KR20220066317A - 피하 주사가능 인슐린 제제 및 투여 방법 - Google Patents

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KR20220066317A
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glucagon
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솔로몬 에스. 스테이너
로렌스 드소우자
크리스토퍼 에이. 로데스
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카스 파마슈티컬스, 인크.
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Abstract

약 6.0 내지 약 7.2의 pH에서의 수용액 중 디케토피페라진 및 단량체 인슐린의 용매화 복합체를 포함하는 초고속-작용 피하 주사가능 인슐린 제제. 약 6.0 내지 약 7.2의 pH에서의 수용액 중 단량체를, 디케토피페라진를 제외한 1종 이상의 부형제와 함께 포함하는 초고속-작용 피하 주사가능 인슐린 제제. 디케토피페라진 및 단량체 인슐린의 용매화 복합체를 포함하고, 여기서 디케토피페라진은 2,5-디케토-3,6-디(4-푸마릴아미노부틸)피페라진인 초고속-작용 피하 주사가능 인슐린 제제. 약 6.4 내지 약 7.9의 pH에서의 수용액 중 디케토피페라진 및 글루카곤의 용매화 복합체를 포함하는 안정화된 피하 주사가능 글루카곤 제제. 약 6.4 내지 약 7.9의 pH에서의 수용액 중 글루카곤을, 디케토피페라진을 제외한 1종 이상의 부형제와 함께 포함하는 안정화된 피하 주사가능 글루카곤 제제.

Description

피하 주사가능 인슐린 제제 및 투여 방법
본 출원은 2019년 9월 17일에 출원된 미국 가출원 번호 62/901,408의 이익을 주장하며, 그 전문이 본원에 참조로 포함된다.
본 발명은 초고속-작용 피하 주사가능 인슐린 용액, 안정한 인슐린 제제 및 안정화된 피하 주사가능 글루카곤 용액, 뿐만 아니라 이들 용액 중 하나 또는 둘 다를 사용하는 주사 시스템 및 그에 의한 치료 방법에 관한 것이다.
신속-작용 인슐린의 피하 전달은 제2형 당뇨병, 제1형 당뇨병 및 임신성 당뇨병을 포함한 당뇨병의 효과적인 치료에 매우 중요할 수 있다. 활성 약리학적 형태인 단량체 인슐린은 5808 달톤의 분자량을 갖는다. 그러나, 체내에서 생산되고 저장되는 인슐린은 육량체 형태로 존재하고, 이로부터 단량체가 해리되어 활성이 된다. 육량체 형태는, 그의 크기로 인해, 피하 조직 내로 주사되는 경우에 용이하게 흡수되지 않고, 따라서 빠르게 작용하지 않는다. 인슐린 유사체는 육량체 및 이량체 형성의 안정성을 감소시키도록 아미노산 서열을 변형시시킴으로써 개발되었고, 이는 단량체를 복합체로부터 보다 용이하게 이용가능하게 하여, 피하 흡수율을 증가시킨다. 예는 일라이 릴리 앤드 캄파니(Eli Lilly and Company)에 의해 제조된 휴마로그(HUMALOG)® (인슐린 리스프로), 노보 노르디스크 인크.(Novo Nordisk Inc.)에 의해 제조된 노보로그(NOVOLOG)® (인슐린 아스파르트) 및 사노피-아벤티스(Sanofi-Aventis)에 의해 제조된 아피드라(APIDRA)® (인슐린 글루리신)를 포함한다. 그러나, 특정 환자는 합성 인슐린 유사체에 대해 과민성 또는 다른 유해 효과를 나타냈다.
피하 공간에서 조직에 대한 일시적 혈관확장 효과에 의해 인슐린의 흡수를 증진시키기 위해 혈관확장제의 공동-제제에 의존하는 신속-작용 제제가 존재한다. 혈관확장제를 함유한 2종의 생성물이 상업용 제품인 피아스프(FIASP)® 및 륨제브(LYUMJEV)®로서 승인되었다. 피아스프 (노보 노르디스크(Novo Nordisk))는 혈관확장제로서 니아신아미드 (비타민 B3)를 함유하고, 륨제브 (일라이 릴리(Eli Lilly))는 혈관확장제로서 트레프로스티닐을 함유한다. 일부 환자에서, 혈관확장제는 손 및 얼굴의 발적 및 가려움을 포함한 진균감염과 같은 부작용을 유발할 수 있다.
따라서, 피하 주사에 적합한 신속-작용 인간 재조합 인슐린에 대한 필요성이 존재한다. 또한, 합성 인슐린 유사체는 비록 보다 약한 육량체일지라도 여전히 육량체로서 존재한다. 따라서, 인간 간질액의 pH에 노출시 단량체가 되어 극히 초고속 방식으로 혈액 내로 흡수되는 인슐린을 제공하는 합성 인슐린 유사체의 용액이 필요하다.
피하 주사가능 글루카곤은 또한 저혈당증을 치료하는 데, 특히 당뇨병을 치료하기 위해 인슐린을 투여받고 저혈당 상태가 초래된 환자에 의해 사용되는 경우에 매우 중요할 수 있다. 그러나, 글루카곤은 제한된 물리적 및 화학적 안정성을 가지며, 안정한 형태로 수용액 중에서 유지하기 곤란하다. 수용액 중에서, 글루카곤은 베타 시트를 형성하는 경향이 있고, 겔화되고, 효력을 상실할 뿐만 아니라, 화학적으로 분해되고 (예를 들어 탈아미드화 및 산화), 따라서 용액을 펌프로부터 피하 주입 및 피하 주사하는 것을 실행불가능하게 만든다. 글루카곤의 승인된 수용액 제제 (주사용 일라이 릴리 글루카곤, 노보 노르디스크 글루카젠 하이포키트)는 주사 전에 재구성을 필요로 한다. 또한, 재구성된 수성 제제는 1일 미만 동안 안정하고, 따라서 이들 제제는 주입 펌프 내에서 3 내지 7일 안정성이 요구되는 주입 펌프에 사용될 수 없다. 따라서, 펌프로부터의 피하 주입 및 피하 주사에 적합한 글루카곤의 안정화된 수용액에 대한 필요성이 존재한다.
본 발명의 한 측면은 약 6.0 내지 약 7.2의 pH에서의 수용액 중 디케토피페라진 및 단량체 인슐린의 용매화 복합체를 포함하는 초고속-작용 피하 주사가능 인슐린 제제에 관한 것이다.
본 발명의 또 다른 측면은 약 6.0 내지 약 7.2의 pH에서의 수용액 중 디케토피페라진 및 단량체 인슐린의 용매화 복합체; 및 1종 이상의 추가의 부형제를 포함하는 초고속-작용 피하 주사가능 인슐린 제제에 관한 것이다.
본 발명의 또 다른 측면은 약 6.0 내지 약 7.2의 pH에서의 수용액 중 단량체 인슐린을, 디케토피페라진을 제외한 1종 이상의 부형제와 함께 포함하는 초고속-작용 피하 주사가능 인슐린 제제에 관한 것이다.
본 발명의 또 다른 측면은 약 6.0 내지 약 7.9, 예를 들어 7.3 내지 7.9의 pH에서 디케토피페라진의 존재 또는 부재 하에 단량체 인슐린 및 임의로 1종 이상의 부형제를 포함하는 안정화된 주사가능 인슐린 제제에 관한 것이다.
본 발명의 또 다른 측면은 약 6.4 내지 약 7.9의 pH에서의 수용액 중 디케토피페라진 및 글루카곤의 용매화 복합체를 포함하는 안정화된 피하 주사가능 글루카곤 제제에 관한 것이다.
본 발명의 또 다른 측면은 약 6.4 내지 약 7.9의 pH에서의 수용액 중 디케토피페라진 및 글루카곤의 용매화 복합체; 및 1종 이상의 추가의 부형제를 포함하는 안정화된 피하 주사가능 글루카곤 제제에 관한 것이다.
본 발명의 또 다른 측면은 약 6.4 내지 약 7.9의 pH에서의 수용액 중 글루카곤을, 디케토피페라진을 제외한 1종 이상의 부형제와 함께 포함하는 안정화된 피하 주사가능 글루카곤 제제에 관한 것이다.
본 발명의 또 다른 측면은 인슐린의 피하 주사를 필요로 하는 환자에게의 피하 주사를 위한 1개 이상의 바늘과 연통하는 저장소를 포함하며, 여기서 상기 저장소는 치료 유효량의 본 발명의 초고속-작용 피하 주사가능 인슐린 용액을 함유하는 것인, 인슐린의 피하 주사용 주사 시스템에 관한 것이다. 또한, 본 발명은 글루카곤의 피하 주사를 필요로 하는 환자에게의 피하 주사를 위한 1개 이상의 바늘과 연통하는 저장소를 포함하며, 여기서 상기 저장소는 치료 유효량의 본 발명의 안정화된 피하 주사가능 글루카곤 용액을 함유하는 것인, 글루카곤의 피하 주사용 주사 시스템을 제공한다.
본 발명의 또 다른 측면은 환자 순응도를 증가시키기 위한 투여 횟수 및 투여 정량을 위한, 및 환자 및 의사의 치료 모니터링을 위한 애플리케이션 기반의 스마트폰, 태블릿 또는 전자 기록 시스템과 이들 분석 수단의 접속을 위한 모니터가 구비된 펜 및 펌프 장치에 관한 것이다.
