 외관의 예시적인 이미지를 보여준다.
도 9는 로커 상에서 "교반/여과 이후" 24시간이 경과한(T24) 샘플 F13, F14, F15, F16, F17, F18, F19, F20, F21, 및 F22의 외관의 예시적인 이미지를 보여준다.
도 10은 로커 상에서 "교반/여과 이후" 24시간이 경과한(T24) 샘플 F1, F2, F6, 및 F7의 외관의 예시적인 이미지를 보여준다.
도 11은 제형 2, 3 및 9에 대한 T=0 및 T=24시간차의 입자 수를 비교하는 그래프를 보여준다.
전술한 일반적인 설명 및 이어지는 발명을 실시하기 위한 구체적인 내용 모두는 예시적이고 설명적이지만 본 발명의 청구된 바를 한정하지 않는다는 것을 이해해야 한다. 본 발명의 하나 이상의 구현예의 특정 세부 사항은 아래의 설명에 제시되어 있다. 당업자는 본 발명의 수 많은 변경과 변형이 존재하고, 이러한 변경과 변형은 본 발명의 범주에 포함된다는 것을 인식할 것이다. 본 개시의 다른 특징 또는 장점은 이어지는 대표적인 실시예로부터, 및 첨부된 청구범위로부터도 명백할 것이다.
본 개시는 카르베토신 완제의약품을 제조하기 위한 개선된 공정을 제공한다. 카르베토신 완제의약품(약학적 제제)은 카르베토신의 수용액 및 약학적으로 허용 가능한 부형제를 포함하며, 약학적으로 허용 가능한 부형제는 하이드로트로프, 등장성 인핸서, 및/또는 점탄성 중합체(예: HPMC)와 같은 계면 활성제, 및 이들의 조합을 포함하지만, 이들로 한정되지는 않는다. 개시된 카르베토신 완제의약품은 계면활성제(surfactant)를 포함할 수 있지만 이를 필요로 하지는 않는다. 본 개시의 카르베토신 의약완제품은 이들의 카르베토신 농도가 비교적 높음에도 불구하고 개선된 안정성을 나타낸다. 예를 들어, 특정 구현예에서, 상기 방법은, 실온에서 장기간 방치한 후에도 응집체-형성 고형분을 함유하지 않고 가시적인 고형분이 나타나지 않거나 거의 나타나지 않는 개선된 카르베토신 완제의약품을 제공한다. 다른 구현예에서, 본 개시의 카르베토신 완제의약품은 진탕 스트레스 후에 가시적인 고형분을 나타내지 않거나 거의 나타내지 않는다. 본원에 개시된 카르베토신 완제의약품은 감소된 용기 상단 공간(headspace)을 갖는 용기에서 제형화될 수 있고, 상기 용기는 예를 들어, 기체-물 계면을 최소화하기 위해 0에 가깝거나 실질적으로 0인 용기 상단 공간을 가질 수 있다. 그러나, 특정 구현예에서, 개선된 안정성을 유지하기 위해 용기 상단 공간을 감소시킬 필요는 없다. 개시된 카르베토신 의약완제품은 이들의 카르베토신 농도가 비교적 높음에도 불구하고 (예: ≥10 mg/mL) 개선된 안정성을 나타낸다. 특정 구현예들은 기계적 스트레스(예를 들어, 진탕과 교반, 펌핑, 동결-해동 과정)와 같은 스트레스 조건 하에서 안정적이다. 본 개시의 카르베토신 완제의약품은 또한, 환자를 위해 유리하게 연장된 사용 기간 및/또는 유통 기간을 갖는다. 예를 들어, 본 개시의 카르베토신 완제의약품은 1일 내지 7일 범위의 사용 시간을 나타내며, 카르베토신의 함량 균일성이 사용 기간 전체에 걸쳐 일정하고 높게 유지되는 구현예를 포함한다. 일부 구현예에서, 본 개시의 카르베토신 완제의약품은 또한, 실온에서 14일 방치한 후 양호한 국소 내약성을 갖는다. 적어도 일부 구현예에서, 본 개시의 카르베토신 완제의약품은 또한, 실온에서 3일 내지 7일 방치한 후 양호한 국소 내약성을 갖는다.
일 구현예에서, 카르베토신 완제의약품을 제조하는 방법은 카르베토신 완제의약품을 가공, 제형화, 및 제조함에 있어서 적어도 하나의 극성 용매를 포함한다. 일부 구현예에서, 적어도 하나의 극성 용매는 물(H-OH)일 수 있지만, 이에 한정되지는 않는다. 적어도 일부 구현예에서, 물은 주사용수("WFI"), 고순도 정제수("HPW"), 및 정제수로부터 선택된다. 또 다른 구현예에서, 다른 극성 용매가 제제에 임의로 첨가될 수 있다. 일부 구현예에서, 다른 극성 용매는 아세트산(CH3CO-OH), 메탄올(CH3-OH), n-프로판올(CH3CH2CH2-OH), 및 n-부탄올(CH3CH2CH2CH2-OH)일 수 있지만, 이들로 한정되지는 않는다. 적어도 하나의 구현예에서, 본 개시는 카르베토신 수용액, 하이드로트로프, 및/또는 HPMC를 포함하는 카르베토신 완제의약품을 제조하는 방법에 관한 것으로서, 여기서 카르베토신의 농도는 약 1 mg/mL 내지 약 50 mg/mL의 범위이다.
예를 들어, 카르베토신의 농도는 1 mg/mL 내지 70 mg/mL, 예컨대 5 내지 55 mg/mL, 10 mg/mL 내지 50 mg/mL, 15 mg/mL 내지 35 mg/mL, 또는 30 mg/mL 내지 34 mg/mL의 범위이다. 적어도 하나의 구현예에서, 용액 중 카르베토신의 농도는 약 40 mg/mL이다. 또 다른 구현예에서, 카르베토신의 농도는 약 15 mg/mL 내지 약 45 mg/mL의 범위이다. 적어도 하나의 구현예에서, 카르베토신의 농도는 약 10 mg/mL 내지 약 40 mg/mL의 범위이다. 적어도 하나의 구현예에서, 카르베토신의 농도는, 예를 들어, 약 11 mg/mL, 약 15 mg/mL, 약 20 mg/mL, 약 25 mg/mL, 약 30 mg/mL, 약 33 mg/mL, 약 34 mg/mL, 약 35 mg/mL, 36 mg/mL, 약 37 mg/mL, 약 38 mg/mL, 약 39 mg/mL, 또는 약 40 mg/mL일 수 있다. 적어도 하나의 구현예에서, 카르베토신의 농도는, 예를 들어, 약 1 mg/mL, 약 2 mg/mL, 약 3 mg/mL, 약 4 mg/mL, 약 8 mg/mL, 약 11.4 mg/mL, 약 20 mg/mL, 또는 약 34.3 mg/mL일 수 있다. 또 다른 구현예에서, 카르베토신의 농도는, 예를 들어, 34.1 mg/mL, 34.2 mg/mL, 34.3 mg/mL, 34.4 mg/mL, 34.5 mg/mL, 34.6 mg/mL, 34.7 mg/mL, 34.8 mg/mL, 34.9 mg/mL, 또는 40 mg/mL일 수 있다. 일 구현예에서, 카르베토신의 농도는 약 34.3 mg/mL이다.
본 개시의 카르베토신 완제의약품의 경우, 시클로덱스트린, 아미노산, 하이드로트로프, 및/또는 하이드록시프로필 메틸셀룰로오스(HPMC) 중 하나 이상이 개시된 카르베토신 완제의약품에 포함된다. 적어도 하나의 구현예에서, 카르베토신 완제의약품을 제조하는 방법은 적어도 하나의 하이드로트로프를 포함한다. 하이드로트로프의 예는 방향족 음이온성 화합물, 방향족 양이온성 화합물, 또는 지방족 선형 화합물을 포함하지만, 이에 한정되지는 않는다. 일부 구현예에서, 방향족 음이온성 화합물은 벤조산나트륨, 살리실산나트륨, 소듐 벤젠 설포네이트, 소듐 벤젠 다이설포네이트, 신남산나트륨, 소듐 3-하이드록시-2-나프토에이트, 소듐 파라-톨루엔 설포네이트, 소듐 쿠멘 설포네이트, 니코틴아미드, N,N-다이에틸니코틴아미드, 또는 N,N-다이메틸 벤즈아미드로부터 선택된다. 일 구현예에서, 하이드로트로프는 니코틴아미드이다.
일부 구현예에서, 방향족 양이온성 화합물은 파라-아미노벤조산 하이드로클로라이드, 염산프로카인, 또는 카페인으로부터 선택된다. 다른 구현예에서, 지방족 선형 화합물은 소듐 알카노에이트, 우레아, 또는 N,N-다이메틸 우레아로부터 선택된다.
적어도 하나의 구현예에서, 하이드로트로프는 니코틴아미드, 벤조산나트륨, 및 살리실레이트 염(예를 들어, 살리실산나트륨, 살리실산칼륨, 살리실산리튬, 살리실산암모늄, 살리실산칼슘, 및 살리실산마그네슘)으로 이루어진 군으로부터 선택된다.
카르베토신 완제의약품에 존재하는 경우, 아미노산은 천연 또는 비천연 아미노산으로부터 선택될 수 있다. 일 구현예에서, 천연 아미노산은 아르기닌이다. 적어도 일부 구현예에서, 비천연 아미노산은 β-아미노산, 호모-아미노산, 프롤린 및 피루브산 유도체, 3-치환 알라닌 유도체, 글리신 유도체, 고리-치환된 페닐알라닌 및 티로신 유도체, 선형 코어 아미노산, 또는 N-메틸 아미노산으로부터 선택될 수 있다. 일부 구현예에서, 비천연 아미노산은 L-2-아미노-3-구아니디노프로피온산 하이드로클로라이드 및 4-구아니디노부티르산으로부터 선택된 아르기닌 유도체이다.
카르베토신 완제의약품에 존재하는 경우, 가용화제는 시클로덱스트린 유도체로부터 선택될 수 있다. 적어도 일부 구현예에서, 시클로덱스트린 유도체는 메틸-β-시클로덱스트린, 무작위 메틸화-β-시클로덱스트린(RM-β-CD), 설포부틸에테르-β-시클로덱스트린(SBE-β-CD), 에피클로로하이드린-β-시클로덱스트린, 및 카복시 메틸 에피클로로하이드린 베타 시클로덱스트린으로부터 선택된다. 일부 구현예에서, 시클로덱스트린 유도체는 메틸-β-시클로덱스트린이다.
카르베토신 완제의약품에 존재하는 경우, 계면 활성제는 셀룰로오스 유도체로부터 선택될 수 있다. 적어도 하나의 구현예에서, 셀룰로오스 유도체는 하이드록시프로필 셀룰로오스(HPC), 하이드록시프로필 메틸셀룰로오스(HPMC), 및 카복시 메틸 에틸 셀룰로오스(CMEC)로부터 선택될 수 있다. 일부 구현예에서, 셀룰로오스 유도체는 HPMC이다.
적어도 일부 구현예에서, 하이드로트로프는 50 mM 내지 500 mM 범위의 농도로 존재한다. 적어도 일부 구현예에서, 하이드로트로프는 100 mM 내지 400 mM 범위의 농도로 존재한다. 적어도 하나의 구현예에서, 하이드로트로프 농도는 약 200 mM 내지 약 300 mM, 예컨대 200 mM 내지 220 mM, 240 mM 내지 260 mM, 또는 280 mM 내지 300 mM의 범위이다. 적어도 하나의 구현예에서, 하이드로트로프의 농도는 약 400 mM이다. 적어도 하나의 구현예에서, 하이드로트로프의 농도는 약 300 mM이다. 또 다른 구현예에서, 하이드로트로프의 농도는 약 200 mM이다.
카르베토신 완제의약품을 제조하는 방법에 존재하는 경우, 니코틴아미드는 50 mM 내지 500 mM 범위의 농도로 존재한다. 적어도 하나의 구현예에서, 니코틴아미드 농도는 약 200 mM 내지 약 350 mM, 예컨대 200 mM 내지 220 mM, 240 mM 내지 260 mM, 280 mM 내지 300 mM, 또는 320 mM 내지 340 mM의 범위이다. 적어도 하나의 구현예에서, 니코틴아미드의 농도는, 예를 들어, 약 200 mM, 약 210 mM, 약 220 mM, 약 230 mM, 약 240 mM, 약 250 mM, 약 260 mM, 약 270 mM, 약 280 mM, 약 290 mM, 약 300 mM, 약 310 mM, 약 320 mM, 약 330 mM, 약 340 mM, 약 350 mM, 약 360 mM, 약 370 mM, 약 380 mM, 약 290 mM, 또는 약 400 mM이다. 적어도 하나의 구현예에서, 니코틴아미드의 농도는 약 400 mM이다. 적어도 하나의 구현예에서, 니코틴아미드의 농도는 약 350 mM이다. 적어도 하나의 구현예에서, 니코틴아미드의 농도는 약 300 mM이다. 적어도 하나의 구현예에서, 니코틴아미드의 농도는 약 250 mM이다. 또 다른 구현예에서, 니코틴아미드의 농도는 약 200 mM이다.
적어도 일부 구현예에서, HPMC는 0.005% 내지 0.05% w/v 범위의 양으로 카르베토신 완제의약품 내에 존재한다. 적어도 하나의 구현예에서, HPMC는 0.0075% 내지 0.0125% w/v 범위의 양으로 존재한다. 또 다른 구현예에서, HPMC는 0.0075% 내지 0.01% w/v 범위의 양으로 존재한다. 적어도 하나의 구현예에서, HPMC는 0.01% w/v의 양으로 존재한다. 적어도 하나의 구현예에서, HPMC의 등급은 저점도(예: 10~20 cP), 중간 점도(예: 40~60 cP), 및 고점도(예: 80~120 cP, 4000 cP)로부터 선택된다. 적어도 하나의 구현예에서, HPMC는 고점도 등급이다. 적어도 하나의 구현예에서, 고점도 HPMC는 4000 cP의 점도를 갖는다.
적어도 일부 구현예에서, 카르베토신 완제의약품에 HPMC를 첨가하면, 카르베토신 수용액이 응집되어 응집체-형성 고형분을 형성하고, 그 후에 여과되어 상기 응집체-형성 고형분이 제거되는 구현예를 포함하여, HPMC를 함유하지 않는 카르베토신 수용액에 비해 카르베토신 수용액의 응집이 감소된다. 일부 구현예에서, 카르베토신 용액의 응집은 HPMC를 함유하지 않는 카르베토신의 수용액에 비해 적어도 20% 및 최대 50%만큼 감소된다. 다른 구현예에서, 카르베토신 용액의 응집은 HPMC를 함유하지 않는 카르베토신의 수용액에 비해 적어도 20%만큼 감소된다. 일부 구현예에서, 카르베토신 용액의 응집은 HPMC를 함유하지 않는 카르베토신의 수용액에 비해 적어도 30%만큼 감소된다. 일부 구현예에서, 카르베토신 용액의 응집은 HPMC를 함유하지 않는 카르베토신의 수용액에 비해 적어도 40%만큼 감소된다. 일부 구현예에서, 카르베토신 용액의 응집은 HPMC를 함유하지 않는 카르베토신의 수용액에 비해 적어도 50%만큼 감소된다.
일부 구현예에서, 개선된 카르베토신 완제의약품을 제조하는 방법은 임의로 추가 부형제를 함유할 수 있다. 추가 부형제의 비제한적인 예는 소르비톨, 에틸렌다이아민테트라아세트산(EDTA), 소르브산칼륨, 만니톨, 및 아세트산나트륨 또는 아세트산칼륨을 포함한다. 카르베토신 완제의약품 내에 하이드로트로프 또는 HPMC만이 존재하는 경우에도, 이들 추가 부형제가 포함될 수 있다. 예를 들어, 약학적 제제는 적어도 하나의 하이드로트로프 및/또는 HPMC를 적어도 하나의 추가 부형제와 함께 함유한다.