본 발명의 또 다른 측면은 시스템이 제1 저장소 및 제2 저장소를 포함하고, 이들 각각은 피하 주사를 필요로 하는 환자에게의 피하 주사를 위한 1개 이상의 바늘과 연통하고, 여기서 제1 저장소는 치료 유효량의 본 발명의 초고속-작용 피하 주사가능 인슐린 용액을 함유하고, 제2 저장소는 치료 유효량의 본 발명의 안정화된 피하 주사가능 글루카곤 용액을 함유하는 것인 환자의 필요에 따른 인슐린 또는 글루카곤의 피하 주사용 이중모드 주사 시스템에 관한 것이다.
본 발명의 또 다른 측면은 인슐린을 필요로 하는 환자에게 치료 유효량의 본 발명의 초고속-작용 피하 주사가능 인슐린 용액을 피하로 투여하는 단계를 포함하는, 인슐린을 필요로 하는 환자를 치료하는 방법에 관한 것이다. 또 다른 실시양태에서, 글루카곤을 필요로 하는 환자에게 치료 유효량의 본 발명의 안정화된 피하 주사가능 글루카곤 용액을 피하로 투여하는 단계를 포함하는, 글루카곤을 필요로 하는 환자를 치료하는 방법이 개시된다.
본 발명의 또 다른 측면은 본 발명의 초고속-작용 피하 주사가능 인슐린 용액 및 본 발명의 안정화된 피하 주사가능 글루카곤 용액을 제조하는 방법에 관한 것이다.
본 발명의 또 다른 측면은 제2형 당뇨병, 제1형 당뇨병 및/또는 임신성 당뇨병 및/또는 저혈당증을 포함한 당뇨병의 치료를 위한 또는 그의 치료를 위한 의약의 제조를 위한, 본 발명의 초고속-작용 피하 주사가능 인슐린 용액 및/또는 본 발명의 안정화된 피하 주사가능 글루카곤 용액의 용도에 관한 것이다.
도 1은 실시예 8에 기재된 바와 같은 표준 리스프로 인슐린과 비교한 본 발명에 따른 제제의 피하 주사로부터의 글루코스 반응을 도시한 것이다.
도 2는 실시예 8에 기재된 바와 같은 pH 7.5에서의 본 발명에 따른 제제와 비교한 pH 6.5에서의 본 발명에 따른 제제의 피하 주사로부터의 글루코스 반응을 도시한다.
도 3은 0.03 mg/ml 초과에서 pH 7.4의 포스페이트 완충제 중에 미셀을 형성하기 위한 FDKP의 농도를 도시하는 그래프이다.
본 발명은 예를 들어 피하 주사를 통해 인간 간질액의 pH에 노출시 인슐린이 그의 단량체 형태로 존재할 수 있게 하여, 극히 초고속 방식으로 혈액 내로 흡수되는 인슐린을 제공하는 인슐린 제제를 제공한다. 또한, 본 발명은 글루카곤이 안정하게 유지되도록, 예를 들어 적어도 3 내지 7일 동안 안정성을 보유하도록 하여, 이들 제제가 예를 들어 펌프로부터의 피하 주입 및 피하 주사에 적합한 글루카곤 제제를 제공한다.
본 발명은 인슐린을 포함하는 초고속-작용 피하 주사가능 제제를 포함한다. 한 실시양태에서, 초고속-작용 피하 주사가능 제제는 약 6.0 내지 약 7.2, 또는 약 6.0 내지 약 7.0, 또는 약 6.0 내지 약 6.9, 또는 약 6.1 내지 약 6.9, 또는 약 6.1 내지 약 6.8, 또는 약 6.4 내지 약 6.8,, 또는 약 6.4 내지 약 6.6의 pH에서의 수용액 중 디케토피페라진 및 단량체 인슐린의 용매화 복합체를 포함한다. 한 실시양태에서, pH는 약 6.0, 또는 약 6.1, 또는 약 6.2, 또는 약 6.3, 또는 약 6.4, 또는 약 6.5, 또는 약 6.6, 또는 약 6.7, 또는 약 6.8, 또는 약 6.9, 또는 약 7.0, 또는 약 7.1, 또는 약 7.2, 또는 이들 사이의 임의의 양이다. 한 실시양태에서, 수용액은 1종 이상의 추가의 부형제가 없다. 한 실시양태에서, 수용액은 임의로 염화나트륨을 함유하는 물이다.
한 실시양태에서, 초고속-작용 피하 주사가능 제제는 약 6.0 내지 약 7.2, 또는 약 6.0 내지 약 7.0, 또는 약 6.0 내지 약 6.9, 또는 약 6.1 내지 약 6.9, 또는 약 6.1 내지 약 6.8, 또는 약 6.4 내지 약 6.8의 pH에서의 수용액 중 디케토피페라진 및 단량체 인슐린의 용매화 복합체를 1종 이상의 추가의 부형제와 함께 포함한다. 한 실시양태에서, pH는 약 6.0, 또는 약 6.1, 또는 약 6.2, 또는 약 6.3, 또는 약 6.4, 또는 약 6.5, 또는 약 6.6, 또는 약 6.7, 또는 약 6.8, 또는 약 6.9, 또는 약 7.0, 또는 약 7.1, 또는 약 7.2, 또는 이들 사이의 임의의 양이다.
한 실시양태에서, 초고속-작용 피하 주사가능 제제는 약 6.0 내지 약 7.2, 또는 약 6.0 내지 약 7.0, 또는 약 6.0 내지 약 6.9, 또는 약 6.1 내지 약 6.9, 또는 약 6.1 내지 약 6.8, 또는 약 6.4 내지 약 6.8의 pH에서의 수용액 중 인슐린을, 디케토피페라진을 제외한 1종 이상의 부형제와 함께 포함한다. 한 실시양태에서, pH는 약 6.0, 또는 약 6.1, 또는 약 6.2, 또는 약 6.3, 또는 약 6.4, 또는 약 6.5, 또는 약 6.6, 또는 약 6.7, 또는 약 6.8, 또는 약 6.9, 또는 약 7.0, 또는 약 7.1, 또는 약 7.2, 또는 이들 사이의 임의의 양이다.
본원에 사용된 인슐린은 인간 및 동물 기원 인슐린, 합성 인슐린 또는 재조합 인간 인슐린 예컨대 신속-작용 인슐린 유사체, 예컨대 리스프로, 인슐린 아스파르트 및 인슐린 글루리신을 포함한다. 바람직하게는, 인슐린은 재조합 인간 인슐린 또는 합성 인슐린이다. 가장 바람직하게는, 인슐린은 신속-작용 인슐린 유사체 예컨대 리스프로, 아스파르트 또는 글루리신이며, 여기서 이러한 신속-작용 인슐린 유사체는 인간 간질액의 pH에 노출시 단량체성이 되어 극히 초고속 방식으로 혈액 내로 흡수되는 인슐린을 제공한다.
한 실시양태에서, 제제는 약 1 mg/ml 내지 약 20 mg/ml, 또는 약 1 mg/ml 내지 약 15 mg/ml, 또는 약 1 mg/ml 내지 약 10 mg/ml, 또는 약 1 mg/ml 내지 약 5 mg/ml, 또는 약 1 mg/ml 내지 약 4.5 mg/ml, 또는 약 2 mg/ml 내지 약 20 mg/ml, 또는 약 2 mg/ml 내지 약 15 mg/ml, 또는 약 2 mg/ml 내지 약 10 mg/ml, 또는 약 2 mg/ml 내지 약 5 mg/ml, 또는 약 2 mg/ml 내지 약 4.5 mg/ml, 또는 약 3 mg/ml 내지 약 20 mg/ml, 또는 약 3 mg/ml 내지 약 15 mg/ml, 또는 약 3 mg/ml 내지 약 10 mg/ml, 또는 약 3 mg/ml 내지 약 5 mg/ml, 또는 약 3 mg/ml 내지 약 4.5 mg/ml, 또는 약 3.5 mg/ml 내지 약 20 mg/ml, 또는 약 3.5 mg/ml 내지 약 15 mg/ml, 또는 약 3.5 mg/ml 내지 약 10 mg/ml, 또는 약 3.5 mg/ml 내지 약 5 mg/ml, 또는 약 3.75 mg/ml 내지 약 4.75 mg/ml, 또는 약 4 mg/ml 내지 약 20 mg/ml, 또는 약 4 mg/ml 내지 약 15 mg/ml, 또는 약 4 mg/ml 내지 약 10 mg/ml, 또는 약 4 mg/ml 내지 약 5 mg/ml, 또는 약 4.0 mg/ml 내지 약 4.5 mg/ml의 단량체 인슐린, 바람직하게는 단량체 인슐린, 예를 들어 본원에 기재된 재조합 인간 인슐린 또는 신속 작용 인슐린 유사체의 단량체 인슐린을 포함한다. 한 실시양태에서, 제제는 약 3 mg/ml, 또는 약 3.25 mg/ml, 또는 약 3.5 mg/ml, 또는 약 3.75 mg/ml, 또는 약 4 mg/ml, 또는 약 4.1 mg/ml, 또는 약 4.2 mg/ml, 또는 약 4.3 mg/ml, 또는 약 4.4 mg/ml, 또는 약 4.5 mg/ml, 또는 약 4.6 mg/ml, 또는 약 4.75 mg/ml, 또는 약 5 mg/ml, 또는 약 5.25 mg/ml, 또는 약 5.5 mg/ml, 또는 약 5.75 mg/ml, 또는 약 6 mg/ml, 또는 약 6.5 mg/ml, 또는 약 7 mg/ml, 또는 약 8 mg/ml, 또는 약 9 mg/ml, 또는 약 10 mg/ml, 또는 약 11 mg/ml, 또는 약 12 mg/ml, 또는 약 13 mg/ml, 또는 약 14 mg/ml, 또는 약 15 mg/ml, 또는 약 16 mg/ml, 또는 약 17 mg/ml, 또는 약 18 mg/ml, 또는 약 19 mg/ml, 또는 약 20 mg/ml 또는 이들 사이의 임의의 양의 단량체 인슐린, 바람직하게는 본원에 기재된 재조합 인간 인슐린 또는 신속 작용 인슐린 유사체로부터의 단량체 인슐린을 포함한다.
본원에 사용된 초고속-작용은 제제가 본원에 기재된 신속-작용 인슐린 유사체를 포함하는 것을 의미하며, 여기서 이러한 신속-작용 인슐린 유사체는 인간 간질액의 pH에 노출시 단량체가 되어 매우 초고속인 방식으로 혈액 내로 흡수되는 인슐린을 제공하는 것이다.
본원에 사용된 디케토피페라진 및 인슐린의 복합체 또는 디케토피페라진 및 글루카곤의 복합체는 인슐린 및 글루카곤과 디케토피페라진 사이의 분자간 상호작용 예컨대, 예를 들어 수소 결합을 지칭한다. 이들 상호작용의 효과는, 예를 들어 실시예 9에 기재된 바와 같이 인슐린의 용해도를 비교함으로써 관찰되었다.
본원에 사용된 디케토피페라진을 제외한이란 제제가 디케토피페라진 및 인슐린의 복합체 또는 디케토피페라진 및 글루카곤의 복합체를 포함하지 않음을 의미한다. 디케토피페라진은 상기 언급된 복합체 형태는 아니더라도 여전히 임의로 제제 중에 존재할 수 있다.
또한, 본 발명은 글루카곤을 포함하는 안정화된 피하 주사가능 제제를 포함한다. 한 실시양태에서, 안정화된 피하 주사가능 제제는 약 6.4 내지 약 8.0, 또는 약 6.4 내지 약 6.8, 또는 약 7.0 내지 약 7.9, 또는 약 7.1 내지 약 7.9, 또는 약 7.3 내지 약 7.9, 또는 약 7.3 내지 약 7.8, 또는 약 7.6 내지 약 7.9의 pH에서의 수용액 중 디케토피페라진 및 글루카곤의 용매화 복합체를 포함한다. 한 실시양태에서, pH는 약 6.4, 또는 약 6.5, 또는 약 6.6, 또는 약 6.7, 또는 약 6.8, 또는 약 6.9, 약 7.0, 또는 약 7.1, 또는 약 7.2, 또는 약 7.3, 또는 약 7.4, 또는 약 7.5, 또는 약 7.6, 또는 약 7.7, 또는 약 7.8, 또는 약 7.9, 또는 약 8.0 또는 이들 사이의 임의의 양이다. 한 실시양태에서, 수용액은 1종 이상의 추가의 부형제가 없다. 한 실시양태에서, 수용액은 임의로 염화나트륨을 함유하는 물이다.
한 실시양태에서, 안정화된 피하 주사가능한 제제는 약 6.4 내지 약 8.0, 또는 약 6.4 내지 약 6.8, 또는 약 7.0 내지 약 7.9, 또는 약 7.1 내지 약 7.9, 또는 약 7.3 내지 약 7.9, 또는 약 7.3 내지 약 7.8, 또는 약 7.6 내지 약 7.9의 pH에서의 수용액 중 디케토피페라진 및 글루카곤의 용매화 복합체를 1종 이상의 추가의 부형제와 함께 포함한다. 한 실시양태에서, pH는 약 6.4, 또는 약 6.5, 또는 약 6.6, 또는 약 6.7, 또는 약 6.8, 또는 약 6.9, 또는 약 7.0, 또는 약 7.1, 또는 약 7.2, 또는 약 7.3, 또는 약 7.4, 또는 약 7.5, 또는 약 7.6, 또는 약 7.7, 또는 약 7.8, 또는 약 7.9, 또는 약 8.0 또는 이들 사이의 임의의 양이다.
한 실시양태에서, 안정화된 피하 주사가능 제제는 약 6.4 내지 약 8.0, 또는 약 6.4 내지 약 6.8, 또는 약 7.0 내지 약 7.9, 또는 약 7.1 내지 약 7.9, 또는 약 7.3 내지 약 7.9, 또는 약 7.3 내지 약 7.8, 또는 약 7.6 내지 약 7.9의 pH에서의 다양한 수용액 중 글루카곤을, 디케토피페라진을 제외한 1종 이상의 부형제와 함께 포함한다. 한 실시양태에서, pH는 약 6.4, 또는 약 6.5, 또는 약 6.6, 또는 약 6.7, 또는 약 6.8, 또는 약 6.9, 또는 약 7.0, 또는 약 7.1, 또는 약 7.2, 또는 약 7.3, 또는 약 7.4, 또는 약 7.5, 또는 약 7.6, 또는 약 7.7, 또는 약 7.8, 또는 약 7.9, 또는 약 8.0 또는 이들 사이의 임의의 양이다.
한 실시양태에서, 안정화된 피하 주사가능 제제는 약 0.1 mg/ml 내지 약 5 mg/ml, 또는 약 0.1 mg/ml 내지 약 4 mg/ml, 또는 약 0.1 mg/ml 내지 약 3 mg/ml, 또는 약 0.1 mg/ml 내지 약 2 mg/ml, 또는 약 0.1 mg/ml 내지 약 1 mg/ml, 또는 약 0.1 mg/ml 내지 약 0.8 mg/ml, 또는 약 0.2 mg/ml 내지 약 4 mg/ml, 또는 약 0.2 mg/ml 내지 약 3 mg/ml, 또는 약 0.2 mg/ml 내지 약 2 mg/ml, 또는 약 0.2 mg/ml 내지 약 1 mg/ml, 또는 약 0.2 mg/ml 내지 약 0.8 mg/ml, 또는 약 0.2 mg/ml 내지 약 0.7 mg/ml, 또는 약 0.3 mg/ml 내지 약 4 mg/ml, 또는 약 0.3 mg/ml 내지 약 3 mg/ml, 또는 약 0.3 mg/ml 내지 약 2 mg/ml, 약 0.3 mg/ml 내지 약 1.2 mg/ml, 또는 약 0.3 mg/ml 내지 약 1 mg/ml, 또는 약 0.3 mg/ml 내지 약 0.8 mg/ml, 또는 약 0.3 mg/ml 내지 약 0.7 mg/ml, 또는 약 0.3 mg/ml 내지 약 0.6 mg/ml, 또는 약 0.4 mg/ml 내지 약 0.6 mg/ml의 양의 글루카곤을 포함한다. 한 실시양태에서, 안정화된 피하 주사가능 제제는 약 0.1 mg/ml, 또는 약 0.2 mg/ml, 또는 약 0.3 mg/ml, 또는 약 0.4 mg/ml, 또는 약 0.5 mg/ml, 또는 약 0.6 mg/ml, 또는 약 0.7 mg/ml, 또는 약 0.8 mg/ml, 또는 약 0.9 mg/ml, 또는 약 1.0 mg/ml, 또는 약 1.25 mg/ml, 또는 약 1.5 mg/ml, 또는 약 1.75 mg/ml, 또는 약 2 mg/ml, 또는 약 2.5 mg/ml, 또는 약 3 mg/ml, 또는 약 3.5 mg/ml, 또는 약 4 mg/ml, 또는 약 4.5 mg/ml, 또는 약 5 mg/ml 또는 이들 사이의 임의의 양의 글루카곤을 포함한다.
본 발명에 따르면, 글루카곤 제제는 수용액 중에서 화학적으로 안정하고 (탈아미드화 및/또는 산화 또는 가수분해에 의한 분해는 결여됨), 물리적으로 안정하고 (베타 시트, 피브릴, 침전물, 응집체를 형성하지 않음), 펌프로부터의 피하 주입 및 피하 주사에 적합하다. 그 안정성은 하기에 보다 상세히 논의될 바와 같이, 바람직하게는 적어도 3 내지 7일 동안 유지된다.