등장성 인핸서/조절제(부형제)는 등장성 제형(예를 들어, 300 mOsm/Kg)을 제공하기 위한 것일 수 있지만, 꼭 필요한 것은 아니다. 적어도 하나의 구현예에서, 카르베토신 완제의약품의 삼투질 농도는 카르베토신의 안정성을 최대화하고/하거나 투여 시 환자에 대한 불편함을 최소화하도록 바람직하게 조절된다. 적어도 하나의 구현예에서, 환자에게 직접 투여하기 위한 카르베토신 완제의약품은 등장성인데, 이는 소르비톨과 같은 등장성 조절제(tonicity modifier)를 첨가함으로써 달성될 수 있다. 등장성 조절제의 다른 비제한적인 예는 아미노산(예를 들어, 시스테인, 아르기닌, 히스티딘, 글리신 등), 염(예를 들어, 염화나트륨, 염화칼륨, 구연산나트륨 등), 또는 비전해질(예를 들어, 수크로오스, 포도당, 및 만니톨과 같은 당류 또는 폴리올)을 포함한다.
일부 구현예에서, 개선된 카르베토신 완제의약품을 제조하는 방법은 카르베토신 용액을 교반하기 전과 후의 점도 값을 측정한다. 적어도 일부 구현예에서, 일부 제제의 경우, 교반/여과 이전과 T=0(즉, 교반/여과 후 T0 - HPLC 시점) 사이에 점도가 감소될 수 있는데, 이는 여과 단계와 관련된 것일 수 있다. 다른 구현예에서, 가장 높은 HPMC 농도를 갖는 카르베토신 제제는 교반/여과 전과 T=0 사이에 점도 감소를 나타내지 않는다. 또 다른 구현예에서, 카르베토신 제제는 약간의 점도 감소를 나타낸다. 다른 구현예에서, 일부 제제의 경우, T=0과 T=24시간 사이에 점도가 증가하는데, 이는 입자의 응집/형성과 관련된 것일 수 있다. 일부 구현예에서, T=0과 T=24시간 사이의 점도의 최소 증가는 1.14 cP 내지 1.23 cP일 수 있다. 다른 구현예에서, T=0과 T=24시간 사이의 점도의 최대 증가는 0.64 내지 1.36 cP일 수 있다. 일부 구현예에서, 교반/여과 전 샘플의 평균 점도는 1.24 cP일 수 있다.
일부 구현예에서, 개선된 카르베토신 완제의약품을 제조하는 방법은 교반 전과 후에 삼투질 농도 값을 측정한다. 일 구현예에서, 카르베토신을 제조하는 방법은 카르베토신을 포함하는 교반/여과 전 용액에 비해 카르베토신 제제의 최종 삼투질 농도 값에 유의한 영향을 미치지 않는다. 일부 구현예에서, 제제가 함유하는 카르베토신의 농도가 낮을수록 제제의 삼투질 농도 값은 낮아진다.
본 개시의 카르베토신 완제의약품에 존재하는 경우, 부형제는 삼투질 농도를, 예를 들어, 약 225 mOsm/Kg, 약 226 mOsm/Kg, 약 227 mOsm/Kg, 약 228 mOsm/Kg, 약 229 mOsm/Kg, 약 230 mOsm/Kg, 약 231 mOsm/Kg, 약 232 mOsm/Kg, 약 233 mOsm/Kg, 약 234 mOsm/Kg, 약 235 mOsm/Kg, 약 236 mOsm/Kg, 약 237 mOsm/Kg, 약 238 mOsm/Kg, 약 239 mOsm/Kg, 약 240 mOsm/Kg, 약 241 mOsm/Kg, 약 242 mOsm/Kg, 약 243 mOsm/Kg, 약 244 mOsm/Kg, 약 245 mOsm/Kg, 약 246 mOsm/Kg, 약 247 mOsm/Kg, 약 248 mOsm/Kg, 약 249 mOsm/Kg, 약 250 mOsm/Kg, 약 251 mOsm/Kg, 약 252 mOsm/Kg, 약 253 mOsm/Kg, 약 254 mOsm/Kg, 약 255 mOsm/Kg, 약 256 mOsm/Kg, 약 257 mOsm/Kg, 약 258 mOsm/Kg, 약 259 mOsm/Kg, 약 260 mOsm/Kg, 약 261 mOsm/Kg, 약 262 mOsm/Kg, 약 263 mOsm/Kg, 약 264 mOsm/Kg, 약 265 mOsm/Kg, 약 266 mOsm/Kg, 약 267 mOsm/Kg, 약 268 mOsm/Kg, 약 269 mOsm/Kg, 약 270 mOsm/Kg, 약 271 mOsm/Kg, 약 272 mOsm/Kg, 약 273 mOsm/Kg, 약 274 mOsm/Kg, 약 275 mOsm/Kg, 약 276 mOsm/Kg, 약 277 mOsm/Kg, 약 278 mOsm/Kg, 약 279 mOsm/Kg, 약 280 mOsm/Kg, 약 281 mOsm/Kg, 약 282 mOsm/Kg, 약 283 mOsm/Kg, 약 284 mOsm/Kg, 약 285 mOsm/Kg, 약 286 mOsm/Kg, 약 287 mOsm/Kg, 약 288 mOsm/Kg, 약 289 mOsm/Kg, 약 290 mOsm/Kg, 약 291 mOsm/Kg, 약 292 mOsm/Kg, 약 293 mOsm/Kg, 약 294 mOsm/Kg, 약 295 mOsm/Kg, 약 296 mOsm/Kg, 약 297 mOsm/Kg, 약 298 mOsm/Kg, 약 299 mOsm/Kg, 약 300 mOsm/Kg, 약 310 mOsm/Kg, 약 320 mOsm/Kg, 약 330 mOsm/Kg, 약 340 mOsm/Kg, 약 350 mOsm/Kg, 약 360 mOsm/Kg, 약 370 mOsm/Kg, 약 380 mOsm/Kg, 약 390 mOsm/Kg, 약 400 mOsm/Kg, 약 410 mOsm/Kg, 약 420 mOsm/Kg, 약 430 mOsm/Kg, 약 440 mOsm/Kg, 약 450 mOsm/Kg, 약 460 mOsm/Kg, 약 470 mOsm/Kg, 약 480 mOsm/Kg, 약 490 mOsm/Kg, 약 500 mOsm/Kg, 약 510 mOsm/Kg, 약 520 mOsm/Kg, 약 530 mOsm/Kg, 약 540 mOsm/Kg, 약 550 mOsm/Kg, 약 560 mOsm/Kg, 약 570 mOsm/Kg, 약 580 mOsm/Kg, 약 600 mOsm/Kg, 약 610 mOsm/Kg, 약 620 mOsm/Kg, 약 630 mOsm/Kg, 약 640 mOsm/Kg, 약 650 mOsm/Kg, 약 660 mOsm/Kg, 약 670 mOsm/Kg, 약 680 mOsm/Kg, 약 700 mOsm/Kg, 약 710 mOsm/Kg, 약 720 mOsm/Kg, 약 730 mOsm/Kg, 약 740 mOsm/Kg, 약 750 mOsm/Kg, 약 760 mOsm/Kg, 약 770 mOsm/Kg, 약 780 mOsm/Kg, 또는 약 800 mOsm/Kg으로 조절하도록 첨가된다. 일부 구현예에서, 삼투질 농도는 800 mOsm/Kg를 초과할 수 있다. 적어도 하나의 구현예에서, 삼투질 농도는 약 290 mOsm/Kg이다. 적어도 하나의 구현예에서, 부형제는 소르비톨이다.
일부 구현예에서, 소르비톨은 100 mM 내지 300 mM 범위의 농도로 존재한다. 일부 구현예에서, 소르비톨은 110 mM 내지 287 mM 범위의 농도로 존재한다. 일부 구현예에서, 소르비톨은 삼투질 농도를, 예를 들어, 약 105 mM, 약 110 mM, 약 115 mM, 약 120 mM, 약 125 mM, 약 130 mM, 약 135 mM, 약 140 mM, 약 145 mM, 약 150 mM, 약 155 mM, 약 160 mM, 약 165 mM, 약 170 mM, 약 175 mM, 약 180 mM, 약 185 mM, 약 190 mM, 약 195 mM, 약 200 mM, 205 mM, 약 210 mM, 약 215 mM, 약 220 mM, 약 225 mM, 약 230 mM, 235 mM, 약 240 mM, 약 245 mM, 약 250 mM, 약 255 mM, 약 260 mM, 265 mM, 약 270 mM, 약 275 mM, 약 280 mM, 약 285 mM, 약 290 mM, 또는 약 300 mM으로 조절하도록 첨가된다. 적어도 하나의 구현예에서, 소르비톨의 농도는 약 110 mM, 약 120 mM, 약 150 mM, 약 200 mM, 약 250 mM, 또는 약 287 mM으로부터 선택된다. 적어도 하나의 구현예에서, 소르비톨의 농도는 약 110 mM이다. 적어도 하나의 구현예에서, 소르비톨의 농도는 약 130 mM이다.
적어도 하나의 구현예에서, 하이드로트로프는 니코틴이미드이다. 일부 구현예에서, 니코틴이미드는 50 mM 내지 500 mM 범위의 농도로 카르베토신 완제의약품에 존재한다. 적어도 하나의 구현예에서, 니코틴이미드 농도는 약 100 mM 내지 약 350 mM, 예컨대 150 mM 내지 220 mM, 240 mM 내지 280 mM, 또는 300 mM 내지 350 mM의 범위이다. 적어도 하나의 구현예에서, 니코틴이미드의 농도는 약 200 mM이다. 적어도 하나의 구현예에서, 니코틴아미드의 농도는 약 300 mM이다. 적어도 하나의 구현예에서, 니코틴이미드의 농도는 약 400 mM이다.
개시된 카르베토신 완제의약품의 제조 방법은 카르베토신 수용액, 및 가용화제, 및/또는 하이드로트로프, 시클로덱스트린, 아미노산, 및/또는 HPMC로부터 선택된 계면 활성제를 용기 내에 포함할 수 있으며, 여기서 용기 내의 상단 공간(headspace)은 거의 0(즉, 한계치 상단 공간)이다. 또 다른 구현예에서, 용기 내 상단 공간이 감소되는 경우, 이러한 약학적 제제는 계면활성제를 포함하지 않는다. 즉, 개선된 카르베토신 완제의약품의 제조에 관한 본 개시는 카르베토신 수용액 및 하이드로트로프, 시클로덱스트린, 아미노산, 및/또는 HPMC를 용기 내에 포함하는 약학적 제제를 포함하며, 여기서 용기 내 상단 공간은 거의 0이고, 예를 들어, 카르베토신 완제의약품이 계면활성제를 포함하지 않도록, 상기 제제는 계면활성제(예를 들어, 비이온성 계면활성제 n-도데실-β-D-말토시드(DDM), Tween 20 또는 80)를 실질적으로 함유하지 않는다. 적어도 하나의 구현예에서, 계면 활성제는 개시된 카르베토신 완제의약품에 존재하지 않는다.
용어 "용기 상단 공간(headspace)"은 당업계에서 잘 이해되는 용어이며, 용액이 담긴 밀봉 용기 내의 기체 공간을 지칭한다. 상단 공간의 볼륨은 , 용기의 전체 내부 볼륨 및 여기에 담기는 용액의 양에 따라 달라질 수 있다. 예를 들어, 적어도 하나의 구현예에서, 상단 공간은 카르베토신 용액을 포함하는 용기 볼륨의 약 2.0 mL, 1.9 mL, 1.8 mL, 1.7 mL, 1.6 mL, 1.5 mL, 1.4 mL, 1.3 mL, 1.2 mL, 1.1 mL, 1.0 mL, 0.9 mL, 약 0.8 mL, 약 0.7 mL, 약 0.6 mL, 약 0.5 mL, 약 0.4 mL, 약 0.3 mL, 약 0.2 mL, 약 0.18 mL, 약 0.15 mL, 약 0.12 mL, 약 0.1 mL, 약 0.08 mL, 약 0.07 mL, 약 0.06 mL, 약 0.05 mL, 약 0.04 mL, 약 0.03 mL, 약 0.020 mL, 또는 약 0.01 mL를 나타낸다. 적어도 하나의 구현예에서, 상단 공간은 카르베토신 용액을 포함하는 용기 볼륨의 약 80%, 약 70%, 약 60%, 약 50%, 약 45%, 약 40%, 약 35%, 약 30%, 약 25%, 약 20%, 약 15%, 약 12%, 약 10%, 약 9%, 약 8%, 약 7%, 약 6%, 약 5%, 약 4%, 약 3%, 약 2%, 약 1.5%, 약 1%, 약 0.75%, 약 0.5%, 약 0.25%, 또는 약 0.1%를 나타낸다. 적어도 하나의 구현예에서, 상단 공간은 용기 총 볼륨의 0.5% 미만, 0.4% 미만, 0.3% 미만, 0.2% 미만, 0.1% 미만, 0.001% 미만, 또는 0.0%를 나타낸다. 본 개시의 적어도 하나의 구현예에서, 용기 상단 공간은 실질적으로 0이다. 본원에서 사용되는 바와 같이, 용어 "투여 경로(route of administration)"는 경구, 직장, 구강, 비강, 질, 경피(예를 들어, 패치 기술); 비경구, 정맥내, 근육내, 또는 피하 주사; 낭내(intracisternal), 질내, 복강내, 국소(분말, 연고 또는 점적), 또는 구강 분무 또는 비강 분무를 포함할 수 있지만, 이에 한정되지는 않는다. 완제의약품은 주사식 조성물 또는 주사식 제형일 수 있다. 주사식 제형은 임의의 적절한 용기, 예를 들어 앰플, 바이알, 미리 충진된 주사기, 주사 장치, 주사 카트리지, 앰플, (다중) 투여량 펜 등으로 공급될 수 있다. 완제의약품은 근육내 투여(예를 들어, 근육내 주사) 또는 정맥내 투여(예를 들어, IV 주사)에 사용될 수 있다. 일부 구현예에서, 본 개시의 비강내 제제는 임의의 분무 병 또는 주사기를 사용하여 투여된다. 예를 들어, 비강 분무는 비강 분무 펌프에 의해 투여될 수 있는데, 비강 분무는 140 μL의 볼륨을 하나의 콧구멍 내에 전달한 다음, 140 μL의 볼륨을 두 번째 콧구멍에 전달하여, 양 콧구멍 모두에 대해 280 μL의 합쳐진 볼륨을 전달한다. 적어도 일부 구현예에서, 분무에 의해 전달되는 용액 중의 카르베토신의 양은 시간 경과에 따라 감소하지 않는다.
개시된 카르베토신 완제의약품은 유리한데, 이는 카르베토신 완제의약품이 카르베토신의 농도가 높은 경우에도, 예컨대 약 34 mg/mL을 포함하여 약 11 mg/mL 내지 약 70 mg/mL 범위의 농도에서도, 안정적이기 때문이다.
적어도 하나의 구현예에서, 카르베토신 완제의약품의 안정성은 명백한데, 이는 카르베토신 완제의약품이 응집체 형성에 저항력이 있고, 수용액은 가시적인 고형분(예: 입자)을 갖지 않거나 거의 갖지 않기 때문이다. 적어도 일부 구현예에서, 개시된 방법에 의한 카르베토신 완제의약품은 가속 스트레스 조건 하에서 가시적인 응집체-형성 고형분을 갖지 않는다. 적어도 일부 구현예에서, 카르베토신 완제의약품은 응집체-형성 고형분, 예를 들어, 큰 눈송이 모양의 덩어리, 작은 조각, 유리 겔 표면의 큰 조각 및 겔, 작은 덩어리, 메니스커스에서 부유물을 형성하는 덩어리 층, 메니스커스를 뒤덮는 부유물, 얼룩, 작은 얼룩, 메니스커스에서의 거미줄 모양 응집체, 또는 미립자를 갖지 않는다. 일부 구현예에서, 카르베토신 완제의약품은 연속 진탕 후 24시간 후에 육안으로 검사할 때 가시적인 고형분을 나타내지 않는다.
일부 구현예에서, 용액 중 카르베토신은, 실온(예, 25℃에서 장기간 동안 보관될 때 가시적인 고형분을 갖지 않거나 거의 갖지 않는다. 일부 구현예에서, 개시된 카르베토신 완제의약품은 장기간 동안 잘 응집되지 않는다. 예를 들어, 일부 구현예에서, 카르베토신 용액은 최대 5년 동안 가시적인 고형분을 갖지 않거나 거의 갖지 않는다. 일부 구현예에서, 카르베토신 용액은 최대 4년 동안 가시적인 고형분을 갖지 않거나 거의 갖지 않는다. 일부 구현예에서, 카르베토신 용액은 최대 3년 동안 가시적인 고형분을 갖지 않거나 거의 갖지 않는다. 일부 구현예에서, 수용액 중 카르베토신의 농도는 시간 경과에 따라 (예를 들어, 3, 4 또는 5년 동안) 변하지 않는다.
적어도 하나의 구현예에서, 안정한 카르베토신 수용액은 "치료용 단백질 주사제 중 불용성 미립자 물질(Subvisible Particulate Matter In Therapeutic Protein Injections)"이라는 제목의 미국 약전(USP)의 기준 표준 787을 충족하는 용액이다. 예시적인 컷오프는 다음을 포함한다: 용기 볼륨이 <100 mL인 경우, 용액은 크기가 >10 μm인 입자를 용기 당 6000개 미만으로 갖고, 크기가 >25 μm인 입자를 용기 당 600개 미만으로 가질 것; 용기 볼륨이 >100 mL인 경우, 용액은 크기가 >10 μm인 입자를 mL 당 25개 미만으로 갖고, 크기가 >25 μm인 입자를 mL 당 3개 미만으로 가질 것.
적어도 하나의 구현예에서, 교반 후 카르베토신 완제의약품은 (2차) 교반 이전의 0시간차(즉, T=0시간)에 용액 2 mL 당 크기가 ≥1 μm 내지 < 2 μm인 불용성 미립자를 800개 미만으로 갖는다. 또 다른 구현예에서, 안정한 카르베토신 수용액은 용액 2 mL 당 크기가 ≥2 μm 내지 < 10 μm인 불용성 미립자를 약 222개 미만으로 갖는 용액이다. 또 다른 구현예에서, 안정한 카르베토신 수용액은 용액 2 mL 당 크기가 ≥10 μm 내지 < 25 μm인 불용성 미립자를 약 4개 미만으로 갖는 용액이다. 또 다른 구현예에서, 안정한 카르베토신 수용액은 용액 2 mL 당 크기가 ≥25 μm인 불용성 미립자를 약 7개 미만으로 갖는 용액이다.
적어도 하나의 구현예에서, 교반 후 카르베토신 완제의약품은 2차 교반 후의 24시간차(즉, T=24시간)에 용액 2 mL 당 크기가 ≥1 μm 내지 < 2 μm인 불용성 미립자를 8850개 미만으로 갖는다. 또 다른 구현예에서, 안정한 카르베토신 수용액은 용액 2 mL 당 크기가 ≥2 μm 내지 < 10 μm인 불용성 미립자를 약 2826개 미만으로 갖는 용액이다. 또 다른 구현예에서, 안정한 카르베토신 수용액은 용액 2 mL 당 크기가 ≥10 μm 내지 < 25 μm인 불용성 미립자를 약 69개 미만으로 갖는 용액이다. 또 다른 구현예에서, 안정한 카르베토신 수용액은 용액 2 mL 당 크기가 ≥25 μm인 불용성 미립자를 약 14개 미만으로 갖는 용액이다.
적어도 하나의 구현예에서, 교반 후 카르베토신 완제의약품은 (2차) 교반 이전의 0시간차(즉, T=0시간)에 용액 2 mL 당 크기가 ≥1 μm 내지 < 2 μm인 불용성 미립자를 941개 미만으로 갖는다. 또 다른 구현예에서, 안정한 카르베토신 수용액은 용액 2 mL 당 크기가 ≥2 μm 내지 < 10 μm인 불용성 미립자를 약 381개 미만으로 갖는 용액이다. 또 다른 구현예에서, 안정한 카르베토신 수용액은 용액 2 mL 당 크기가 ≥10 μm 내지 < 25 μm인 불용성 미립자를 약 28개 미만으로 갖는 용액이다. 또 다른 구현예에서, 안정한 카르베토신 수용액은 용액 2 mL 당 크기가 ≥25 μm인 불용성 미립자를 약 14개 미만으로 갖는 용액이다.
적어도 하나의 구현예에서, 교반 후 카르베토신 완제의약품은 2차 교반 후의 24시간차(즉, T=24시간)에 용액 2 mL 당 크기가 ≥1 μm 내지 < 2 μm인 불용성 미립자를 7118개 미만으로 갖는다. 또 다른 구현예에서, 안정한 카르베토신 수용액은 용액 2 mL 당 크기가 ≥2 μm 내지 < 10 μm인 불용성 미립자를 약 4768개 미만으로 갖는 용액이다. 또 다른 구현예에서, 안정한 카르베토신 수용액은 용액 2 mL 당 크기가 ≥10 μm 내지 < 25 μm인 불용성 미립자를 약 626개 미만으로 갖는 용액이다. 또 다른 구현예에서, 안정한 카르베토신 수용액은 용액 2 mL 당 크기가 ≥25 μm인 불용성 미립자를 약 211개 미만으로 갖는 용액이다.
적어도 하나의 구현예에서, 교반 후 카르베토신 완제의약품은 (2차) 교반 이전의 0시간차(즉, T=0시간)에 용액 2 mL 당 크기가 ≥1 μm 내지 < 2 μm인 불용성 미립자를 2565개 미만으로 갖는다. 또 다른 구현예에서, 안정한 카르베토신 수용액은 용액 2 mL 당 크기가 ≥2 μm 내지 < 10 μm인 불용성 미립자를 약 581개 미만으로 갖는 용액이다. 또 다른 구현예에서, 안정한 카르베토신 수용액은 용액 2 mL 당 크기가 ≥10 μm 내지 < 25 μm인 불용성 미립자를 약 17개 미만으로 갖는 용액이다. 또 다른 구현예에서, 안정한 카르베토신 수용액은 용액 2 mL 당 크기가 ≥25 μm인 불용성 미립자를 약 6개 미만으로 갖는 용액이다.
적어도 하나의 구현예에서, 교반 후 카르베토신 완제의약품은 2차 교반 후의 24시간차(즉, T=24시간)에 용액 2 mL 당 크기가 ≥1 μm 내지 < 2 μm인 불용성 미립자를 54435개 미만으로 갖는다. 또 다른 구현예에서, 안정한 카르베토신 수용액은 용액 2 mL 당 크기가 ≥2 μm 내지 < 10 μm인 불용성 미립자를 약 13984개 미만으로 갖는 용액이다. 또 다른 구현예에서, 안정한 카르베토신 수용액은 용액 2 mL 당 크기가 ≥10 μm 내지 < 25 μm인 불용성 미립자를 약 463개 미만으로 갖는 용액이다. 또 다른 구현예에서, 안정한 카르베토신 수용액은 용액 2 mL 당 크기가 ≥25 μm인 불용성 미립자를 약 152개 미만으로 갖는 용액이다.
일부 구현예에서, 카르베토신 완제의약품은 HPMC를 포함한다. 적어도 일부 구현예에서, 저점도 등급 HPMC를 함유하는 카르베토신 완제의약품은 고점도 등급 HPMC를 함유하는 제제에 비해 T=24시간에 10 μm를 초과하는 입자의 계수가 더 많다. 일 구현예에서, 응집은 카르베토신 농도가 감소함에 따라 감소한다.
다른 구현예에서, 저점도 등급 HPMC를 함유하는 카르베토신 완제의약품은, 예를 들어, HPMC 농도가 0.01% w/v를 초과하여 증가할 때, 많은 수의 작은 입자(≤10 μm)를 형성할 수 있다. 일부 구현예에서, 40~60 cP HPMC의 경우, 0.02% w/v의 농도부터 큰 입자(≥ 10 μm)의 수가 증가할 수도 있다. 다른 구현예에서, 4000 cP HPMC의 경우, 큰 입자 계수는 HPMC 농도가 0.0075% w/v일 때 최소치까지 감소한다. 다른 구현예에서, 0.0075% w/v를 초과하는 HPMC를 갖는 제제의 경우, 큰 입자 계수는 HPMC의 농도가 증가함에 따라 약간 증가한 후, 0.0125% w/v에서 피크에 도달한다.
적어도 일부 구현예에서, 개시된 공정을 사용하여 제조된 카르베토신 완제의약품은 고 점도 등급 HPMC를 함유한다. 일부 구현예에서, 고점도 HPMC를 포함하는 카르베토신 완제의약품은 일반적으로 저점도 등급 HPMC를 함유하는 것보다 큰 입자를 더 적게 형성한다. 일 구현예에서, 카르베토신에 대한 HPMC의 비는 4000 cP HPMC인 경우보다 40~60 cP HPMC인 경우에 더 민감할 수 있다. 일부 구현예에서, 약 0.0075% 내지 약 0.01% w/v 범위의 HPMC 농도가 본원에 개시된 카르베토신 완제의약품에 사용된다.
적어도 일부 구현예에서, 카르베토신 완제의약품은 24시간의 진탕 스트레스 후에 가시적인 응집체를 나타내지 않는다. 따라서, 본 개시의 약학적 제제는 진탕 스트레스에 대해 안정적으로 유지된다. 예를 들어, 카르베토신 수용액은 일정 기간 동안 진탕 스트레스에 대해 안정적이다. 일부 구현예에서, 카르베토신 완제의약품은 25℃에서 24시간 동안 진탕 스트레스를 거치며, 카르베토신 수용액에는 응집체-형성 고형분을 실질적으로 없다. 일부 구현예에서, 카르베토신 완제의약품은 25℃에서 3, 6, 12, 및 24시간 동안 진탕 스트레스를 거치며, 카르베토신 수용액은 가시적인 입자가 없거나 거의 없는 투명한 상태로 유지된다. 적어도 하나의 구현예에서, 카르베토신 완제의약품은 적어도 1시간, 2시간, 3시간, 4시간, 5시간, 6시간, 7시간, 8시간, 9시간, 10시간, 11시간, 12시간, 13시간, 14시간, 15시간, 16시간, 17시간, 18시간, 19시간, 20시간, 21시간, 22시간, 23시간, 또는 24시간 동안 진탕 스트레스에 대해 안정적이며, 카르베토신 수용액은 가시적인 입자가 없는 투명한 상태로 유지된다.
카르베토신 완제의약품의 안정성은 카르베토신의 크로마토그래피 순도에 의해 측정될 수도 있다. 적어도 하나의 구현예에서, 1일차 이상의 대조군을 통해 카르베토신의 크로마토그래피 순도가 95%보다 높다는 것을 알 수 있다. 적어도 하나의 구현예에서, 1일차 이상의 대조군을 통해 카르베토신의 크로마토그래피 순도가 96%보다 높다는 것을 알 수 있다. 적어도 하나의 구현예에서, 1일차 이상의 대조군을 통해 카르베토신의 크로마토그래피 순도가 97%보다 높다는 것을 알 수 있다. 적어도 하나의 구현예에서, 카르베토신의 크로마토그래피 순도는 98%보다 높다. 적어도 하나의 구현예에서, 카르베토신의 크로마토그래피 순도는 99%보다 높다. 적어도 하나의 구현예에서, 카르베토신의 크로마토그래피 순도는 99.4%보다 높다. 적어도 하나의 구현예에서, 카르베토신의 크로마토그래피 순도는 99.5%보다 높다. 적어도 하나의 구현예에서, 카르베토신의 크로마토그래피 순도는 99.6%보다 높다. 적어도 하나의 구현예에서, 카르베토신의 크로마토그래피 순도는 99.7%보다 높다. 적어도 하나의 구현예에서, 카르베토신의 크로마토그래피 순도는 99.8%보다 높다. 적어도 하나의 구현예에서, 카르베토신의 크로마토그래피 순도는 99.9%보다 높다. 적어도 하나의 구현예에서, 카르베토신은 화학적 분해를 거치지 않는다. 즉, 카르베토신의 크로마토그래피 순도는 진탕 스트레스 전 또는 후에 변화가 없거나 거의 없다. 또한, 본 개시의 약학적 제제는, 용액 중 카르베토신의 농도가, 진탕 스트레스 조건을 거치는 것을 포함하여, 시간 경과에 따라 변하지 않는다는 점에서 안정성을 나타낸다.
적어도 하나의 구현예에서, 개시된 부형제가 포함된 용액 중 카르베토신의 크로마토그래피 순도는 24시간의 스트레스 후 98%보다 높다. 적어도 하나의 구현예에서, 개시된 부형제가 포함된 용액 중 카르베토신의 크로마토그래피 순도는 36시간의 스트레스 후 98%보다 높다. 적어도 하나의 구현예에서, 개시된 부형제가 포함된 용액 중 카르베토신의 크로마토그래피 순도는 48시간의 스트레스 시 98%보다 높다. 적어도 하나의 구현예에서, 개시된 부형제가 포함된 용액 중 카르베토신의 크로마토그래피 순도는 72시간의 스트레스 시 98%보다 높다.
적어도 하나의 구현예에서, 개시된 부형제가 포함된 용액 중 카르베토신의 크로마토그래피 순도는 24시간의 스트레스 후 99%보다 높다. 적어도 하나의 구현예에서, 개시된 부형제가 포함된 용액 중 카르베토신의 크로마토그래피 순도는 24시간의 스트레스 후 99.5%보다 높다.
일반적으로, 본 개시의 카르베토신 완제의약품은 약 3.0 내지 약 6.3의 pH를 가질 것이다. 적어도 하나의 구현예에서, 카르베토신 수용액의 pH는 3.5 내지 5.9, 예를 들어 5.35 내지 5.7, 또는 예를 들어 5.3 내지 5.4일 수 있다. 본 개시의 일부 구현예에서, 카르베토신 완제의약품의 pH는 약 5.3 내지 약 5.5; 약 5.3 ± 3; 5.4 ± 3; 또는 5.5 ± 3이다. 적어도 하나의 구현예에서, 카르베토신 수용액의 pH는 5.4 ± 0.5이다. 또 다른 구현예에서, 카르베토신 수용액의 pH는 5.4 ± 0.3이다. 또 다른 구현예에서, 카르베토신 수용액의 pH는 5.4 ± 0.1이다.
일부 구현예에서, pH는 개선된 카르베토신 완제의약품을 제조하는 방법 전반에 걸쳐 달라질 수 있다. 예를 들어, 교반/여과 전(즉, 교반 전 제제)과 T=0(즉, 교반 후 카르베토신 완제의약품) 사이에 pH가 약간 감소하거나, 일정하게 유지될 수 있다. 일부 구현예에서, T=0 내지 T=24시간 사이에, 제제에서 pH의 상당한 증가가 있을 수 있다. 예를 들어, 카르베토신의 농도가 감소함에 따라 초기 pH가 증가한다. 일부 구현예에서, 제제는 개시된 방법 전체에 걸쳐 3.0~6.26 범위의 pH를 갖는다. 일 구현예에서, 최종 용액의 pH는, 예를 들어 HPMC 농도에 의해 상당히 영향을 받지 않는다. 다른 구현예에서, 용액의 최종 pH와 관련하여 사용된 HPMC의 등급에는 유의한 차이가 없다.
본 개시의 카르베토신 완제의약품은 용기를 포함한다. 예를 들어, 적합한 용기는 개구 및 폐쇄 수단에 연결된 수용부를 포함한다. 적어도 하나의 구현예에서, 용기는 개구 및 폐쇄 수단에 연결된 수용부로 구성되며, 예를 들어, 폐쇄 캡이 끼워맞춤된 보통의 약학적으로 허용 가능한 바이알, 미리 충진된 주사기, 캡슐, 또는 앰플 등이다. 적어도 하나의 구현예에서, 용기는 폐쇄 캡이 끼워맞춤된 보통의 약학적으로 허용 가능한 바이알이다. 용기에는 밀봉식 폐쇄 수단, 예컨대 바이알을 밀봉식으로 폐쇄하여 주변의 외부 대기로부터 수용액을 보호하는 캡이 끼워맞춤될 수 있다. 적어도 일부 구현예에서, 용기는 앰플, 바이알, 미리 충진된 주사기, 주사 장치, 주사 카트리지, 앰플, (다중) 투여 펜 등으로부터 선택될 수 있다. 또 다른 구현예에서, 용기는 유리 비이커, 부피 측정 플라스크, 앰플, 바이알, 또는 미리 충진된 비강 디스펜서로부터 선택될 수 있다. 적어도 하나의 구현예에서, 용기는 앰플 또는 바이알이다. 적어도 하나의 구현예에서, 용기는 바이알이다. 일부 구현예에서, 바이알은 신틸레이션 바이알(scintillation vial)이다.