한 실시양태에서, 디케토피페라진 ("DKP")은 화학식 (I)에 의해 나타내어진 2,5-디케토피페라진이다:
Figure pct00001
화학식 (I)에서, R1 및 R2는 독립적으로 X-Y-Z-W이고, 여기서 X는 C1-C20 직쇄형 또는 분지형 또는 시클릭 알킬, 아르알킬, 알크아릴, 알케닐, 알키닐, 헤테로알킬, 헤테로시클릭, 알킬-헤테로시클릭 또는 헤테로시클릭-알킬이고; Y는 존재하거나 부재할 수 있고, 존재하는 경우에 -C(O)O, -OC(O), C(O)NH, -NH, -NX, -OXO, -O, -NHC(O), -OP(O), -P(O)O, -OP(O)2, -P(O)2O, -OS(O)2, 또는 -S(O)3이고; Z는 존재하거나 부재할 수 있고, 존재하는 경우에 C1-C20 직쇄형 또는 분지형 또는 시클릭 알킬, 아르알킬, 알크아릴, 알케닐, 알키닐, 헤테로알킬, 헤테로시클릭, 알킬-헤테로시클릭 또는 헤테로시클릭-알킬이고; W는 산 기이다.
본원에 사용된 알킬은 C1-C20 직쇄형 또는 분지형 또는 시클릭 기, 바람직하게는 C1-C12 직쇄형 또는 분지형, 가장 바람직하게는 C1-C6 직쇄형 또는 분지형이다. 본원에 사용된 알케닐은 적어도 1개의 이중 결합을 갖는 C2-C20 직쇄형 또는 분지형, 바람직하게는 적어도 1개의 이중 결합을 갖는 C2-C12 직쇄형 또는 분지형, 보다 바람직하게는 적어도 1개의 이중 결합을 갖는 C2-C6 직쇄형 또는 분지형이다. 본원에 사용된 알키닐은 적어도 1개의 삼중 결합을 갖는 C2-C20 직쇄형 또는 분지형, 바람직하게는 적어도 1개의 삼중 결합을 갖는 C2-C12 직쇄형 또는 분지형, 보다 바람직하게는 적어도 1개의 삼중 결합을 갖는 C2-C6 직쇄형 또는 분지형이다. 본원에 사용된 아르알킬 및 알크아릴은 알킬 기와 조합된 방향족 기이고, 여기서 알킬은 상기 정의된 바와 같고, 방향족은 5-, 6-, 또는 7-방향족 고리이다. 본원에 사용된 헤테로알킬은 상기 기재된 바와 같은 알킬 상에서 1 내지 4개의 헤테로원자 치환된 것이다. 예시적인 헤테로원자는 N, O, S 및 P를 포함한다. 본원에 사용된 헤테로시클릭은 고리에 1 내지 4개의 헤테로 원자를 갖는 4 내지 7원 고리이다. 본원에 사용된 알킬-헤테로시클릭 및 헤테로시클릭-알킬은 본원에 정의된 바와 같은 알킬 기 및 본원에 정의된 바와 같은 헤테로시클릭 기의 조합이다.
산 기 W는 바람직하게는 시스 -CH=CH-CO2H, 트랜스 -CH=CH-CO2H, -CH(CH3)=CH(CH3)-CO2H, -(CH2)3-CO2H, -CH2CH(CH3)-CO2H, -CH(CH2CO2H)=CH2, -(테트라플루오로)벤조산, -벤조산 및 -CH(NHC(O)CF3)-CH2-CO2H로 이루어진 군으로부터 선택된다.
한 실시양태에서, 디케토피페라진은 2,5-디케토-3,6-디(4-숙시닐아미노부틸)피페라진 ("숙신산 DKP"), 2,5-디케토-3,6-디(4-푸마릴아미노부틸)피페라진 ("FDKP"), 2,5-디케토-3,6-디(4-말레일아미노부틸)피페라진 또는 2,5-디케토-3,6-디(4-글루타릴아미노부틸)피페라진일 수 있다. 바람직하게는, 디케토피페라진은 FDKP이다. 한 실시양태에서, 디소듐 FDKP는 고체 디소듐 FDKP를 본원에 기재된 바와 같은 다양한 완충제, 공-용매 및 부형제 제제 중의 인슐린 또는 글루카곤에 첨가하고, pH를 염산 또는 수산화나트륨 등으로 본원에 기재된 목적하는 pH까지 상향 또는 하향 조정하여 최종의 투명한 용액 제제를 달성함으로써 글루카곤 및 인슐린 제제의 제조에 사용될 수 있다.
본원에 사용된 디케토피페라진의 제조는 관련 기술분야의 통상의 기술자에 의해 널리 이해된다. 예를 들어, 그 전문이 본원에 참조로 포함되는 미국 특허 번호 6,071,497은 디케토피페라진의 합성 방법을 상세히 논의한다.
한 실시양태에서, 본원에 기재된 인슐린 제제는 약 1 mg/ml 내지 약 180 mg/ml, 또는 약 1 mg/ml 내지 약 150 mg/ml, 또는 약 1 mg/ml 내지 약 120 mg/ml, 또는 약 1 mg/ml 내지 약 100 mg/ml, 또는 약 1 mg/ml 내지 약 80 mg/ml, 또는 약 1 mg/ml 내지 약 50 mg/ml, 또는 약 1 mg/ml 내지 약 45 mg/ml, 또는 약 1 mg/ml 내지 약 40 mg/ml, 또는 약 1 mg/ml 내지 약 38 mg/ml, 또는 약 1 mg/ml 내지 약 36 mg/ml, 또는 약 1 mg/ml 내지 약 35 mg/ml, 또는 약 1mg/ml 내지 약 30 mg/ml, 또는 약 1 mg/ml 내지 약 25 mg/ml, 또는 약 2 mg/ml 내지 약 40 mg/ml, 또는 약 5 mg/ml 내지 약 40 mg/ml, 또는 약 10 mg/ml 내지 약 40 mg/ml, 또는 약 15 mg/ml 내지 약 40 mg/ml, 또는 약 20 mg/ml 내지 약 40 mg/ml, 또는 약 25 mg/ml 내지 약 40 mg/ml, 또는 약 30 mg/ml 내지 약 180 mg/ml, 또는 약 30 mg/ml 내지 약 150 mg/ml, 또는 약 30 mg/ml 내지 약 120 mg/ml, 또는 약 30 mg/ml 내지 약 100 mg/ml, 또는 약 30 mg/ml 내지 약 80 mg/ml, 또는 약 30 mg/ml 내지 약 50 mg/ml, 또는 약 30 mg/ml 내지 약 40 mg/ml, 또는 약 35 mg/ml 내지 약 180 mg/ml, 또는 약 35 mg/ml 내지 약 150 mg/ml, 또는 약 35 mg/ml 내지 약 120 mg/ml, 또는 약 35 mg/ml 내지 약 100 mg/ml, 또는 약 35 mg/ml 내지 약 80 mg/ml, 또는 약 35 mg/ml 내지 약 50 mg/ml, 또는 약 35 mg/ml 내지 약 40 mg/ml의 디케토피페라진, 바람직하게는 FDKP를 포함할 수 있다. 한 실시양태에서, 인슐린 제제는 약 2.0 mg/ml, 또는 약 2.5 mg/ml, 또는 약 3.0 mg/ml, 또는 약 3.5 mg/ml, 또는 약 4.0 mg/ml, 또는 약 4.5 mg/ml, 또는 약 5.0 mg/ml, 또는 약 5.5 mg/ml, 또는 약 6.0 mg/ml, 또는 약, 또는 약 6.5 mg/ml, 또는 약, 또는 약 7.0 mg/ml, 또는 약 7.5 mg/ml, 또는 약 8.0 mg/ml, 또는 약 8.5 mg/ml, 또는 약 9.0 mg/ml, 또는 약 9.5 mg/ml, 또는 약 10 mg/ml, 또는 약 10.5 mg/ml, 또는 약 11 mg/ml, 또는 약 11.5 mg/ml, 또는 약 12 mg/ml, 또는 약 12.5 mg/ml, 또는 약 13 mg/ml, 또는 약 13.5 mg/ml, 또는 약 14 mg/ml, 또는 약 14.5 mg/ml, 또는 약 15 mg/ml, 또는 약 20 mg/ml, 또는 약 22.5 mg/ml, 또는 약 25 mg/ml, 또는 약 27.5 mg/ml, 또는 약 30 mg/ml, 또는 약 31 mg/ml, 또는 약 32 mg/ml, 또는 약 33 mg/ml, 또는 약 34 mg/ml, 또는 약 35 mg/ml, 또는 약 36 mg/ml, 또는 약 37 mg/ml, 또는 약 38 mg/ml, 또는 약 39 mg/ml, 또는 약 40 mg/ml, 또는 약 50 mg/ml, 또는 약 60 mg/ml, 또는 약 70 mg/ml, 또는 약 80 mg/ml, 또는 약 90 mg/ml, 또는 약 100 mg/ml, 또는 약 110 mg/ml, 또는 약 120 mg/ml, 또는 약 130 mg/ml, 또는 약 140 mg/ml, 또는 약 150 mg/ml, 또는 약 160 mg/ml, 또는 약 170 mg/ml, 또는 약 180 mg/ml 또는 이들 사이의 임의의 양의 디케토피페라진, 바람직하게는 FDKP를 포함할 수 있다.