일부 구현예에서, 본원에 개시된 카르베토신 완제의약품은 다음의 특성을 갖는다:
(a) 육안 평가(사진에 의한 평가를 포함함)에 의하면 가시적인 응집체-형성 고형분이 없음;
(b) MFI 중 34.3 mg/mL 카르베토신 제형의 경우 10 μm를 초과하는 입자 계수가 낮음;
(c) 개시된 방법 동안 평가된 모든 시점에, 여과/교반 전인 경우 pH 기준을 충족함; 및
(d) 점도 결과는 평균 미만임(예: T=24에 34.3 mg/mL 카르베토신 제형(1.23 cP, 평균 = 1.31 cP)).
적어도 일부 구현예에서, 본 개시는 카르베토신 수용액 및 가용화제 및/또는 계면 활성제(예: HPMC)를 포함하는 개선된 카르베토신 완제의약품을 제조하는 방법을 제공하며, 여기서 카르베토신 완제의약품은 여러 번의 동결/해동 사이클을 거친 후에도 장기간 동안 카르베토신의 놀라운 함량 균일성을 나타낸다. 예를 들어, 개시된 카르베토신 완제의약품은 1회 이상의 동결/해동 사이클 후 1일, 2일, 3일, 4일, 5일, 6일, 및 7일로부터 선택된 기간 동안 카르베토신의 함량 균일성을 보여준다. 적어도 일부 구현예에서, 해동 후 3 내지 7일 동안 육안 평가에 의하면, 카르베토신 완제의약품에는 응집체-형성 고형분이 없거나 거의 없다. 일부 구현예에서, 개시된 카르베토신 완제의약품 중의 카르베토신은 카르베토신 완제의약품 전체에 걸쳐 균일하게 분포되어, 카르베토신 완제의약품이, 예를 들어 하나 이상의 제제로 분할되는 경우, 생성된 각각의 제제가 동일한 용량의 카르베토신을 가질 수 있게 한다. 일 구현예에서, 개시된 카르베토신 완제의약품은 일관된 (즉, 균일한) 용량의 카르베토신을 가지는데, 이는 환자/대상체가 정확한 용량을 투여 받도록 다양한 제조 배치들 사이에서 유지된다. 적어도 하나의 구현예에서, 개시된 카르베토신 완제의약품은 향상된 편의성 및 환자 순응도를 제공한다. 일부 구현예에서, 카르베토신의 일관된 투여량은 다양한 제조 배치들 간에 20% 이하만큼 변한다. 일부 구현예에서, 카르베토신의 일관된 투여량은 다양한 제조 배치들 간에 15% 이하만큼 변한다. 일부 구현예에서, 카르베토신의 일관된 투여량은 다양한 제조 배치들 간에 10% 이하만큼 변한다. 일부 구현예에서, 카르베토신의 일관된 투여량은 다양한 제조 배치들 간에 5% 이하만큼 변한다. 일부 구현예에서, 카르베토신의 일관된 투여량은 다양한 제조 배치들 간에 2.5% 이하만큼 변한다.
제조 방법
적어도 하나의 구현예에서, 본 개시는 응집체-형성 고형분과 같은 가시적인 입자가 없는 것들을 포함하여, 개선된 카르베토신 완제의약품을 제조하는 방법을 제공한다. 적어도 하나의 구현예에서, 수성 카르베토신으로 이루어진 카르베토신 완제의약품은, 예를 들어 용기 내에서 제조된다. 적어도 하나의 구현예에서, 본 개시는 수성 카르베토신으로 이루어진 카르베토신 완제의약품 및 용기를 제조하기 위한 방법을 제공하며, 여기서 카르베토신의 농도는 약 1 mg/mL 내지 약 70 mg/mL의 범위이며, 상기 방법은:
(a) 카르베토신 및 하나 이상의 부형제를 포함하는 수용액을 교반하는 단계;
(b) 응집체-형성 고형분을 형성하는 단계; 및
(c) 형성된 응집체-형성 고형분을 제거하는 단계를 포함하며,
여기서, 카르베토신 완제의약품에는 응집체-형성 고형분이 실질적으로 없다. 적어도 하나의 구현예에서, 하나 이상의 부형제는 계면 활성제, 가용화제, 및 이들의 조합으로부터 선택된다. 일부 구현예에서, 하나 이상의 부형제는 하이드로트로프, 시클로덱스트린, 아미노산, 셀룰로오스 유도체, 및 이들의 조합으로부터 선택된다.
적어도 하나의 구현예에서, 상기 방법은:
a) 용기에 물을 첨가하고, 물 제제를 교반하는 단계;
b) 단계 (a)의 제제에 적어도 하나의 가용화제 및/또는 계면 활성제를 첨가하고, 제제에 하나 이상의 부형제를 임의로 첨가하여 삼투질 농도를 조절하는 단계;
c) 카르베토신이 용액에 완전히 용해될 때까지 단계 (b)의 제제에 카르베토신을 첨가하고, 물을 사용해 용액의 부피를 목표 부피까지 임의로 조정한 다음, 용액을 추가로 여과하여 교반 전 제조를 수득하되, 용액은 약 3.0 내지 약 6.26 범위의 pH를 갖는, 단계;
d) 단계 (c)의 제제를 일정 기간 동안 교반하여 응집체-형성 고형분이 형성되도록 유도하고, 카르베토신 제제로부터 응집체-형성 고형분을 여과하는 단계; 및
e) 응집체-형성 고형분이 없는 여액을 용기 내에 저장하여 교반 후 카르베토신 완제의약품을 수득하되, 카르베토신 완제의약품에는 응집체-형성 고형분이 실질적으로 없는 단계를 포함한다.
적어도 하나의 구현예에서, 카르베토신 완제의약품에는 응집체-형성 고형분이 실질적으로 없다.
적어도 하나의 구현예에서, 상기 방법은 교반 후 카르베토신 완제의약품을 24시간 동안 추가로 교반하는 단계를 추가로 포함한다. 일부 구현예에서, 교반 후 카르베토신 완제의약품은, 교반 전 카르베토신 제제에 비해 응집하기까지 더 많은 시간이 소요된다. 적어도 일부 구현예에서, 교반 후 카르베토신 완제의약품은 장기간의 가속 스트레스 조건 하에서 응집에 대해 안정적이다. 일부 구현예에서, 교반 후 카르베토신 완제의약품은 적어도 24시간 동안의 가속 스트레스 조건 하에서 응집에 대해 안정적이다.
적어도 하나의 구현예에서, 용액의 여과 후 단계(c)에서 HPLC 분석을 수행하기 위한 분취액(예: 1 mL)을 취한다. 분취액은 "교반/여과 전 - HPLC"로 표지한다. 단계 (d) 전에 pH, 삼투질 농도, 및 점도에 대해서도 교반 전 제제를 평가된다.
적어도 하나의 구현예에서, 카르베토신 제제는 단계 (d)에서, 예를 들어, 200 rpm에서 24시간 동안 자기 교반에 의해 교반된다. 그런 다음, 단계 (d)에서, 일정 기간 동안 카르베토신 제제를 교반한 후 응집체를 관찰한다. 적어도 일부 구현예에서, 일정 기간은 12시간, 13시간, 14시간, 15시간, 16시간, 17시간, 18시간, 19시간, 20시간, 21시간, 22시간, 23시간, 24시간, 25시간, 26시간, 27시간, 28시간, 29시간 30시간, 31시간, 32시간, 33시간, 34시간, 35시간, 36시간, 37시간, 38시간, 39시간, 40시간, 41시간, 42시간, 43시간, 44시간, 45시간, 46시간, 47시간, 또는 48시간으로부터 선택된다. 적어도 하나의 구현예에서, 일정 기간은 24시간이다.
일부 구현예에서, 응집체-형성 고형분은, 예를 들어, 작은 덩어리, 작은 조각, 얼룩, 큰 조각, 겔 또는 유리 표면의 겔, 및 미립자의 형태일 수 있다.
일부 구현예에서, 단계 (e)에서 여액을 예를 들어 건조 신틸레이션 바이알에 저장/옮긴 후, 여액으로부터 HPLC 분석을 위한 분취액(예: 1 mL)을 취하고, "교반/여과 후 T0 - HPLC"로 표지한다. 그런 다음, MFI에 의해 여액을 pH, 삼투질 농도, 점도에 대해 평가한다. 일 구현예에서, 불용성 입자는 MFI 모델(Protein simple)을 사용해 평가된다. 일 구현예에서, 점도는 점도 측정기 모델 DV-II+Pro를 사용하여 평가된다. 일 구현예에서, 진탕 스트레스는 진탕기 모델 Heidolph, Titramax 1000을 사용하여 유도된다. 적어도 일부 구현예에서, 단계 (e)에서의 교반 후 카르베토신 완제의약품은 가시적인 미립자가 없는 투명한 용액이다. 적어도 일부 구현예에서, 카르베토신 완제의약품에는 응집체-형성 고형분이 실질적으로 없다. 일부 구현예에서, 응집체-형성 고형분은 주사기 필터를 통해 여과된다. 일 구현예에서, 주사기 필터는 0.22 μm, 폴리에테르설폰(PES) 주사기 필터이다.
일부 구현예에서, 단계 (e)에서의 교반 후 카르베토신 완제의약품은 진탕 스트레스에 대한 안정성에 대해 추가로 평가된다. 적어도 일부 구현예에서, 단계 (e)에서의 여액을 건조 바이알에 첨가한 다음, 진탕기 상의 박스에 넣고, 200 rpm에서 24시간 동안 추가로 교반한다. 일 구현예에서, 3, 6, 12 및 24시간 시점에 바이알의 사진을 촬영된다. 예를 들어, 로커를 이용해 24시간 동안 교반한 후, HPLC 분석을 위한 분취액을 취하여 "교반/여과 후 T24 - HPLC"로 표지한다. 교반/여과 후 T24에 대해서도 MFI에 의해 pH, 삼투질 농도, 점도를 평가한다.
적어도 하나의 구현예에서, 상기 방법은:
a) 용기에 물을 첨가하고, 물 제제를 교반하는 단계;
b) 니코틴이미드, HPMC, 및 임의로 소르비톨을 단계 (a)의 제제에 첨가하는 단계;
c) 카르베토신이 용액에 완전히 용해될 때까지 단계 (b)의 제제에 카르베토신을 첨가하고, 물을 사용해 용액의 부피를 목표 부피까지 임의로 조정한 다음, 용액을 추가로 여과하여 교반 전 제제를 수득하되, 카르베토신의 농도는 약 1 mg/mL 내지 약 70 mg/mL이고, 용액은 약 3.0 내지 약 6.3 범위의 pH를 갖는, 단계;
d) 단계 (c)의 제제를 일정 기간 동안 교반하여 응집체-형성 고형분이 형성되도록 유도하고, 카르베토신 제제로부터 응집체-형성 고형분을 여과하는 단계; 및
e) 응집체-형성 고형분이 없는 여액을 용기 내에 저장하여 교반 후 카르베토신 완제의약품을 수득하되, 카르베토신 완제의약품에는 응집체-형성 고형분이 실질적으로 없는 단계를 포함한다.
적어도 하나의 구현예에서, 본원에 개시된 카르베토신 완제의약품은 24시간 동안 진탕한 후 가시적인 고형분을 갖지 않거나 거의 갖지 않는다. 적어도 하나의 구현예에서, 본원에 개시된 카르베토신 완제의약품은 48시간 동안 진탕한 후 가시적인 고형분을 갖지 않거나 거의 갖지 않는다. 적어도 하나의 구현예에서, 본원에 개시된 카르베토신 완제의약품은 72시간 동안 진탕한 후 가시적인 고형분을 갖지 않거나 거의 갖지 않는다. 적어도 하나의 구현예에서, 본원에 개시된 카르베토신 완제의약품은 96시간 동안 진탕한 후 가시적인 고형분을 갖지 않거나 거의 갖지 않는다. 적어도 하나의 구현예에서, 카르베토신은 진탕 스트레스의 전 또는 후에 화학적 분해를 겪지 않는다. 적어도 하나의 구현예에서, 1일차 이상의 대조군을 통해 카르베토신의 크로마토그래피 순도가 98%보다 높다는 것을 알 수 있다. 적어도 하나의 구현예에서, 카르베토신의 크로마토그래피 순도는 99%보다 높다. 적어도 하나의 구현예에서, 카르베토신의 크로마토그래피 순도는 99.4 ± 0.0%이다. 적어도 하나의 구현예에서, 카르베토신의 크로마토그래피 순도는 99.4 ± 0.1%이다. 적어도 하나의 구현예에서, 카르베토신의 크로마토그래피 순도는 99.4 ± 0.2%이다. 적어도 하나의 구현예에서, 카르베토신의 크로마토그래피 순도는 99.5 ± 0.0%이다. 적어도 하나의 구현예에서, 카르베토신의 크로마토그래피 순도는 99.5 ± 0.1%이다. 적어도 하나의 구현예에서, 카르베토신의 크로마토그래피 순도는 99.5 ± 0.2%이다. 적어도 하나의 구현예에서, 카르베토신의 크로마토그래피 순도는 99.8 ± 0.3%이다. 적어도 하나의 구현예에서, 카르베토신의 크로마토그래피 순도는 99.9 ± 0.1%이다.
예시적인 약학적 제제
적어도 하나의 구현예에서, 카르베토신 완제의약품은 카르베토신 및 하나 이상의 부형제, 및 이의 약학적으로 허용 가능한 염을 포함하며, 여기서 카르베토신 완제의약품에는 응집체-형성 고형분이 실질적으로 없다.
적어도 하나의 구현예에서, 카르베토신 완제의약품은:
(a) 카르베토신이 약 1 mg/mL 내지 70 mg/mL의 농도로 존재하는 카르베토신 수용액;
(b) 하이드로트로프 및/또는 HPMC; 및
(c) 임의로, 약 3.0 내지 약 5.8 범위의 pH를 갖는 추가 부형제를 포함하며,
여기서, 카르베토신 완제의약품에는 응집체-형성 고형분이 실질적으로 없다.
적어도 하나의 구현예에서, 카르베토신 완제의약품은:
(a) 카르베토신이 약 1 mg/mL 내지 70 mg/mL의 농도로 존재하는 카르베토신 수용액;
(b) 니코틴아미드;
(c) HPMC; 및
(d) 소르비톨을 포함하며, 용액은 약 3.0 내지 약 5.8 범위의 pH를 갖는다.
적어도 하나의 구현예에서, 카르베토신 완제의약품은:
(a) 약 25 mg/mL 내지 약 35 mg/mL의 농도로 존재하는 카르베토신;
(b) 약 200 mM의 농도로 존재하는 니코틴아미드;
(c) 약 0.0075% 내지 0.05% w/v의 양으로 존재하는 HPMC; 및
(d) 약 110 mM 내지 약 150 mM 범위의 농도로 존재하는 소르비톨을 포함한다.
적어도 하나의 구현예에서, 카르베토신 완제의약품은:
(a) 약 34.3 mg/mL의 농도로 존재하는 카르베토신;
(b) 약 200 mM의 농도로 존재하는 니코틴아미드;
(c) 약 0.01% w/v의 양으로 존재하는 HPMC; 및
(d) 약 100 mM 내지 약 200 mM 범위의 농도로 존재하는 소르비톨을 포함한다.
적어도 하나의 구현예에서, 카르베토신 완제의약품은:
(a) 약 11.4 mg/mL의 농도로 존재하는 카르베토신;
(b) 약 200 mM의 농도로 존재하는 니코틴아미드;
(c) 약 0.01% w/v의 양으로 존재하는 HPMC; 및
(d) 약 100 mM 내지 약 200 mM 범위의 농도로 존재하는 소르비톨을 포함한다.