한 실시양태에서, 인슐린 대 디케토피페라진, 바람직하게는 FDKP의 중량비는 약 1 대 약 15, 또는 약 1 대 약 14, 또는 약 1 대 약 13, 또는 약 1 대 약 12, 또는 약 1 대 약 11, 또는 약 1 대 약 10, 또는 약 1 대 약 9, 또는 약 1 대 약 8, 또는 약 1 대 약 7, 또는 약 1 대 약 6, 또는 약 1 대 약 5, 또는 약 1 대 약 4, 또는 약 1 대 약 3 또는 이들 사이의 임의의 비, 예를 들어 약 1 대 약 15 내지 약 1 대 약 3이다. 바람직하게는, 인슐린 대 디케토피페라진, 바람직하게는 FDKP의 중량비는 약 1 대 약 8 (약 1:8) 내지 약 1 대 약 10 (약 1:10), 예컨대 약 1 대 약 9 (약 1:9)이다.
한 실시양태에서, 본원에 기재된 글루카곤 제제는 약 2 mg/ml 내지 약 15 mg/ml, 또는 약 2.5 mg/ml 내지 약 15 mg/ml, 또는 약 3.0 mg/ml 내지 약 15 mg/ml, 또는 약 3.5 mg/ml 내지 약 15 mg/ml, 또는 약 4.0 mg/ml 내지 약 15 mg/ml, 또는 약 4.5 mg/ml 내지 약 15 mg/ml, 또는 약 5 mg/ml 내지 약 15 mg/ml, 또는 약 5.5 mg/ml 내지 약 15 mg/ml, 또는 약 6 mg/ml 내지 약 15 mg/ml, 약 6.5 mg/ml 내지 약 15 mg/ml, 약 7 mg/ml 내지 약 15 mg/ml, 약 7.5 mg/ml 내지 약 15 mg/ml, 약 8 mg/ml 내지 약 15 mg/ml, 약 8.5 mg/ml 내지 약 15 mg/ml, 약 9 mg/ml 내지 약 15 mg/ml, 또는 약 9.5 mg/ml 내지 약 15 mg/ml, 또는 약 10 mg/ml 내지 약 15 mg/ml, 또는 약 2 mg/ml 내지 약 10 mg/ml, 또는 약 2.5 mg/ml 내지 약 10 mg/ml, 또는 약 3.0 mg/ml 내지 약 10 mg/ml, 또는 약 3.5 mg/ml 내지 약 10 mg/ml, 또는 약 4.0 mg/ml 내지 약 10 mg/ml, 또는 약 4.5 mg/ml 내지 약 10 mg/ml, 또는 약 5 mg/ml 내지 약 10 mg/ml, 또는 약 5.5 mg/ml 내지 약 10 mg/ml, 또는 약 6 mg/ml 내지 약 10 mg/ml, 약 6.5 mg/ml 내지 약 10 mg/ml, 약 7 mg/ml 내지 약 10 mg/ml, 약 7.5 mg/ml 내지 약 10 mg/ml, 약 8 mg/ml 내지 약 10 mg/ml, 약 8.5 mg/ml 내지 약 10 mg/ml, 약 9 mg/ml 내지 약 10 mg/ml, 또는 약 9.5 mg/ml 내지 약 10 mg/ml의 디케토피페라진, 바람직하게는 FDKP를 포함할 수 있다. 한 실시양태에서, 글루카곤 제제는 약 2.0 mg/ml, 또는 약 2.5 mg/ml, 또는 약 3.0 mg/ml, 또는 약 3.5 mg/ml, 또는 약 4.0 mg/ml, 또는 약 4.5 mg/ml, 또는 약 5.0 mg/ml, 또는 약 5.5 mg/ml, 또는 약 6.0 mg/ml, 또는 약, 또는 약 6.5 mg/ml, 또는 약, 또는 약 7.0 mg/ml, 또는 약 7.5 mg/ml, 또는 약 8.0 mg/ml, 또는 약 8.5 mg/ml, 또는 약 9.0 mg/ml, 또는 약 9.5 mg/ml, 또는 약 10 mg/ml, 또는 약 10.5 mg/ml, 또는 약 11 mg/ml, 또는 약 11.5 mg/ml, 또는 약 12 mg/ml, 또는 약 12.5 mg/ml, 또는 약 13 mg/ml, 또는 약 13.5 mg/ml, 또는 약 14 mg/ml, 또는 약 14.5 mg/ml, 또는 약 15 mg/ml, 이들 사이의 임의의 양의 디케토피페라진, 바람직하게는 FDKP를 포함할 수 있다.
한 실시양태에서, 글루카곤 대 디케토피페라진, 바람직하게는 FDKP의 중량비는 약 1 대 약 100, 또는 약 1 대 약 90, 또는 약 1 대 약 80, 또는 약 1 대 약 70, 또는 약 1 대 약 60, 또는 약 1 대 약 50, 또는 약 1 대 약 40, 또는 약 1 대 약 35, 또는 약 1 대 약 30, 또는 약 1 대 약 25, 또는 약 1 대 약 20, 또는 약 1 대 약 15, 또는 약 1 대 약 14, 또는 약 1 대 약 13, 또는 약 1 대 약 12, 또는 약 1 대 약 11, 또는 약 1 대 약 10, 또는 약 1 대 약 9, 또는 약 1 대 약 8, 또는 약 1 대 약 7, 또는 약 1 대 약 6, 또는 약 1 대 약 5, 또는 약 1 대 약 4, 또는 약 1 대 약 3 또는 이들 사이의 임의의 비, 예를 들어 약 1 대 약 100 (약 1:100) 내지 약 1 대 약 3 (약 1:3)이다. 바람직하게는, 글루카곤 대 디케토피페라진, 바람직하게는 FDKP의 중량비는 약 1 대 약 10 (약 1:10) 내지 약 1 대 약 20 (약 1:20)이다.
본 발명에서, 제제 중 1종 이상의 부형제는 완충제, 가용화제, 응집 방지제, 계면활성제, 흡수 증진제 및 투과 증진제, 금속 킬레이트화제, 보존제, 장성 개질제, 혈관확장제, 당, 덱스트란 분자 및 관련 기술분야에 공지된 다른 부형제의 부류에서 주사가능한 제품에 사용되는 표준 제약 부형제 및 일반적으로 안전한 것으로 인정되는 ("GRAS") 부형제를 포함한다.
완충제 부형제는 완충제, 예컨대 트리스(히드록시메틸)아미노메탄 ("TRIS"), 포스페이트, 포스페이트 완충 염수, 아르기닌, 글리신, 포스페이트-시트레이트, 히스티딘을 포함한다. 한 실시양태에서, 완충제는 포스페이트 또는 포스페이트 완충 염수이다. 한 실시양태에서, 약 1 mM 내지 약 100 mM, 또는 약 1 mM 내지 약 50 mM, 또는 약 1 mM 내지 약 25 mM, 또는 약 1 mM 내지 약 15 mM, 또는 약 1 mM 내지 약 10 mM, 또는 약 5 mM 내지 약 100 mM, 또는 약 5 mM 내지 약 50 mM, 또는 약 5 mM 내지 약 25 mM, 또는 약 5 mM 내지 약 15 mM, 또는 약 5 mM 내지 약 10 mM, 또는 약 10 mM 내지 약 100 mM, 또는 약 10 mM 내지 약 50 mM, 또는 약 10 mM 내지 약 25 mM, 또는 약 10 mM 내지 약 15 mM의 완충제가 본원에 기재된 제제에 사용된다.
가용화 부형제는 디메틸 술폭시드 ("DMSO"), N-메틸-2-피롤리돈 ("NMP"), 에탄올, 프로필렌 글리콜, 글리세롤, PEG 300, PEG 400 및 PEG 4000을 포함하나 이에 제한되지는 않는 폴리에틸렌 글리콜 등의 부형제를 포함하며, NMP가 바람직한 가용화 부형제이다. 이들 가용화 부형제는 피하, 근육내 및/또는 피내 등의 주사에 허용되는 수준으로 부형제 또는 공-용매로서 사용될 수 있다. 한 실시양태에서, 제제는 약 0.5 v/v% 내지 약 25 v/v%, 또는 약 1 v/v% 내지 약 25 v/v%, 또는 약 5 v/v% 내지 약 25 v/v%, 또는 약 6 v/v% 내지 약 25 v/v%, 또는 약 7 v/v% 내지 약 25 v/v%, 또는 약 8 v/v% 내지 약 25 v/v%, 또는 약 9 v/v% 내지 약 25 v/v%, 또는 약 10 v/v% 내지 약 25 v/v%, 또는 약 11 v/v% 내지 약 25 v/v%, 또는 약 12 v/v% 내지 약 25 v/v%, 또는 약 13 v/v% 내지 약 25 v/v%, 또는 약 14 v/v% 내지 약 25 v/v%, 또는 약 15 v/v% 내지 약 25 v/v%, 또는 약 16 v/v% 내지 약 25 v/v%, 또는 약 17 v/v% 내지 약 25 v/v%, 또는 약 18 v/v% 내지 약 25 v/v%, 또는 약 19 v/v% 내지 약 25 v/v%, 또는 약 20 v/v% 내지 약 25 v/v%, 또는 0.5 v/v% 내지 약 20 v/v%, 또는 약 1 v/v% 내지 약 20 v/v%, 또는 약 5 v/v% 내지 약 20 v/v%, 또는 약 6 v/v% 내지 약 20 v/v%, 또는 약 7 v/v% 내지 약 20 v/v%, 또는 약 8 v/v% 내지 약 20 v/v%, 또는 약 9 v/v% 내지 약 20 v/v%, 또는 약 10 v/v% 내지 약 20 v/v%, 또는 약 11 v/v% 내지 약 20 v/v%, 또는 약 12 v/v% 내지 약 20 v/v%, 또는 약 13 v/v% 내지 약 20 v/v%, 또는 약 14 v/v% 내지 약 20 v/v%, 또는 약 15 v/v% 내지 약 20 v/v%, 또는 약 16 v/v% 내지 약 20 v/v%, 또는 약 17 v/v% 내지 약 20 v/v%, 또는 약 18 v/v% 내지 약 20 v/v%, 또는 0.5 v/v% 내지 약 15 v/v%, 또는 약 1 v/v% 내지 약 15 v/v%, 또는 약 5 v/v% 내지 약 15 v/v%, 또는 약 6 v/v% 내지 약 15 v/v%, 또는 약 7 v/v% 내지 약 15 v/v%, 또는 약 8 v/v% 내지 약 15 v/v%, 또는 약 9 v/v% 내지 약 15 v/v%, 또는 약 10 v/v% 내지 약 15 v/v%, 또는 약 11 v/v% 내지 약 15 v/v%, 또는 약 12 v/v% 내지 약 15 v/v%, 또는 약 13 v/v% 내지 약 15 v/v%의 가용화 부형제를 포함할 수 있다. 한 실시양태에서, 제제는 약 0.5 v/v%, 또는 약 1 v/v%, 또는 약 2.5 v/v%, 또는 약 5 v/v%, 또는 약 6 v/v%, 또는 약 7 v/v%, 또는 약 8 v/v%, 또는 약 9 v/v%, 또는 약 10 v/v%, 또는 약 11 v/v%, 또는 약 12 v/v%, 또는 약 13 v/v%, 또는 약 14 v/v%, 또는 약 15 v/v%, 또는 약 16 v/v%, 또는 약 17 v/v%, 또는 약 18 v/v%, 또는 약 19 v/v%, 또는 약 20 v/v%, 또는 약 21 v/v%, 또는 약 22 v/v%, 또는 약 23 v/v%, 또는 약 24 v/v%, 또는 약 25 v/v%의 가용화 부형제, 및 이들 사이의 임의의 양을 포함할 수 있다.
응집 방지제는 페놀, 니코틴아미드, 니코틴산, 아르기닌, 글리신 및 다른 아미노산 (소수성 모이어티를 갖는 모든 하전된 유기 분자가 인슐린 및 글루카곤 상의 전하 및 소수성 부위와 상호작용함) 등의 부형제를 포함한다. 한 실시양태에서, 제제는 약 0.01 mM 내지 약 10 mM, 또는 약 0.01 mM 내지 약 5 mM, 또는 약 0.01 mM 내지 약 2 mM, 또는 약 0.01 mM 내지 약 1.5 mM, 또는 약 0.01 mM 내지 약 1 mM, 또는 약 1 mM 내지 약 100 mM, 또는 약 1 mM 내지 약 50 mM, 또는 약 1 mM 내지 약 25 mM, 또는 약 1 mM 내지 약 15 mM, 또는 약 1 mM 내지 약 10 mM, 또는 약 5 mM 내지 약 100 mM, 또는 약 5 mM 내지 약 50 mM, 또는 약 5 mM 내지 약 25 mM, 또는 약 5 mM 내지 약 15 mM, 또는 약 5 mM 내지 약 10 mM, 또는 약 10 mM 내지 약 100 mM, 또는 약 10 mM 내지 약 50 mM, 또는 약 10 mM 내지 약 25 mM의 응집 방지제를 포함할 수 있다.
계면활성제는 폴리소르베이트, 알킬글리코시드, 이온성 및 비-이온성 계면활성제, 소수성 코어의 각 측면 상에 고도로 수용성이고 대칭 또는 비대칭인 말단 기를 함유하는 소수성 코어를 갖는 볼라친양쪽성체 계면활성제, 예를 들어 FDKP 등의 부형제를 포함한다. 한 실시양태에서, 제제는 약 0.01 v/v% 내지 약 20 v/v%, 약 0.01 v/v% 내지 약 18 v/v%, 약 0.01 v/v% 내지 약 15 v/v%, 약 0.01 v/v% 내지 약 12 v/v%, 약 0.01 v/v% 내지 약 10 v/v%, 또는 약 0.01 v/v% 내지 약 5 v/v%, 또는 약 0.01 v/v% 내지 약 2 v/v%, 또는 약 0.01 v/v% 내지 약 1.5 v/v%, 또는 약 0.01 v/v% 내지 약 1 v/v%의 계면활성제를 포함할 수 있다.
흡수 증진제 및 투과 증진제는 폴리소르베이트, 글리코콜레이트, 글리콜산, 시트르산, 에틸렌디아민테트라아세트산 ("EDTA"), 메틸 베타 시클로덱스트린 및 다른 시클로덱스트린, 디팔미토일포스파티딜콜린 ("DDPC"), 폴리아미도아민 ("PAMAM") 덴드리머 및 소수성 및 하전된 부분을 갖는 유기 화합물, 예를 들어 FDKP 등의 부형제를 포함한다. 한 실시양태에서, 제제는 약 1 mM 내지 약 100 mM, 또는 약 1 mM 내지 약 50 mM, 또는 약 1 mM 내지 약 25 mM, 또는 약 1 mM 내지 약 15 mM, 또는 약 1 mM 내지 약 10 mM, 또는 약 5 mM 내지 약 100 mM, 또는 약 5 mM 내지 약 50 mM, 또는 약 5 mM 내지 약 25 mM, 또는 약 5 mM 내지 약 15 mM, 또는 약 5 mM 내지 약 10 mM, 또는 약 10 mM 내지 약 100 mM, 또는 약 10 mM 내지 약 50 mM, 또는 약 10 mM 내지 약 25 mM의 흡수 증진제 및/또는 투과 증진제를 포함할 수 있다.
금속 킬레이트화제는 FDKP를 포함하여, 전하 또는 극성 기를 통해 금속에 결합하는 EDTA, 시트르산, 살리실산, 히스티딘, 및 아미노산 등의 부형제를 포함한다. 한 실시양태에서, 제제는 약 1 mM 내지 약 100 mM, 또는 약 1 mM 내지 약 50 mM, 또는 약 1 mM 내지 약 25 mM, 또는 약 1 mM 내지 약 15 mM, 또는 약 1 mM 내지 약 10 mM, 또는 약 5 mM 내지 약 100 mM, 또는 약 5 mM 내지 약 50 mM, 또는 약 5 mM 내지 약 25 mM, 또는 약 5 mM 내지 약 15 mM, 또는 약 5 mM 내지 약 10 mM, 또는 약 10 mM 내지 약 100 mM, 또는 약 10 mM 내지 약 50 mM, 또는 약 10 mM 내지 약 25 mM의 금속 킬레이트화제를 포함할 수 있다.
보존제는 페놀, m-크레졸, 벤질 알콜, 파라벤 및 파라벤 에스테르, 페녹시에탄올, 벤즈알코늄 클로라이드 등의 부형제를 포함하며, 페놀 및 m-크레졸이 바람직한 보존제이다. 한 실시양태에서, 제제는 약 1 mg/ml 내지 약 10 mg/ml, 또는 약 2 mg/ml 내지 약 8 mg/ml, 또는 약 2 mg/ml 내지 약 4 mg/ml, 또는 약 2.5 mg/ml 내지 약 7 mg/ml, 또는 약 2.5 mg/ml 내지 약 5 mg/ml, 또는 약 2.5 mg/ml 내지 약 4 mg/ml, 또는 약 2.5 mg/ml 내지 약 3.5 mg/ml, 또는 약 2.75 mg/ml 내지 약 3.25 mg/ml, 또는 약 2.9 mg/ml 내지 약 3.15 mg/ml의 보존제를 포함할 수 있다. 한 실시양태에서, 제제는 약 1 mg/ml, 또는 약 1.5 mg/ml, 또는 약 2 mg/ml, 또는 약 2.5 mg/ml, 또는 약 2.75 mg/ml, 또는 약 2.8 mg/ml, 또는 약 2.9 mg/ml, 또는 약 3 mg/ml, 또는 약 3.1 mg/ml, 또는 약 3.15 mg/ml, 또는 약 3.2 mg/ml, 또는 약 3.25 mg/ml, 또는 약 3.3 mg/ml, 약 3.35 mg/ml, 또는 약 3.5 mg/ml, 또는 약 4 mg/ml, 또는 약 4.5 mg/ml, 또는 약 5 mg/ml, 또는 약 5.5 mg/ml, 또는 약 6 mg/ml, 또는 약 6.5 mg/ml, 또는 약 7 mg/ml, 또는 약 7.5 mg/ml, 또는 약 8 mg/ml, 또는 약 8.5 mg/ml, 또는 약 9 mg/ml, 또는 약 9.5 mg/ml, 또는 약 10 mg/ml의 보존제, 및 이들 사이의 임의의 양을 포함할 수 있다. 한 실시양태에서, 임의의 상기 양의 보존제는 m-크레졸이다. 예를 들어, 제제는 약 3 mg/ml의 m-크레졸을 포함한다.