적어도 하나의 구현예에서, 카르베토신 완제의약품은:
(a) 약 1 mg/mL 내지 약 4 mg/mL의 농도로 존재하는 카르베토신;
(b) 약 200 mM의 농도로 존재하는 니코틴아미드;
(c) 약 0.0075% 내지 0.01% w/v의 양으로 존재하는 HPMC; 및
(d) 약 100 mM 내지 약 200 mM 범위의 농도로 존재하는 소르비톨을 포함한다.
적어도 하나의 구현예에서, 카르베토신 완제의약품은:
(a) 약 34.3 mg/mL의 농도로 존재하는 카르베토신;
(b) 약 200 mM의 농도로 존재하는 니코틴아미드;
(c) 약 0.0075%의 양으로 존재하는 HPMC; 및
(d) 약 110 mM의 농도로 존재하는 소르비톨을 포함한다.
적어도 하나의 구현예에서, 카르베토신 완제의약품은:
(a) 약 34.3 mg/mL의 농도로 존재하는 카르베토신;
(b) 약 200 mM의 농도로 존재하는 니코틴아미드;
(c) 약 0.01%의 양으로 존재하는 HPMC; 및
(d) 약 110 mM의 농도로 존재하는 소르비톨을 포함한다.
적어도 하나의 구현예에서, 카르베토신 완제의약품은:
(a) 약 11.4 mg/mL의 농도로 존재하는 카르베토신;
(b) 약 200 mM의 농도로 존재하는 니코틴아미드;
(c) 약 0.01%의 양으로 존재하는 HPMC; 및
(d) 약 110 mM 내지 약 130 mM의 농도로 존재하는 소르비톨을 포함한다.
본 개시는 또한 안정한 비강내 약학적 제제를 포함하고, 상기 제제는: 카르베토신 수용액 및 하나 이상의 부형제를 포함하되, 수용액은 실온에서 공기에 노출된 상태로 일정 기간의 연속 진탕 스트레스를 거친 후, 육안으로 검사했을 때, 가시적인 고형분이 나타나기까지 걸리는 시간이 대조군 용액(예를 들어, 부형제가 없는 용액)에 비해 적어도 10 내지 50% 더 길고, 바람직하게는, 안정한 비강내 약학적 제제는 양호한 국소 내약성을 갖는다.
본 개시는 또한, 안정한 비강내 약학적 제제를 포함하고, 상기 제제는: 카르베토신 수용액 및 하나 이상의 부형제를 포함하되, 수용액은 실온에서 공기에 노출된 상태로 1일, 2일, 3일, 4일, 5일, 6일, 또는 7일로부터 선택된 기간 동안 3 cm의 진탕 진폭 및 200 rpm으로 연속 진탕 스트레스를 거친 후, 육안으로 검사했을 때, 가시적인 고형분이 나타나기까지 걸리는 시간이 대조군 용액(예를 들어, 부형제가 없는 용액)에 비해 적어도 10 내지 50% 더 길고, 바람직하게는, 개시된 비강내 약학적 제제는 양호한 국소 내약성을 갖는다.
본 개시는 또한 안정한 비강내 약학적 제제를 포함하고, 상기 제제는:
카르베토신 수용액 및 하나 이상의 부형제를 포함하되, 용액은 양호한 국소 내약성을 가지며, A350과 같은 다양한 표준 기술에 의해 측정했을 때 응집에 저항한다.
안정한 비강내 약학적 제제가 또한 포함되며, 상기 제제는: HPMC 처리(예: HPMC를 첨가하고, 용액을 교반하여 응집체-형성 고형분을 생성하고, 여과하는 것)를 거치지 않는 카르베토신 수용액에 비해 감소된 양의 응집체-형성 고형분을 포함하는 카르베토신의 수용액을 포함하되, 상기 감소된 양의 응집체-형성 고형분은, 실온에서 공기에 노출된 상태로 3 cm 진탕 진폭 및 200 rpm으로 연속 진탕 스트레스를 거친 후에 육안으로 검사했을 때, 가시적인 고형분이 나타나기까지 걸리는 시간이 HPMC 처리를 거치지 않는 카르베토신 수용액에 비해 적어도 20 내지 50% 더 길다. 이들 예시적인 구현예 각각에서, 용기의 상단 공간은 임의로 감소될 수 있다. 또한, 용기 상단 공간은 이들 예시적인 구현예 각각에 대해 실질적으로 0일 수 있다.
본원에 개시된 카르베토신 완제의약품은 임의로 하나 이상의 약학적으로 허용 가능한 용매를 포함할 수 있다. 적어도 하나의 구현예에서, 하나 이상의 용매는, 예를 들어, 약학적으로 허용 가능한 알코올 및 물과 같은 물과의 혼합물로서 존재할 수 있다.
본 개시는 또한, 여러 부분으로 구성된 키트를 제공하며, 상기 키트는: 개시된 부형제를 카르베토신과 함께 포함하는 액체 (예를 들어, 수성) 카르베토신 완제의약품(조성물의 pH는 3.0 내지 5.8임); 및, 조성물용 용기를 포함하고, 별도의 주사 수단(예를 들어, 투여에 필요한 경우), 및 조성물의 투여 지침이 임의로 구비된다. 조성물의 pH는 4.15 내지 5.75, 예를 들어 5.2 내지 5.65일 수 있다. 조성물의 pH는 5.30 내지 5.8, 예를 들어 5.40 내지 5.70, 예를 들어, 5.50 내지 5.6일 수 있다. 적어도 하나의 구현예에서, 조성물의 pH는 약 5.4이다. 적어도 하나의 구현예에서, 카르베토신 수용액의 pH는 5.4 ± 0.5이다. 또 다른 구현예에서, 카르베토신 수용액의 pH는 5.4 ± 0.3이다. 또 다른 구현예에서, 카르베토신 수용액의 pH는 5.4 ± 0.1이다.
치료 방법
적어도 하나의 구현예에서, 본 개시는, 카르베토신 완제의약품에 의해 유익하게 치료되는 질환을 앓고 있거나 이에 걸리기 쉬운 대상체를 치료하는 방법을 제공하며, 상기 방법은 본원에 개시된 카르베토신 완제의약품의 유효량을 상기 대상체에게 투여하는 단계를 포함한다.
적어도 하나의 구현예에서, 개선된 카르베토신 완제의약품은 프라더-윌리 증후군을 포함하는 신경발달성 장애의 치료 또는 예방을 필요로 하는 포유류 대상체에서 이를 치료하거나 예방하는 데 (또는 치료 또는 예방을 위한 의약을 제조하는 데) 사용하기 위한 것일 수 있다. 적어도 하나의 구현예에서, 본 개시의 카르베토신 완제의약품의 치료적 유효량이 프라더-윌리 증후군을 앓고 있는 대상체에게 투여된다.
일부 구현예에서, 본 개시는 카르베토신 수용액을 비강내 투여하는 방법을 제공하며, 상기 방법은 카르베토신 완제의약품 또는 약학적 제제를 수 일(예를 들어, 3~7일)에 걸쳐 투여하기 위한 지침을 포함한다.
실시예
본 개시는 실시예를 참조하여 더 잘 이해될 수 있다. 다음의 실시예는 단지 예시를 위한 것이며, 어떠한 방식으로도 본 개시의 범위를 제한하는 것으로 해석되어서는 안된다. 또한, 본원에 사용된 섹션 제목은 단지 구성을 위한 것이며 기술된 주제를 제한하는 것으로 해석되어서는 안 된다.
방법:
육안 검사
보관 안정성 샘플과 교반 샘플을 조명 박스 안에서 백색 및 흑색 배경 모두에 대고 입자에 대해 분석하였다. 이들 샘플에서 형성된 임의의 입자/침전물을 문서화하기 위해 사진을 촬영하였다.
A350
350 nm에서의 흡광도를 모니터링하여 보관 안정성 샘플과 교반 샘플에서 큰 가용성 응집체의 형성을 추적하였다. 이들 측정을 위해, 300 μL의 용액을 감소된 부피, 1 cm 경로 길이의 석영 큐벳으로 측정하였다. 모든 측정에 대해 MQ수를 블랭크로서 사용하였다. 참고: A350은 광 산란 기술이므로, 큰 가용성 응집체를 함유하는 용액 또는 불용성 입자가 균질하게 분산된 용액에서 산란을 측정하는 데 가장 효과적이다.
실시예 1
카르베토신을 분말로서 수득하고, 사용할 준비가 될 때까지 ≤20℃에서 보관하였다. 원하는 부형제(존재하는 경우)를 함유하는 수용액에 원하는 양의 카르베토신을 용해시켜 제형을 제조하였다. 적절한 양의 5 M NaOH를 첨가하여 각 제형의 pH를 원하는 pH로 조정하였다. 모든 제제는 다약전(mult-compendial) 등급 부형제와 시약, 및 초순수(Millipore MilliQ, 18MΩ)를 사용하여 제조하였다. 최종 제형을 제조하기 전에 각 제제의 삼투질 농도를 측정하여 이론적으로 결정된 값의 삼투질 농도와 유사함을 확인하였다. 각각의 제형(벌크 물질)을 Millipore Millex-GV 주사기 필터(0.22 μm)를 사용해 멸균 여과하였다. 멸균 여과된 각 제형 1.2 mL를 3 mL 유리 바이알에 충진하고, 13 mm Fluorotec 코팅된 혈청 마개로 막고, 크림핑하였다. 모든 재료(즉, 바이알, 마개 등)는 충진 전에 멸균 처리하였다.
동결건조
카르베토신을 부형제와 함께 동결건조시켰다. 표 1에는 동결건조된 4가지 제형이 열거되어 있다. 본 연구에 사용된 모든 제형은 Millrock 모델 RD85S3 Revo 동결건조기(Millrock Technologies, Kingston, NY)를 사용하여 먼저 동결건조시켰다. 모든 사이클에 사용된 일반적인 동결건조 절차는 초기 냉각/동결 단계, 어닐링 단계(결정화 가능한 부형제가 존재하는 경우), 일차 건조 단계, 및 이차 건조 단계로 구성하였다. 각 사이클의 종료 시 질소를 재충진(580 Torr에서)하고, 질소 하에 모든 샘플을 마개로 막은 후, 동결건조기에서 꺼냈다. 연구에서 동결 건조된 제형에 대한 충진 볼륨은 3 mL 유리 바이알의 경우 1.2 mL였다. 멸균 여과 및 부분 샘플링(aliquotting)는 이전에 멸균시켜 둔 재료(즉, 바이알, 마개 등)를 사용하여 생물안전 캐비닛에서 수행하였다.
본 연구에 사용된 샘플을 위한 제형 설계는 아래 표 1에 요약되어 있다.
제형 카르베토신 mg/mL 아세테이트 (mM) 소르비톨 (mM) Arg HCl (mM) 니코틴아미드(mM) EDTA (% w/v) 소르베이트* (% w/v) HPMC (% w/v)
1 35 7.4 0 0 0 0.1 0.12 0.05
2 35 50 200 0 0 0 0 0.05
3 35 7.4 0 0 200 0 0 0.01
4 35 7.4 0 50 200 0 0 0.01
*소르베이트 = 소르브산칼륨
HPMC 샘플의 여과 및 재교반
이 연구는 HPMC를 포함하는 카르베토신 샘플의 여과 및 재-교반의 효과를 평가하기 위해 수행하였다. 먼저, 표 1에 나타낸 동결건조 제형을 재구성하여 제형을 제조하였다. 모든 제형에 대한 카르베토신 농도는 35 mg/mL이었고, pH는 5.4 ± 0.1로 조정하였다. 멸균 제조 후, 샘플을 궤도형 플레이트 진탕기(Labnet, 3 mm 궤도) 상에 수평으로 위치시키고, 200 rpm에서 정해진 시간(예를 들어, 28시간, 48시간) 동안 연속적으로 진탕하였다. 교반하는 동안 샘플을 주변 광으로부터 차폐하였다. 본 연구에 사용된 모든 샘플은 실온에서 교반하였다. 그런 다음, 1차 교반 후의 교반된/침전된 HPMC 제형(F1, F2, F3, F4)을 0.22 μm PVDF 필터(4 mm)로 여과하고 재교반하였다. 비교반(0시간차) HPMC 샘플 및 재여과된 HPMC 샘플에 대해 수득된 결과를 아래 표 2-4에 요약하였다.
비교반(0시간차) HPMC 샘플 및 2주 동안 교반하고 재여과한 HPMC 샘플에 대한 카르베토신 농도 (RP-HPLC)
　
제형 0시간차 (mg/mL) 여과 후
2주 교반 (mg/mL)
F1 36.0 38.1
F2 37.9 38.9
F3 36.6 37.7
F4 37.4 38.2
비교반 샘플(0시간차), 교반 후 비여과 샘플(여과 전), 및 2주 동안 교반하고 여과한 샘플(여과 후, 2주 교반)에 대해 측정한 순도 (%)(RP-HPLC)
제형 0시간차 여과 전 여과 후
2주 교반
F1 99.49 99.51 99.47
F2 99.51 99.52 99.54
F3 99.50 99.50 99.51
F4 99.51 99.52 99.49
비교반 샘플(0시간차) 및 2주 동안 교반하고 여과한 샘플(2주 교반 + 여과)에 대해 측정한 단량체 %(SEC로 측정), 및 고분자량(HMW) 종 %
제형 단량체 %, 0시간차 단량체 %
2주 교반 + 여과		 HMW %
0시간차		 HMW %
2주 교반 + 여과
F1 99.86 99.91 0.12 0.07
F2 99.87 99.91 0.13 0.09
F3 99.87 99.91 0.13 0.09
F4 99.87 99.92 0.13 0.08
결과
첫째, 0.05%(w/v)의 HPMC를 함유하는 제형 1 및 2(다중 필터 필요, 표 1 참조)는 0.01%(w/v)의 HPMC를 함유하는 것(단일 필터 필요; 제형 3 및 4 참조)보다 여과하기가 더 어렵다는 것을 확인하였다.
둘째, 여과된 물질을 재교반한 경우의 샘플은 원래 샘플에 비해 교반 유도 침전에 대해 훨씬 더 저항적이었다. 3일 동안 연속 교반한 후에서야 이들 샘플(F1, F2)에서 임의의 침전물이 명확히 관찰되었으며, 그 이후에는 침전물의 존재를 구별하기조차 어려웠다. 최대 14일 동안 추가로 교반한 결과 모든 시료에서 가시적인 침전물이 생성되었지만, 원래 교반 시료에서 관찰된 양보다 훨씬 더 적었다. RP-HPLC에 의해 함량을 판단한 결과, 침전 도중에 상실된 카르베토신의 양은 무시할 만한 수준이었고 본 방법을 사용해 정량화할 수 없는 것으로 나타났다. RP-HPLC 결과는 적용 가능한 샘플(니코틴아미드 미포함 샘플)에 대해 이루어진 A280(280 nm에서의 흡광도) 함량 측정에 의해 확인하였다. RP-HPLC로부터 수득된 순도 측정치(표 2 및 3 참조)는 교반 물질이 교반이 진행되는 동안 화학적 분해를 거치지 않았음을 나타냈다. 주목할 것은, 여과된/교반된 샘플에 대해 이루어진 SEC 측정치(표 4 참조)를 통해서, 2주의 교반 후에 고 분자량(HMW) 함량이 t0에 비해 다소 감소하였음을 확인하였다는 것이다. 이러한 결과는 HMW 물질이 교반 중에 상실될 가능성이 있음을 시사하였다. 이러한 손실에 대한 시각적 예시가 도 1a 및 도 1b의 SEC 크로마토그램에 주어져 있으며, 이는 교반 전 및 후(2주)의 HMW 영역과 비교된다.
실시예 2
카르베토신의 응집, 진탕 스트레스의 효과
응집 과정을 연구하기 위해, 개시된 방법을 사용해 다양한 농도의 카르베토신을 선택하였으며, 그 내용은 아래에 상세히 기술된다.
모액의 제조
모액 A
0.5% (w/v) HPMC 4000 cP의 제조
2.5 g의 HPMC(4000 cP)를 칭량하여 칭량 보트에 넣었다. 약 400 mL의 WFI를 자기 교반 막대가 포함된 1 L 유리 비커에 첨가하였다. HPMC를 WFI에 서서히 첨가하면서 교반하였다. 비이커를 알루미늄 호일로 덮고, 지속적으로 교반하면서 3시간 동안 60℃로 가열한 후, 히터를 끄고, 용액을 밤새 교반하여 완전히 용해시켰다. 그런 다음, 용액을 500 cm3 부피측정 플라스크에 옮기고, WFI를 이용해 목표 부피를 만들었다.