한 실시양태에서, 제제는 약 0.01 v/v% 내지 약 10 v/v%, 또는 약 0.01 v/v% 내지 약 8 v/v%, 또는 약 0.01 v/v% 내지 약 6 v/v%, 약 0.01 v/v% 내지 약 5 v/v%, 약 0.01 v/v% 내지 약 4 v/v%, 약 0.01 v/v% 내지 약 3 v/v%, 약 0.01 v/v% 내지 약 2 v/v%, 약 0.01 v/v% 내지 약 1 v/v%, 또는 약 1 v/v% 내지 약 10 v/v%, 또는 약 1 v/v% 내지 약 8 v/v%, 또는 약 1 v/v% 내지 약 6 v/v%, 약 1 v/v% 내지 약 5 v/v%, 약 1 v/v% 내지 약 4 v/v%, 약 1 v/v% 내지 약 3 v/v%, 약 1 v/v% 내지 약 2 v/v%의 보존제를 포함할 수 있다. 한 실시양태에서, 제제는 약 0.01 v/v%, 또는 약 1 v/v%, 또는 약 2 v/v%, 또는 약 3 v/v%, 또는 약 3.5 v/v%, 또는 약 4 v/v%, 또는 약 4.5 v/v%, 또는 약 5 v/v%, 또는 약 6 v/v%, 또는 약 7 v/v%, 또는 약 8 v/v%, 또는 약 9 v/v%, 또는 약 10 v/v%의 보존제, 및 이들 사이의 임의의 양을 포함할 수 있다. 예를 들어, 제제는 약 3 mg/ml의 벤질 알콜을 포함한다.
한 실시양태에서, 제제는 약 0.001 w/v% 내지 약 2 w/v%, 또는 약 0.001 w/v% 내지 약 1.5 w/v%, 또는 약 0.001 w/v% 내지 약 1 w/v%, 또는 약 0.001 w/v% 내지 약 0.5 w/v%, 또는 약 0.001 w/v% 내지 약 0.1 w/v%, 또는 약 0.01 w/v% 내지 약 2 w/v%, 또는 약 0.01 w/v% 내지 약 1.5 w/v%, 약 0.01 w/v% 내지 약 1 w/v%, 약 0.01 w/v% 내지 약 0.5 w/v%, 약 0.01 w/v% 내지 약 0.1 w/v%, 또는 약 0.02 w/v% 내지 약 0.08 w/v%, 또는 약 0.05 w/v% 내지 약 0.075 w/v%를 포함할 수 있다. 한 실시양태에서, 제제는 약 0.001 w/v%, 또는 약 0.01 w/v%, 또는 약 0.02 w/v%, 또는 약 0.03 w/v%, 또는 약 0.04 w/v%, 또는 약 0.045 w/v%, 또는 약 0.05 w/v%, 또는 약 0.55 w/v%, 또는 약 0.06 w/v%, 또는 약 0.065 w/v%, 또는 약 0.07 w/v%, 또는 약 0.075 w/v%, 또는 약 0.08 w/v%, 또는 약 0.09 w/v%, 또는 약 0.1 w/v%, 또는 약 0.2 w/v%, 또는 약 0.3 w/v%, 또는 약 0.4 w/v%, 또는 약 0.5 w/v%, 또는 약 0.6 w/v%, 또는 약 0.7 w/v%, 또는 약 0.8 w/v%, 또는 약 0.9 w/v%, 또는 약 1 w/v%, 또는 약 1.5 w/v%, 또는 약 2 w/v%의 보존제, 및 이들 사이의 임의의 양을 포함할 수 있다. 한 실시양태에서, 임의의 상기 양의 보존제는 페놀이다. 예를 들어, 제제는 약 0.065 w/v%의 페놀을 포함한다.
장성 개질제는 염화나트륨, 만니톨, 트레할로스, 및 등장성 제약 주사제를 달성하기 위한 유사한 분자 등의 부형제를 포함한다.
혈관확장제는, 예를 들어 DKP, 특히 FDKP의 존재 하에 인슐린 제제에 사용될 수 있다. 이러한 혈관확장제는 칼슘 이온 채널을 차단하여 과분극을 매개함으로써 작용할 수 있는 혈관확장제, cAMP-매개 혈관확장제, cGMP-매개 혈관확장제 또는 그의 임의의 조합을 포함한다. 한 실시양태에서, 칼슘 이온 채널을 차단하여 과분극을 매개함으로써 작용할 수 있는 혈관확장제는, 예를 들어 아데노신, 내피-유래 과분극 인자, 포스포디에스테라제 유형 5 (PDES) 억제제, 칼륨 채널 개방제 또는 그의 임의의 조합이다. 칼슘 이온 채널을 차단하여 과분극을 매개함으로써 작용할 수 있는 혈관확장제는 아데노신이다. 한 실시양태에서, cAMP-매개 혈관확장제는 프로스타시클린, 포르스콜린 또는 그의 임의의 조합을 포함한다. 한 실시양태에서, cGMP-매개 혈관확장제는 니트로글리세린, 산화질소 형성제, 아밀 니트라이트, 니트로프루시드 또는 그의 임의의 조합을 포함한다. 사용되는 또 다른 혈관확장제는 트레프로스티닐이다.
혈관확장제는 약 0.1 내지 약 100 mg/ml, 또는 약 0.1 mg/ml 내지 약 50 mg/ml, 또는 약 0.5 mg/ml 내지 약 25 mg/ml, 또는 약 1 mg/ml 내지 약 10 mg/mL의 양으로 존재할 수 있다. 한 실시양태에서, 혈관확장제는 약 0.1 mg/ml, 또는 약 0.5 mg/ml, 또는 약 1 mg/ml, 또는 약 5 mg/ml, 또는 약 10 mg/ml, 또는 약 15 mg/ml, 또는 약 20 mg/ml, 또는 약 25 mg/ml, 또는 약 35 mg/ml, 또는 약 50 mg/ml, 또는 약 60 mg/ml, 또는 약 75 mg/ml, 또는 약 85 mg/ml, 또는 약 100 mg/ml의 양, 또는 이들 사이의 임의의 양으로 존재할 수 있다.
당 및 덱스트란 분자는 인슐린 및 DKP, 특히 FDKP와 회합하여 복합체를 안정화시키고 흡수를 증진시키는 것으로 의도되는 제제 중 부형제로서 사용될 수 있다. 이러한 당은, 예를 들어 모노사카라이드, 디사카라이드, 및 술페이트, 카르복실레이트 및 아민과 같은 관능기를 가지며 모노사카라이드 및 디사카라이드로 구성된 덱스트란, 예컨대 특정한 안정화 특성을 갖도록 설계된 덱스트란을 기재로 하는 헤파린 유도체이다.
당 및 덱스트란 분자는 약 0.1 내지 약 100 mg/ml, 또는 약 0.1 mg/ml 내지 약 50 mg/ml, 또는 약 0.5 mg/ml 내지 약 25 mg/ml, 또는 약 1 mg/ml 내지 약 10 mg/mL의 양으로 존재할 수 있다. 한 실시양태에서, 당 및 덱스트란 분자는 약 0.1 mg/ml, 또는 약 0.5 mg/ml, 또는 약 1 mg/ml, 또는 약 5 mg/ml, 또는 약 10 mg/ml, 또는 약 15 mg/ml, 또는 약 20 mg/ml, 또는 약 25 mg/ml, 또는 약 35 mg/ml, 또는 약 50 mg/ml, 또는 약 60 mg/ml, 또는 약 75 mg/ml, 또는 약 85 mg/ml, 또는 약 100 mg/ml의 양, 또는 이들 사이의 임의의 양으로 존재할 수 있다.
본원에 사용된 수용액 또는 수성 용매화물은 용매가 전형적으로 염화나트륨 (NaCl) 또는 다른 장성 개질제의 첨가에 의해, 인간 혈액과 등장성이 되도록 조정된, 50 v/v% 초과 또는 55 v/v% 초과 또는 60 v/v% 초과 또는 65 v/v% 초과 또는 70 v/v% 초과 또는 75 v/v% 초과의 물인 것을 의미한다. 제약상 허용되는 용매 또는 용매화물은 그 용매 또는 용매화물이 인간에서의 피하 주사에 허용되는 것으로 고려되는 것이며, 예를 들어 멸균수, 또는 극성 양성자성 및 비양성자성 용매 부류의 공-용매와 같은 수 가용화 부형제 예컨대 주사가능한 제품에서 이들 부형제에 대해 허용되는 수준으로 사용되는 본원에 개시된 가용화 부형제를 의미한다.
초고속 인슐린 제제를 생성하기 위한 어느 하나의 메카니즘에 제한되지는 않지만, 디케토피페라진, 예를 들어 FDKP는 흡수 증진제 및 투과 증진제, 금속 킬레이트화제, 계면활성제, 볼라친양쪽성체 및 응집 억제제로서의 효과를 갖고, 주사 시에 용액 중 단량체 인슐린의 양을 증진시키는 것을 포함한 이들 효과의 조합을 통해 증진된 흡수를 촉진한다. 예를 들어, FDKP 상의 푸마르산 전하는 인슐린 양전하를 전하-은폐하여, 인슐린 상의 전체 전하를 감소시키며, 특히 제제가 본원에 기재된 바와 같이 약 6.0 내지 약 7.2의 pH를 갖는 경우에 흡수될 가능성을 보다 높이는 역할을 할 수 있다. 추가로, 용해도와 관련하여, 디케토피페라진, 예를 들어 FDKP는 도 3에 나타낸 바와 같이 0.03 mg/ml (0.062 mM) 이상의 농도에서 미셀을 형성하는 것으로 밝혀졌다.