모액 B
0.5% (w/v) HPMC 40~60 cP의 제조
2.5 g의 HPMC(4000 cP)를 칭량하여 칭량 보트에 넣었다. 약 400 mL의 WFI를 자기 교반 막대가 포함된 1 L 유리 비커에 첨가하였다. HPMC를 WFI에 서서히 첨가하면서 교반하였다. 비이커를 알루미늄 호일로 덮고, 지속적으로 교반하면서 3시간 동안 60℃로 가열한 후, 히터를 끄고, 용액을 밤새 교반하여 완전히 용해시켰다. 그런 다음, 용액을 500 cm3 부피측정 플라스크에 옮기고, WFI를 이용해 목표 부피를 만들었다.
모액 C
2M 니코틴아미드의 제조
245 g의 니코틴아미드를 칭량하여 유리 비이커에 넣었다. 약 400 mL의 WFI를 자기 교반 막대가 포함된 2 L 유리 비커에 첨가하였다. 니코틴아미드를 WFI에 천천히 첨가하면서 교반하여 완전히 용해시켰다. 그런 다음, 용액을 1000 cm3 부피측정 플라스크에 옮기고, WFI를 이용해 목표 부피를 만들었다.
모액 D
1.1 M 소르비톨의 제조
100.2 g의 소르비톨을 칭량하여 유리 비이커에 넣었다. 약 400 mL의 WFI를 자기 교반 막대가 포함된 1 L 유리 비커에 첨가하였다. 소르비톨을 WFI에 천천히 첨가하면서 교반하여 완전히 용해시켰다. 그런 다음, 용액을 1000 cm3 부피측정 플라스크에 옮기고, WFI를 이용해 목표 부피를 만들었다.
모액 A, B, C 및 D를 사용해 표 5에 개략된 실험을 준비하였다. 각각의 용액에 대해, 카르베토신을 칭량하고, 적절한 부피의 모액을 첨가하고, WFI를 사용해 최종 부피로 만들었다. 표 6은 개발된 제형을 평가하는 데 사용된 시험 매트릭스를 나타내고, 표 7은 카르베토신의 적절한 부피 및 중량을 나타낸다.
실험 목록
실험
# 		[카르베토신]
(mg) 		[니코틴아미드]
(mM) 		[HPMC]
(% w/v), 등급 (cP) 		[소르비톨]
(mM) 		WFI
1 34.3 200 0.0050, 4000 110 1 mL까지
2 34.3 200 0.0075, 4000 110 1 mL까지
3 34.3 200 0.0100, 4000 110 1 mL까지
4 34.3 200 0.0125, 4000 110 1 mL까지
5 34.3 200 0.0150, 4000 110 1 mL까지
6 34.3 200 0.0200, 4000 110 1 mL까지
7 34.3 200 0.0500, 4000 110 1 mL까지
8 34.3 200 0.0050, 40-60 110 1 mL까지
9 34.3 200 0.0075, 40-60 110 1 mL까지
10 34.3 200 0.0100, 40-60 110 1 mL까지
11 34.3 200 0.0125, 40-60 110 1 mL까지
12 34.3 200 0.0150, 40-60 110 1 mL까지
13 34.3 200 0.0200, 40-60 110 1 mL까지
14 34.3 200 0.0500, 40-60 110 1 mL까지
15 34.3 200 0.01, 4000 110 1 mL까지
16 20.0 200 0.01, 4000 110 1 mL까지
17 11.4 200 0.01, 4000 110 1 mL까지
18 8.0 200 0.01, 4000 110 1 mL까지
19 4.0 200 0.01, 4000 110 1 mL까지
20 3.0 200 0.01, 4000 110 1 mL까지
21 2.0 200 0.01, 4000 110 1 mL까지
22 1.0 200 0.01, 4000 110 1 mL까지
시험 매트릭스
T0 T3시간 T6시간 T12시간 T24시간 TΔ
외관 V V V V V V
사진 V V V V V V
삼투질 농도 V V V
pH V V V
MFI V V V
점도 V V V
HPLC V V V
중량 및 볼륨
실험
# 		카르베토신
중량 (mg) 		볼륨, 2M
니코틴아미드
(mL) 		최종
[니코틴아미드]
(mM) 		볼륨,
0.5% (w/v)
HPMC
용액
(mL) 		최종
[HPMC]
(% w/v),
등급 (cP) 		볼륨,
1.1 M
소르비톨
(mL) 		최종
[소르비톨]
(mM) 		WFI
1 343 0.5 200 0.10 0.0050,
4000		 1 110 10 mL까지　
2 343 0.5 200 0.15 0.0075,
4000		 1 110 10 mL까지　
3 343 0.5 200 0.20 0.0100,
4000		 1 110 10 mL까지　
4 343 0.5 200 0.25 0.0125,
4000		 1 110 10 mL까지　
5 343 0.5 200 0.30 0.0150,
4000		 1 110 10 mL까지　
6 343 0.5 200 0.40 0.0200,
4000		 1 110 10 mL까지　
7 343 0.5 200 1.00 0.0500,
4000		 1 110 10 mL까지　
8 343 0.5 200 0.10 0.0050, 40~60 1 110 10 mL까지　
9 343 0.5 200 0.15 0.0075, 40~60 1 110 10 mL까지　
10 343 0.5 200 0.20 0.0100, 40~60 1 110 10 mL까지　
11 343 0.5 200 0.25 0.0125, 40~60 1 110 10 mL까지　
12 343 0.5 200 0.30 0.0150, 40~60 1 110 10 mL까지　
13 343 0.5 200 0.40 0.0200, 40~60 1 110 10 mL까지　
14 343 0.5 200 1.00 0.0500, 40~60 1 110 10 mL까지　
15 343 0.5 200 0.20 0.01, 4000 1 110 10 mL까지　
16 200 0.5 200 0.20 0.01, 4000 1 110 10 mL까지　
17 114 0.5 200 0.20 0.01, 4000 1 110 10 mL까지　
18 80 0.5 200 0.20 0.01, 4000 1 110 10 mL까지　
19 40 0.5 200 0.20 0.01, 4000 1 110 10 mL까지　
20 30 0.5 200 0.20 0.01, 4000 1 110 10 mL까지　
21 20 0.5 200 0.20 0.01, 4000 1 110 10 mL까지　
22 10 0.5 200 0.20 0.01, 4000 1 110 10 mL까지　
제형 1~22에 대한 제조 방법
카르베토신의 적절한 중량을 칭량하여 칭량 보트에 넣었다. 약 4 mL의 WFI를 자기 교반 막대가 포함된 20 mL 신틸레이션 바이알에 첨가하였다. 피펫을 사용하여 적절한 부피의 부형제를 첨가하였다. 카르베토신을 WFI에 천천히 첨가하면서 교반하여 완전히 용해시켰다. 그런 다음, 용액을 10 cm3 부피측정 플라스크에 옮기고, WFI를 이용해 목표 부피까지 만든 후, 신틸레이션 바이알로 다시 옮겼다. 그런 다음, 용액을 0.22 μm, PES 주사기 필터를 통해 여과하였다. 이 시점에서, HPLC 분석을 위한 1 mL의 분취액을 취하고 "교반/여과 전 - HPLC"로 표지하였다. 제형을 pH, 삼투질 농도, 및 점도에 대해서도 평가하였다.
그런 다음, 신틸레이션 바이알에 남아 있는 용액을 200 rpm에서 24시간 동안 자기 교반에 의해 교반하고, 깨끗한 건조 신틸레이션 바이알 내로 여과하였다. HPLC 분석을 위한 1 mL 분취액을 여액으로부터 취하고, "교반/여과 후 T0 - HPLC"로 표지하였다. MFI에 의해 여액의 pH, 삼투질 농도, 점도를 평가하였다. 피펫을 사용해 각 여액의 2 mL 샘플을 5 mL 바이알 내로 옮기고, 바이알을 마개로 막고 크림핑하였다. T0에서의 외관 평가를 위해 각 바이알의 사진을 촬영하였다.
그런 다음, 바이알을 진탕기 상의 박스에 넣고, 24시간 동안 200 rpm으로 교반하였다. 3, 6, 12, 및 24시간 시점에 바이알의 사진을 촬영하였다. 로커를 이용해 24시간 동안 교반한 후, HPLC 분석을 위한 분취액을 취하여 "교반/여과 후 T24 - HPLC"로 표지하였다. MFI에 의해 제형의 pH, 삼투질 농도, 및 점도에 대해서도 평가하였다. 결과를 아래 표 8 내지 15 및 도 2 내지 11에 요약하였다.
결과 및 논의
pH 결과
실험 교반/여과 이전 여과 후 T 0 T 24
1 5.37 5.37 5.61
2 5.39 5.37 5.54
3 5.39 5.38 5.49
4 5.39 5.39 5.52
5 5.37 5.36 5.55
6 5.36 5.31 5.50
7 5.36 5.34 5.51
8 5.38 5.38 5.58
9 5.34 5.34 5.48
10 5.36 5.33 5.47
11 5.36 5.35 5.44
12 5.32 5.35 5.46
13 5.28 5.33 5.44
14 5.27 5.35 5.45
15 5.26 5.37 5.46
16 5.52 5.58 5.62
17 5.78 5.78 5.86
18 5.94 5.85 5.94
19 6.07 5.97 5.92
20 6.11 6.02 6.07
21 6.16 6.02 6.07
22 6.26 6.14 6.21
표 8에서 알 수 있는 바와 같이, 제형의 pH를 먼저 연구하였다. 교반/여과 전과 T=0 사이에, pH가 약간 감소하거나 일정하게 유지되었음을 발견하였다. T=0과 T=24시간 사이에, (F19를 제외한) 대부분의 제형에서 상당한 pH 증가가 있었음을 추가로 발견하였다. 표 8의 결과는 카르베토신의 농도가 감소함에 따라 초기 pH가 증가하였음을 보여준다. 주목할 것은, 모든 제형은 실험 전반에 걸쳐 5.31~6.26 범위에 있었다는 것이다(높게는 34.3 mg/mL 카르베토신의 경우 5.61). 데이터는 최종 용액의 pH가 HPMC 농도에 의해 유의하게 영향을 받지 않았음을 보여준다(F1~7). 주목할 것은, 24시간 후 가장 큰 증가는 제형 1이었고, 제형 1은 가장 적은 HPMC %를 가졌다는 것이다. 용액의 최종 pH(F3 대 F10)와 관련하여, 사용된 HPMC의 등급에는 유의한 차이가 없는 것으로 나타났으며, 이들 제형을 처음 제조했을 때의 pH 값은 각각 5.29 pH 및 5.36 pH였다.
삼투질 농도 결과
실험 교반/여과 이전
(mOs/kg) 		여과 후 T 0
(mOs/kg) 		T 24/Δ
(mOs/kg)
1 226 228 226
2 227 225 225
3 225 228 227
4 224 226 225
5 220 223 221
6 226 228 227
7 224 225 226
8* 175 178 178
9 227 226 228
10 222 223 225
11 225 228 229
12 결과 없음 228 229
13 결과 없음 227 227
14 결과 없음 229 229
15 결과 없음 231 229
16 결과 없음 214 213
17 결과 없음 209 208
18 결과 없음 204 204
19 결과 없음 204 205
20 결과 없음 205 205
21 결과 없음 199 200
22 결과 없음 197 198
*삼투질 농도 값을 보면 제형 8은 부정확하게 제조된 것으로 보이므로, 결과를 무시할 수 있다.
표 9로부터 알 수 있는 바와 같이, 처리가 최종 삼투질 농도 값에 유의한 영향을 미치지는 않았다. 또한, 더 낮은 농도의 카르베토신을 함유하는 제형의 삼투질 농도 값이 더 낮은 것으로 밝혀졌다. 삼투질 농도 값은 197 내지 231 mOsm/Kg 범위였다. 예를 들어, 34.3 mg/mL 카르베토신이 포함된 제형의 경우, 221 mOsm/kg 내지 231 mOsm/kg의 범위였다. 또한, 예를 들어, 비강내 투여를 위한 제형의 경우, 삼투질 농도를 대략 290 mOsm/kg으로 조정하기 위해 소르비톨의 농도를 조정하거나, 또 다른 등장성 인핸서를 첨가할 필요가 있을 것이다.
점도 결과, 제형 1~22
제형 점도
(cP) 		토크
(%)
시점
1 T = 교반 이전 1.37 89.3
T = 0 1.14 74.1
T = 24시간 1.23 80.4
2 T = 교반 이전 1.28 83.3
T = 0 1.07 69.8
T = 24시간 1.23 80.7
3 T = 교반 이전 1.27 82.8
T = 0 1.32 86
T = 24시간 해당 없음 해당 없음
4 T = 교반 이전 1.19 77.9
T = 0 0.64 41.8
T = 24시간 1.36 88.5
5 T = 교반 이전 1.25 81.3
T = 0 0.79 51.5
T = 24시간 1.28 83.8
6 T = 교반 이전 1.13 73.7
T = 0 0.96 62.9
T = 24시간 1.51 98.9
7 T = 교반 이전 1.20 78.6
T = 0 1.04 68
T = 24시간 해당 없음 해당 없음
8 T = 교반 이전 0.83 54.2
T = 0 0.52 33.6
T = 24시간 1.29 84.3
9 T = 교반 이전 0.91 59.1
T = 0 0.68 44.7
T = 24시간 해당 없음 해당 없음
10 T = 교반 이전 0.93 60.7
T = 0 0.55 35.3
T = 24시간 1.27 83
11 T = 교반 이전 1.00 65.2
T = 0 0.73 47.6
T = 24시간 1.4 91.3
12 T = 교반 이전 1.27 83.1
T = 0 0.68 44.2
T = 24시간 1.13 73.6
13 T = 교반 이전 1.1 72.1
T = 0 1.18 77.2
T = 24시간 1.29 84.4
14 T = 교반 이전 1.1 72.1
T = 0 1.32 85.8
T = 24시간 1.23 80.3
15 T = 교반 이전 1.31 85.6
T = 0 1.32 86.2
T = 24시간 *1.55 75.7
16 T = 교반 이전 1.22 79.6
T = 0 1.25 81.5
T = 24시간 1.11 72.7
17 T = 교반 이전 1.24 81
T = 0 1.27 82.6
T = 24시간 1.29 84.3
18 T = 교반 이전 1.14 74.6
T = 0 1.29 84.4
T = 24시간 해당 없음 해당 없음
19 T = 교반 이전 1.18 77.1
T = 0 1.06 69.1
T = 24시간 1.3 84.9
20 T = 교반 이전 1.16 75.5
T = 0 1.32 85.9
T = 24시간 1.24 80.9
21 T = 교반 이전 1.23 80.5
T = 0 1.31 85.7
T = 24시간 1.32 86.2
22 T = 교반 이전 1.14 74.7
T = 0 1.28 83.7
T = 24시간 1.2 78.2
* 200 rpm에서 토크%가 100%를 초과했기 때문에 속도를 150 rpm으로 줄였음.
표 10은 점도 결과를 요약한 것이다. 첫째, 교반/여과 전과 T=0 사이에, 제형 F3, F13, 및 F14를 제외한 제형 F1, F2, 및 F4 내지 F12에 대해 점도의 감소가 있었음이 밝혀졌는데, 이는 여과 단계와 관련이 있는 것으로 보였으며, 마지막 두 제형의 경우 가장 높은 [HPMC]를 가졌다. 대조적으로, 제형 F15 내지 F18 및 F20 내지 F22의 경우, 교반/여과 전과 T=0 사이에 약간의 점도 증가가 있었는데, 이는 제형 3(0.01% w/v 4000 cP HPMC 제형)에 대한 결과와 일치한다. 이에 대한 유일한 예외는 F19였다.
둘째, T=0과 T=24시간 사이에, F14, F16, F20, 및 F22를 제외하고는 점도 증가가 있었던 것으로 밝혀졌는데, 이는 미립자의 응집/형성과 관련이 있을 가능성이 있다. 주목할 것은, 제형 F1 내지 F7의 경우, F1은 T=0에서 T=24시간까지 점도가 가장 적게 증가하였고(1.14 cP에서 1.23 cP까지), F4는 T=0에서 T=24시간까지 점도가 가장 크게 증가하였으며(0.64 cP에서 1.36 cP까지), 교반/여과 전 샘플의 평균 점도 = 1.24 cP였다는 것이다. 추가로 주목할 것은, 제형 F8 내지 F14의 경우, F8은 T=0에서 T=24시간까지 점도가 가장 크게 증가하였고(0.52 cP에서 1.29 cP까지), 예상대로 교반/여과 전 샘플의 평균 점도 = 1.02 cP로, 더 높은 점도 등급의 HPMC를 함유하는 F1 내지 F7(1.24 cP)에 대한 평균보다 낮았다는 것이다. 추가로 주목할 것은, 제형 F15 내지 F22의 경우, F15는 T=0에서 T=24시간까지 점도가 가장 크게 증가하였다는 것이다(1.32에서 1.55 cP까지). 이 그룹 내의 다른 제형에 비해 F15의 카르베토신의 농도가 비교적 높았던 탓에 F15에서 더 많은 응집이 발생하였고, 그 결과 최종 점도도 더 높았다.
교반/여과 이전 및 T=24시간의 검정 결과, 효능에 대해 보정, 제형 1~22
시점 교반/여과 이전 T = 24시간
실험 [카르베토신]
(mg/mL) 		회복/이론적 1
(%) 		[카르베토신]
(mg/mL) 		회복/T=0 2
(%)
1 33.80 98.53 33.20 98.23
2 33.45 97.52 34.83 104.12
3 33.18 96.74 33.84 101.98
4 32.05 93.45 33.33 103.97
5 31.73 92.49 32.00 100.85
6 32.96 96.08 33.19 100.70
7 33.32 97.15 33.37 100.15
8 26.10 76.10 26.24 100.53
9 33.35 97.24 33.77 101.25
10 32.90 95.92 33.09 100.58
11 34.15 99.55 33.67 98.60
12 34.72 101.24 34.86 100.38
13 34.51 100.60 34.20 99.13
14 34.50 100.57 35.07 101.65
15 34.62 100.93 34.26 98.96
16 19.74 98.70 19.26 97.56
17 11.18 98.09 11.04 98.68
18 8.03 100.39 7.88 98.08
19 4.20 105.11 4.28 101.85
20 2.90 96.51 2.91 100.50
21 1.90 94.87 1.86 97.97
22 0.94 93.59 0.91 97.48
1 이론적 카르베토신 농도의 백분율(표 5 참조)
2 교반/여과 이전 초기 결과의 백분율
표 11에서 알 수 있는 바와 같이, T=24시간 시료에 대한 회수와 마찬가지로, 재교반/여과 검정의 결과는 전체적으로 양호하였다. F8의 경우, 삼투질 농도 및 pH 결과와 일관되게 검정 결과가 낮았고, 이 제형을 제조할 때 오류가 있었음을 확인하였으므로, 그 결과는 버리기로 한다.
교반/여과 이전 및 T=24시간의 실제 검정 결과, 제형 1~22
시점 교반/여과 이전 T = 24시간
실험 [카르베토신]
(mg/mL) 		회복/이론적 1
(%) 		[카르베토신]
(mg/mL) 		회복/T=0 2
(%)
1 32.378 94.40 31.805 98.23
2 32.044 93.42 33.365 104.12
3 31.788 92.68 32.417 101.98
4 30.709 89.53 31.929 103.97
5 30.394 88.61 30.653 100.85
6 31.574 92.05 31.798 100.71
7 31.924 93.07 31.972 100.15
8 25.007 72.91 25.138 100.52
9 31.954 93.16 32.353 101.25
10 31.519 91.89 31.702 100.58
11 32.713 95.37 32.256 98.60
12 33.267 96.99 33.393 100.38
13 33.058 96.38 32.769 99.13
14 33.049 96.35 33.595 101.65
15 33.165 96.69 32.819 98.96
16 18.911 94.56 18.451 97.57
17 10.713 93.97 10.572 98.68
18 7.694 96.18 7.5470 98.09
19 4.028 100.70 4.102 101.84
20 2.774 92.47 2.788 100.50
21 1.818 90.90 1.781 97.96
22 0.897 89.70 0.874 97.44
1 이론적 카르베토신 농도의 백분율(표 5 참조)
2 교반/여과 이전 초기 결과의 백분율
T=0 및 T=24시간의 외관
제형/시점 외관
T = 0 T = 24시간
1 투명한 용액, 육안으로 보이는 입자 없음 큰 눈송이같은 덩어리
2 투명한 용액, 육안으로 보이는 입자 없음 육안으로 보이는 응집체 없음
3 투명한 용액, 육안으로 보이는 입자 없음 여러 개의 작은 덩어리
4 투명한 용액, 육안으로 보이는 입자 없음 덩어리 존재, #3보다 작음
5 투명한 용액, 육안으로 보이는 입자 없음 메니스커스에서 부유물을 형성하는 덩어리 층
6 투명한 용액, 육안으로 보이는 입자 없음 메니스커스를 뒤덮는 부유물
7 투명한 용액, 육안으로 보이는 입자 없음 메니스커스를 뒤덮는 부유물
8 투명한 용액, 육안으로 보이는 입자 없음 1~2개의 얼룩
9 투명한 용액, 육안으로 보이는 입자 없음 육안으로 보이는 응집체 없음
10 투명한 용액, 육안으로 보이는 입자 없음 여러 개의 작은 얼룩
11 투명한 용액, 육안으로 보이는 입자 없음 육안으로 보이는 응집체 없음
12 투명한 용액, 육안으로 보이는 입자 없음 작은 얼룩이 거의 없음
13 투명한 용액, 육안으로 보이는 입자 없음 여러 개의 작은 조각
14 투명한 용액, 육안으로 보이는 입자 없음 13과 유사, 조각이 약간 적음
15 투명한 용액, 육안으로 보이는 입자 없음 글라스 벽에 큰 조각 및 겔
16 투명한 용액, 육안으로 보이는 입자 없음 메니스커스에서 거미줄 모양 응집체
17 투명한 용액, 육안으로 보이는 입자 없음 아주 적은 수의 입자
18 투명한 용액, 육안으로 보이는 입자 없음 아주 적은 수의 입자
19 투명한 용액, 육안으로 보이는 입자 없음 육안으로 보이는 응집체 없음
20 투명한 용액, 육안으로 보이는 입자 없음 육안으로 보이는 응집체 없음
21 투명한 용액, 육안으로 보이는 입자 없음 육안으로 보이는 응집체 없음
22 투명한 용액, 육안으로 보이는 입자 없음 육안으로 보이는 응집체 없음
MFI 데이터, 제형 1~22
제형 시점 (시간) ≥1.00~<2.00 μm ≥2.00~<10.00 μm ≥10.00~<25.00 μm ≥25.00 μm
1 F1 T=0 2141 495 31 17
F1 T=24시간 15543 8883 1784 555
2 F2 T=0 800 222 4 7
F2 T=24시간 8850 2826 69 14
3 F3 T=0 941 381 28 14
F3 T=24시간 7118 4768 626 211
4 F4 T=0 898 209 14 2
F4 T=24시간 16013 9837 918 124
5 F5 T=0 1011 339 13 21
F5 T=24시간 7273 3927 529 151
6 F6 T=0 958 407 16 12
F6 T=24시간 4116 1522 235 38
7 F7 T=0 827 179 12 9
F7 T=24시간 3558 1664 301 112
8 F8 T=0 508 150 14 6
F8 T=24시간 24127 32944 8743 1172
9 F9 T=0 2560 581 17 6
F9 T=24시간 54435 13984 463 152
10 F10 T=0 916 331 18 18
F10 T=24시간 21558 22707 8614 2418
11 F11 T=0 881 258 13 6
F11 T=24시간 113771 23364 584 123
12 F12 T=0 951 360 27 12
F12 T=24시간 170441 59900 7392 1426
13 F13 T=0 758 151 14 5
F13 T=24시간 100281 103802 17830 2526
14 F14 T=0 493 124 13 7
F14 T=24시간 81309 73053 13329 2257
15 F15 T=0 1834 501 37 17
F15 T=24시간 7814 3514 305 66
16 F16 T=0 1108 298 5 8
F16 T=24시간 4858 2037 298 103
17 F17 T=0 1799 351 11 9
F17 T=24시간 4017 1058 56 22
18 F18 T=0 1765 602 18 6
F18 T=24시간 6503 1835 73 19
19 F19 T=0 746 186 12 6
F19 T=24시간 4241 1276 52 15
20 F20 T=0 901 251 13 7
F20 T=24시간 5920 1594 74 37
21 F21 T=0 1017 264 4 13
F21 T=24시간 6995 2631 264 85
22 F22 T=0 482 109 5 3
F22 T=24시간 9951 3504 108 27
T=24시간차에, 카르베토신이 34.3 mg/mL인 모든 제형 중에서, F2는 10 μm보다 큰 입자에 대한 입자 계수가 가장 낮은 것으로 밝혀졌다(표 14 및 도 2 내지 4 참조). 샘플 F8~F12(저점도 등급의 HPMC를 함유하는 제형)는 고점도 등급의 HPMC를 함유하는 제형에 비해 T=24시간차에 10 μm를 초과하는 입자에 대해 더 높은 입자 계수를 가졌다(도 2 및 도 3 참조). 예를 들어, T=24시간차에, F10은 ≥10 μm인 11032개의 입자를 갖는 반면, F3은 ≥10 μm인 837개의 입자를 가졌다(두 제형 모두 카르베토신은 34.3 mg/mL이고, 0.01% w/v HPMC를 가짐) (도 2 및 도 4 참조). F4는 이상치였으며, 입자 계수는, 추세를 따르는 경우 예상할 수 있는 것보다 높다. 그러나, 높은 입자 계수는 T=0에서 T=24시간차까지 점도가 가장 크게 증가한 제형과도 상관 관계가 있었다. F16~F22는 크기가 큰 입자(≥10 μm)에 대해 낮은 입자 계수를 가졌다(도 3 및 도 4 참조). 이는, 카르베토신 농도가 감소함에 따라 응집이 감소하므로, 예상된 것이다.
관찰한 바에 따르면, HPMC 농도가 0.01% w/v를 초과하여 증가한 경우를 포함하여, 저점도 등급 HPMC는 많은 수의 작은 입자(≤10 μm)를 형성하는 것으로 나타났다(도 5 참조). 40~60 cP HPMC인 경우에도, 농도가 0.02% w/v일 때부터 큰 입자(≥10 μm)의 수가 증가하였다(도 5).
4000 cP HPMC의 경우, HPMC 농도가 0.0075 % w/v일 때 큰 입자 계수가 최저로 감소한 것으로 추가로 관찰되었다(도 6 참조). 0.0075 % w/v 이후, 농도가 증가함에 따라 큰 입자 계수는 약간 증가하였고, 0.0125% w/v에서 피크에 도달하였다(도 6). HPMC의 농도가 0.0125% w/v보다 높은 경우, 입자 계수가 다시 감소하였지만, 주목할 것은, 0.02 및 0.05% w/v의 HPMC 농도(F6, F7)에서 큰 입자와 작은 입자에 대한 결과가 낮은 것으로 보이지만, 육안 관찰 노트에 따르면, 응집 물질의 부유물이 바이알 내 메니스커스에서 이미 형성되었으므로, MFI 샘플을 바이알 내 용액의 중간 부위에서 채취할 때, 낮은 결과로 이어진다는 것을 나타낸다.
또한, 데이터는 고점도 등급 HPMC를 함유하는 제형이 일반적으로 저점도 등급 HPMC를 함유하는 제형보다 큰 입자를 더 적게 형성한다는 것을 보여주었다(도 7 참조). 카르베토신에 대한 HPMC의 비율은 중요한 것으로 나타났으며, 4000 cP HPMC보다 40~60 cP HPMC일 때 더 민감하였다. 이는 응집을 억제하는 데 있어서 고점도 등급 HPMC가 저점도 등급 HPMC보다 우월함을 시사했다. 그러나, 육안으로 보이는 모양도 고려해야만 한다. 사진(도 8, 도 9, 및 도 10 참조) 및 T=24시간차의 육안 검사 동안 작성한 노트에 따르면, F6 및 F7(도 8 및 도 10 참조)이 가장 많은 가시적 응집체를 함유하였는데, 이는 용액의 메니스커스가 응집 물질의 부유물로 완전히 덮였기 때문이다. 그러나, 이는 응집체가 용액 전체에 균일하게 분산되지 않았고, 결과적으로 샘플을 바이알 내 용액의 중간 부위에서 채취하였기 때문에 MFI에 의해 낮은 입자 계수가 검출되었음을 의미한다. HPMC의 농도는 중요한 것으로 보이며; 약 0.0075% 내지 0.01% w/v의 HPMC 농도는 가장 긍정적인 것으로 보인다(도 7 참조). HPMC 대 카르베토신의 비가 존재할 가능성이 있으며, HPMC 농도가 이 비를 초과하여 증가될 때, 응집(육안 관찰 및 MFI 입자 계수 모두)이 가속화된다는 것을 주목해야 한다.
아래 표 15는 제형 2, 3, 및 9에 대한 MFI 데이터를 요약한 것이며, 도 11은 제형 2, 3, 및 9에 대한 T=0 및 T=24시간차의 입자를 비교한 것이다.
MFI 데이터, 제형 2, 3, 및 9
제형 시점 (시간) ≥1.00~<2.00 μm ≥2.00~<10.00 μm ≥10.00~<25.00 μm ≥25.00 μm
2 F2 T=0 800 222 4 7
F2 T=24시간 8850 2826 69 14
3 F3 T=0 941 381 28 14
F3 T=24시간 7118 4768 626 211
9 F9 T=0 2560 581 17 6
F9 T=24시간 54435 13984 463 152
표 15에서 알 수 있는 바와 같이, F2는 카르베토신이 34.3 mg/mL인 모든 제형 가운데 ≥10 μm의 입자에 가장 낮은 결과를 가졌다. 이는 약간 낮은 농도의 HPMC(F2의 경우 0.0075% w/v 대 F3의 경우 0.01% w/v)가 응집 속도를 감소시켰음을 시사한다. 이를 용액의 육안 관찰과 동시에 고려하면, 보다 완전한 그림이 생성된다. F2 및 F9 모두는 T=24시간차에 "육안으로 보이는 응집체 없음"으로 표시된 반면, F3은 "여러 개의 작은 덩어리"를 갖는 것으로 표시되어 있다. 비록 F9가 T=24시간에 상당히 많은 수의 작은 입자(≥10 μm)를 가졌지만, T=24시간에 F3 및 F9에서도 비슷한 수의 10 μm보다 큰 입자를 나타났다는 점도 주목할 가치가 있다. 이는 24시간을 지나 확장된 시점에서, F9는 많은 수의 작은 입자가 응집함에 따라, ≥10 μm인 입자에 대해 더 높은 입자 계수 결과를 제공하게 됨을 의미하는 것일 수 있다. 분석 세트 전체에 걸쳐, 제형 2는 적어도 다음과 같은 원하는 특성을 가졌기 때문에 다른 제형에 비해 우수하였다:
a. 육안 평가(사진에 의한 평가를 포함함)에서 육안으로 보이는 응집체가 없음(도 10 참조);
b. MFI에서 34.3 mg/mL 카르베토신 제형의 경우 10 μm를 초과하는 입자 계수가 낮음;
c. 여과/교반 전에 모든 시점에서 pH 기준을 충족함; 및
d. T=24에 34.3 mg/mL 카르베토신 제형의 경우 점도 결과는 평균 미만임(1.23 cP, 평균 = 1.31 cP).

Claims (56)

  1. 카르베토신 완제의약품을 제조하기 위한 방법으로서, 카르베토신의 농도는 약 1 mg/mL 내지 약 70 mg/mL의 범위이고, 상기 방법은:
    (a) 카르베토신 및 하나 이상의 부형제를 포함하는 수용액을 교반하는 단계;
    (b) 응집체-형성 고형분을 형성하는 단계; 및
    (c) 형성된 응집체-형성 고형분을 제거하는 단계를 포함하는, 방법.
  2. 제1항에 있어서, 카르베토신 완제의약품에는 응집체-형성 고형분이 실질적으로 없는, 방법.
  3. 제1항에 있어서, 하나 이상의 부형제는 계면 활성제, 가용화제, 및 이들의 조합으로부터 선택되는, 방법.
  4. 제1항에 있어서, 응집체-형성 고형분은 여과에 의해 제거되는, 방법.
  5. 카르베토신 및 약학적으로 허용 가능한 부형제를 포함하는 수성 완제의약품으로서, 카르베토신 완제의약품에는 응집체-형성 고형분이 실질적으로 없는, 완제의약품.
  6. 제5항에 있어서, 카르베토신은 약 10 mg/mL 내지 약 35 mg/mL의 농도로 존재하는, 완제의약품.
  7. 제5항에 있어서, 약학적으로 허용 가능한 부형제는 계면 활성제, 가용화제, 및 이들의 조합으로부터 선택되는, 완제의약품.
  8. 제7항에 있어서, 약학적으로 허용 가능한 부형제는 하이드록시프로필 셀룰로오스(HPC), 하이드록시프로필 메틸셀룰로오스(HPMC), 및 카복시 메틸 에틸 셀룰로오스(CMEC)로부터 선택되는, 완제의약품.
  9. 제5항에 있어서, 완제의약품은:
    (a) 카르베토신이 약 1 mg/mL 내지 70 mg/mL의 농도로 존재하는 카르베토신 수용액;
    (b) 하이드로트로프 및/또는 HPMC; 및
    (c) 임의로, 추가 부형제를 포함하는, 완제의약품.
  10. 제5항에 있어서, 완제의약품은:
    (a) 카르베토신이 약 1 mg/mL 내지 70 mg/mL의 농도로 존재하는 카르베토신 수용액;
    (b) 니코틴아미드;
    (c) HPMC; 및
    (d) 소르비톨을 포함하는, 완제의약품.
  11. 제5항에 있어서, 완제의약품은:
    (a) 약 25 mg/mL 내지 약 35 mg/mL의 농도로 존재하는 카르베토신;
    (b) 약 200 mM의 농도로 존재하는 니코틴아미드;
    (c) 약 0.0075% 내지 0.05% w/v의 양으로 존재하는 HPMC; 및
    (d) 약 110 mM 내지 약 150 mM 범위의 농도로 존재하는 소르비톨을 포함하는, 완제의약품.
  12. 제5항에 있어서, 완제의약품은:
    (a) 약 34.3 mg/mL의 농도로 존재하는 카르베토신;
    (b) 약 200 mM의 농도로 존재하는 니코틴아미드;
    (c) 약 0.01% w/v의 양으로 존재하는 HPMC; 및
    (d) 약 100 mM 내지 약 200 mM 범위의 농도로 존재하는 소르비톨을 포함하는, 완제의약품.
  13. 제5항에 있어서, 완제의약품은:
    (a) 약 11.4 mg/mL의 농도로 존재하는 카르베토신;
    (b) 약 200 mM의 농도로 존재하는 니코틴아미드;
    (c) 약 0.01% w/v의 양으로 존재하는 HPMC; 및
    (d) 약 100 mM 내지 약 200 mM 범위의 농도로 존재하는 소르비톨을 포함하는, 완제의약품.
  14. 제5항에 있어서, 완제의약품은:
    (a) 약 1 mg/mL 내지 약 4 mg/mL의 농도로 존재하는 카르베토신;
    (b) 약 200 mM의 농도로 존재하는 니코틴아미드;
    (c) 약 0.0075% 내지 0.01% w/v의 양으로 존재하는 HPMC; 및
    (d) 약 100 mM 내지 약 200 mM 범위의 농도로 존재하는 소르비톨을 포함하는, 완제의약품.
  15. 제5항에 있어서, 완제의약품은:
    (a) 약 34.3 mg/mL의 농도로 존재하는 카르베토신;
    (b) 약 200 mM의 농도로 존재하는 니코틴아미드;
    (c) 약 0.0075%의 양으로 존재하는 HPMC; 및
    (d) 약 110 mM의 농도로 존재하는 소르비톨을 포함하는, 완제의약품.
  16. 제5항에 있어서, 완제의약품은:
    (a) 약 34.3 mg/mL의 농도로 존재하는 카르베토신;
    (b) 약 200 mM의 농도로 존재하는 니코틴아미드;
    (c) 약 0.01% w/v의 양으로 존재하는 HPMC; 및
    (d) 약 110 mM의 농도로 존재하는 소르비톨을 포함하는, 완제의약품.
  17. 제5항에 있어서, 완제의약품은:
    (a) 약 11.4 mg/mL의 농도로 존재하는 카르베토신;
    (b) 약 200 mM의 농도로 존재하는 니코틴아미드;
    (c) 약 0.01% w/v의 양으로 존재하는 HPMC; 및
    (d) 약 110 mM 내지 약 130 mM의 농도로 존재하는 소르비톨을 포함하는, 완제의약품.
  18. 안정한 비강내 약학적 제제로서,
    카르베토신 수용액 및 하나 이상의 부형제를 포함하되, 상기 수용액은 실온에서 공기에 노출된 상태로 일정 기간의 연속 진탕 스트레스를 거친 후, 육안으로 검사했을 때, 가시적인 고형분이 나타나기까지 걸리는 시간이 대조군 용액에 비해 적어도 10 내지 50% 더 긴, 약학적 제제.
  19. 안정한 비강내 약학적 제제로서,
    카르베토신 수용액 및 하나 이상의 부형제를 포함하되, 상기 수용액은 실온의 대기에 노출된 상태로 1일, 2일, 3일, 4일, 5일, 6일, 또는 7일로부터 선택된 기간 동안 3 cm의 진탕 진폭 및 200 rpm으로 연속 진탕 스트레스를 거친 후, 육안으로 검사했을 때, 가시적인 고형분이 나타나기까지 걸리는 시간이 대조군 용액 대비 적어도 10 내지 50% 더 긴, 약학적 제제.
  20. 제18항 및 제19항에 있어서, 상기 수용액은 양호한 국소 내약성을 갖는 약학적 제제.
  21. 제20항에 있어서, 가시적인 고형분은 A350에 의해 측정되는, 약학적 제제.
  22. 안정한 비강내 약학적 제제로서,
    HPMC 처리를 거치지 않는 카르베토신 수용액에 비해 감소된 양의 응집체-형성 고형분을 포함하는 카르베토신의 수용액을 포함하되, 상기 감소된 양의 응집체-형성 고형분은, 실온에서 공기에 노출된 상태로 3 cm 진탕 진폭으로 200 rpm의 연속 진탕 스트레스를 거친 후에 육안으로 검사했을 때, 가시적인 고형분이 나타나기까지 걸리는 시간이 HPMC 처리를 거치지 않는 카르베토신 수용액에 비해 적어도 20 내지 50% 더 긴, 약학적 제제.
  23. 카르베토신 완제의약품을 제조하기 위한 방법으로서, 카르베토신의 농도는 약 1 mg/mL 내지 약 70 mg/mL의 범위이고, 상기 방법은:
    a) 용기에 물을 첨가하고, 물 제제를 교반하는 단계;
    b) 단계 (a)의 제제에 적어도 하나의 가용화제 및/또는 계면 활성제를 첨가하고, 제제에 하나 이상의 부형제를 임의로 첨가하여 삼투질 농도를 조절하는 단계;
    c) 카르베토신이 용액에 완전히 용해될 때까지 단계 (b)의 제제에 카르베토신을 첨가하고, 물을 사용해 용액의 부피를 목표 부피까지 임의로 조정한 다음, 용액을 추가로 여과하여 교반 전 제조를 수득하는 단계;
    d) 단계 (c)의 제제를 일정 기간 동안 교반하여 응집체-형성 고형분이 형성되도록 유도하고, 카르베토신 제제로부터 응집체-형성 고형분을 여과하는 단계; 및
    e) 응집체-형성 고형분이 없는 여액을 용기 내에 저장하여 교반 후 카르베토신 완제의약품을 수득하되, 카르베토신 완제의약품에는 응집체-형성 고형분이 실질적으로 없는 단계를 포함하는, 방법.
  24. 제23항에 있어서, 교반 후 카르베토신 완제의약품을 24시간 동안 추가로 교반하고, 카르베토신 완제의약품은 가시적인 응집체-형성 고형분 없이 투명한 상태로 유지되는 단계를 추가로 포함하는 방법.
  25. 제24항에 있어서, 교반 후 카르베토신 완제의약품은 교반 전 제제에 비해 응집하기까지 더 많은 시간이 소요되는, 방법.
  26. 제25항에 있어서, 교반 후 카르베토신 완제의약품은 장기간의 가속 스트레스 조건 하에서 응집에 대해 안정적인, 방법.
  27. 제25항 및 제26항에 있어서, 교반 후 카르베토신 완제의약품은 적어도 24시간 동안의 가속 스트레스 조건 하에서 응집에 대해 안정적인, 방법.
  28. 제23항에 있어서, 가용화제는 하이드로트로프 또는 아미노산이거나, 벤조산나트륨, 살리실산나트륨, 소듐 벤젠 설포네이트, 소듐 벤젠 다이설포네이트, 신남산나트륨, 소듐 3-하이드록시-2-나프토에이트, 소듐 파라-톨루엔 설포네이트, 소듐 쿠멘 설포네이트, 니코틴아미드, N,N-다이에틸니코틴아미드, N,N-다이메틸 벤즈아미드, 파라-아미노벤조산 하이드로클로라이드, 염산프로카인, 카페인,소듐 알카노에이트, 우레아, N,N-다이메틸 우레아, 아르기닌, 메틸-β-시클로덱스트린, 무작위 메틸화-β-시클로덱스트린 (RM-β-CD), 설포부틸에테르-β-시클로덱스트린 (SBE-β-CD), 에피클로로하이드린-β-시클로덱스트린, 및 카복시 메틸 에피클로로하이드린 베타 시클로덱스트린으로 이루어진 군으로부터 선택된 시클로덱스트린인, 방법.
  29. 제23항 또는 제28항에 있어서, 하이드로트로프는 약 50 mM 내지 약 500 mM 범위의 농도로 존재하는, 방법.
  30. 제23항 또는 제28항에 있어서, 하이드로트로프는 니코틴아미드, 벤조산나트륨, 및 살리실산나트륨으로부터 선택되는, 방법.
  31. 제23항에 있어서, 계면 활성제는 하이드록시프로필 셀룰로오스 (HPC), 하이드록시프로필 메틸셀룰로오스 (HPMC), 및 카복시 메틸 에틸 셀룰로오스 (CMEC)로 이루어진 군으로부터 선택된 셀룰로오스 유도체이고, 셀룰로오스 유도체는 0.0075% 내지 0.05% w/v 범위의 양으로 존재하는, 방법.
  32. 제23항에 있어서, 부형제는 소르비톨, 에틸렌다이아민테트라아세트산 (EDTA), 소르브산칼륨, 아세테이트, 및 이들의 조합으로부터 선택되는, 방법.
  33. 제32항에 있어서, 부형제는 소르비톨이고, 약 100 mM 내지 약 300 mM 범위의 농도로 존재하는, 방법.
  34. 제23항에 있어서, 부형제는 삼투질 농도를 조절하기 위해 첨가되는 방법.
  35. 제34항에 있어서, 삼투질 농도는 약 220 mOsm/Kg 내지 약 400 mOsm/Kg의 범위인, 방법.
  36. 제1항 및 제23항에 있어서, 카르베토신 완제의약품은 약 5.4의 pH를 갖는, 방법.
  37. 제23항에 있어서, 제제는 계면 활성제, 가용화제, 및/또는 부형제를 포함하고, 상기 부형제는 하이드로트로프, 셀룰로오스 유도체, 시클로덱스트린, 소르비톨, 및 이들의 조합으로부터 선택되는, 방법.
  38. 제31항에 있어서, HPMC는 고점도 등급인, 방법.
  39. 제38항에 있어서, HPMC의 점도는 4000 cP인, 방법.
  40. 신경발달성 장애를 예방 또는 치료하는 것을 필요로 하는 대상체에서 이를 예방 또는 치료하는 방법으로서, 상기 방법은 제1항, 제5항, 또는 제9항 내지 제23항의 카르베토신 완제의약품 또는 약학적 제제의 치료적 유효량을 상기 대상체에게 투여하는 단계를 포함하는, 방법.
  41. 제40항에 있어서, 신경발달성 장애는 프라더-윌리 증후군(Prδder-Willi syndrome)인, 방법.
  42. 카르베토신 수용액을 비강내 투여하는 방법으로서, 수일에 걸쳐 제18항, 제19항, 또는 제22항의 약학적 제제를 투여하기 위한 지침을 포함하는, 방법.
  43. 제18항, 제19항, 또는 제22항에 있어서, 적어도 140 μL의 볼륨을 하나의 콧구멍 내로 전달한 다음, 140 μL의 볼륨을 두 번째 콧구멍 내로 전달하여, 양 콧구멍 모두에 대해 280 μL의 합친 볼륨을 전달할 수 있는, 약학적 제제.
  44. 제18항, 제19항, 또는 제22항에 있어서, 카르베토신의 총 일일 투여량은 8 mg/일 내지 30 mg/일의 범위인, 약학적 제제.
  45. 제44항에 있어서, 카르베토신의 총 일일 투여량은 9.6 mg/일 및 28.8 mg/일으로부터 선택되는, 약학적 제제.
  46. 제18항, 제19항, 또는 제22항에 있어서, 적어도 3일의 기간에 걸쳐 카르베토신 수용액의 균일한 볼륨을 콧구멍에 전달할 수 있는, 약학적 제제.
  47. 제18항, 제19항, 또는 제22항의 약학적 제제 및 비강내 전달용 장치를 포함하는 비강내 투여용 완제의약품.
  48. 프라더-윌리 증후군을 앓고 있는 대상체를 치료하는 방법으로서, 매일 2회 또는 3회 투여량(3.2 mg/투여량)의 카르베토신을 대상체에게 비강내 투여하는 단계를 포함하는, 방법.
  49. 제48항에 있어서, 매일 3회 투여량(3.2 mg/투여량)의 카르베토신이 투여되는, 방법.
  50. 제48항 또는 제49항에 있어서, 각 투여량은 식사 후 30분 이내 또는 식사 직전에 투여되는, 방법.
  51. 제48항 내지 제50항 중 어느 한 항에 있어서, 카르베토신은 적어도 1주, 적어도 2주, 적어도 3주, 적어도 4주, 적어도 1개월, 적어도 2개월, 적어도 3개월 동안, 또는 더 오래 투여되는, 방법.
  52. 제48항 내지 제51항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 투여는 다음 중 하나 이상을 유발하는 방법: (a) 임의로 임상 시험을 위한 이상 식욕 항진 설문지(HQ-CT) 총 점수에 의해 측정했을 때, 위약 대비 이상 식욕 항진 거동의 감소; (b) 임의로 아동용 예일-브라운 강박 거동 척도(CY-BOCS) 총 점수에 의해 측정했을 때, 위약 대비 강박 거동의 감소; (c) 임의로 PWS 불안 및 고통 설문지(PADQ) 총 점수에 의해 측정했을 때, 위약 대비 불안의 감소; 및 (d) 임의로 전반적 임상인상의 변화(CGI-C) 점수에 의해 측정했을 때, 위약 대비 전반적 임상인상의 개선.
  53. 제48항 내지 제51항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 투여는 이상 식욕 항진 거동을 감소시키는, 방법.
  54. 제48항 내지 제51항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 투여는 이상 식욕 항진 거동을 감소시키고, 강박 거동을 감소시키는, 방법.
  55. 제48항 내지 제54항 중 어느 한 항에 있어서, 대상체의 연령은 7세 내지 18세인, 방법.
  56. 제48항 내지 제54항 중 어느 한 항에 있어서, 대상체의 연령은 7세, 8세, 9세, 10세, 11세, 12세, 13세, 14세, 15세, 16세, 17세, 또는 18세인, 방법.
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