또한, 제제에 사용되는 부형제의 조합은 흡수를 증진시킬 뿐만 아니라 인슐린 용액의 안정성을 증진시키는 데 유사하고 상가적인 효과를 갖는다. 마찬가지로, 안정화된 글루카곤 제제를 생성하는 데 사용될 수 있는 어느 하나의 메카니즘에 제한되지는 않지만, FDKP는 금속 킬레이트화제, 계면활성제, 볼라친양쪽성체 및 응집 억제제로서 효과를 갖는다. 또한, 제제에 사용되는 부형제의 조합은 글루카곤 용액의 안정성을 증진시키는 데 유사하고 상가적인 효과를 갖는다.
한 실시양태에서, 초고속-작용 피하 주사가능 제제는 물, 10 mM 포스페이트, 10 mM 포스페이트 완충 염수, 10 mM 트리스, 10 mM 아르기닌을 단독으로 또는 임의의 조합으로 포함하는 다양한 수용액 중 디케토피페라진, 바람직하게는 FDKP 및 단량체 인슐린의 용매화 복합체이다. 한 실시양태에서, 제제는 약 30 mg/ml 내지 약 40 mg/ml, 예를 들어 약 36 mg/ml의 FDKP, 및 약 4 mg/ml 내지 약 4.5 mg/ml의 단량체 인슐린을 포함한다. 한 실시양태에서, 제제는 적어도 1종의 추가의 부형제, 예를 들어 가용화 부형제 및/또는 보존제를 추가로 포함한다. 한 실시양태에서, 보존제는 약 2 mg/ml 내지 약 4 mg/ml, 예를 들어 3 mg/ml의 양의 m-크레졸이다. 한 실시양태에서, 가용화 부형제는 NMP이고, NMP가 제제에 사용되는 경우에, 이는 총 제제 중 약 10 중량% 내지 약 15 중량%의 양으로 존재할 수 있다. 제제의 pH는 약 6.0 내지 약 7.2, 또는 약 6.0 내지 약 6.9, 또는 약 6.0 내지 약 6.8, 또는 약 6.4 내지 약 6.8이다.
한 실시양태에서, 초고속-작용 피하 주사가능 제제는 물, 10 mM 포스페이트, 10 mM 포스페이트 완충 염수, 10mM 트리스, 10 mM 아르기닌을 단독으로 또는 임의의 조합으로 포함하는 다양한 수용액 중 인슐린, 예컨대 단량체 인슐린을, 디케토피페라진을 제외한 1종 이상의 부형제와 함께 포함한다. 한 실시양태에서, 제제는 약 4 mg/ml 내지 약 4.5 mg/ml의 단량체 인슐린을 포함한다. 한 실시양태에서, 1종 이상의 부형제, 예를 들어 가용화 부형제, 예를 들어 NMP는 상기 범위에 있고, 보존제 m-크레졸은 약 2 mg/ml 내지 약 4 mg/ml, 예를 들어 약 3 mg/ml의 양이다. 제제의 pH는 약 6.0 내지 약 7.2, 또는 약 6.0 내지 약 6.9, 또는 약 6.0 내지 약 6.8, 또는 약 6.4 내지 약 6.8이다.
한 실시양태에서, 안정화된 피하 주사가능 글루카곤 제제는 물, 10 mM 포스페이트, 10 mM 포스페이트 완충 염수, 10mM 트리스, 10 mM 아르기닌을 단독으로 또는 임의의 조합으로 포함하는 다양한 수용액 중 디케토피페라진, 바람직하게는 FDKP 및 글루카곤의 용매화 복합체이다. 한 실시양태에서, 제제는 약 5 mg/ml 내지 약 10 mg/ml의 FDKP 및 약 0.3 mg/ml 내지 약 0.6 mg/ml의 글루카곤을 포함한다. 한 실시양태에서, 제제는 적어도 1종의 추가의 부형제, 예를 들어 가용화 부형제 및/또는 보존제를 추가로 포함한다. 한 실시양태에서, 보존제는 약 0.02 중량% 내지 약 1 중량%, 예를 들어 약 0.065 중량%의 양의 페놀이다. 한 실시양태에서, 제제는 약 0.05 중량% 내지 약 0.5 중량%, 예를 들어 약 0.1 중량%의 EDTA를 포함한다. 한 실시양태에서, 제제는 약 5 중량% 내지 약 15 중량%, 예를 들어 약 10 중량%의 베타 시클로덱스트린을 포함한다. 한 실시양태에서, 가용화 부형제는 NMP이고, NMP가 제제에 사용되는 경우에, 이는 총 제제 중 약 5 중량% 내지 약 25 중량%, 또는 약 10 중량% 내지 약 25 중량%, 또는 약 15 중량% 내지 약 25 중량%, 또는 약 10 중량% 내지 약 15 중량%의 양으로 존재할 수 있다. 제제의 pH는 약 6.4 내지 약 6.8, 또는 약 7.0 내지 약 7.9, 또는 약 7.3 내지 약 7.9, 또는 약 7.6 내지 약 7.9이다.
한 실시양태에서, 물, 10 mM 포스페이트, 10 mM 포스페이트 완충 염수, 10 mM 트리스, 10 mM 아르기닌을 단독으로 또는 임의의 조합으로 포함하는 다양한 수용액 중 디케토피페라진을 제외한 1종 이상의 부형제와의 안정화된 피하 주사가능 글루카곤 제제. 한 실시양태에서, 보존제는 약 0.02 중량% 내지 약 1 중량%, 예를 들어 0.065 중량%의 양의 페놀이다. 한 실시양태에서, 제제는 약 0.05 중량% 내지 약 0.5 중량%, 예를 들어 약 0.1 중량%의 EDTA를 포함한다. 한 실시양태에서, 제제는 약 5 중량% 내지 약 15 중량%, 예를 들어 10%의 베타 시클로덱스트린을 포함한다. 한 실시양태에서, 가용화 부형제는 NMP이고, NMP가 제제에 사용되는 경우에, 이는 총 제제 중 약 5 중량% 내지 약 25 중량%, 또는 약 10 중량% 내지 약 25 중량%, 또는 약 15 중량% 내지 약 25 중량%, 또는 약 10 중량% 내지 약 15 중량%의 양으로 존재할 수 있다. 제제의 pH는 약 6.4 내지 약 6.8, 또는 약 7.0 내지 약 7.9, 또는 약 7.3 내지 약 7.9, 또는 약 7.6 내지 약 7.9이다.
또한, 본원에 개시된 바와 같은 초고속-작용 인슐린 제제는 응집, 피브릴화 및 침전에 대해 안정한 것으로 밝혀졌다. 또한, 이러한 안정성은 pH가 약 7.9 이하인 경우에도 달성될 수 있다. 안정성이 보다 온난한 기후에서 고려될 수 있기 때문에 이는 특히 주목할 만하다. 따라서, 본 발명은 또한 pH가 약 6.0 내지 약 7.9인 수용액 중 디케토피페라진, 예컨대 FDKP의 존재 또는 부재 하에 인슐린을 포함하는 안정화된 (안정한) 피하 주사가능 제제를 제공한다. 한 실시양태에서, 안정화된 (안정한) 인슐린 제제의 pH는 약 7.3 내지 약 7.9일 수 있다. 한 실시양태에서, 안정화된 (안정한) 인슐린 제제는 부형제 예컨대 NMP를 상기 기재된 함량으로 포함할 수 있다. 필요한 경우에, 이들 안정화된 제제의 pH는 초고속-작용 피하 주사가능 제제를 제공하도록 조정될 수 있다.
본 발명의 초고속-작용 인슐린 용액을 제조하기 위해, 예를 들어 산성 측쇄를 갖는 본원에 기재된 바와 같은 1종 이상의 디케토피페라진은 인슐린이 안정한 pH, 일반적으로 약 7.4 이하, 또는 약 7.3 이하, 또는 약 7.2 이하, 또는 약 7.1 이하의 pH, 바람직하게는 약 7의 pH를 갖는 수용액 중에서 인슐린과 혼합된다. 인슐린의 디케토피페라진에 대한 양은 약 0.1 중량% 내지 약 50 중량%, 또는 약 0.1 중량% 내지 약 45 중량%, 또는 약 0.1 중량% 내지 약 40 중량%, 또는 약 0.1 중량% 내지 약 35 중량%, 또는 약 0.1 중량% 내지 약 30 중량%, 또는 약 0.1 중량% 내지 약 25 중량%, 또는 약 0.1 중량% 내지 약 20 중량%, 또는 약 0.1 중량% 내지 약 15 중량%, 또는 약 0.1 중량% 내지 약 10 중량%, 또는 약 0.1 중량% 내지 약 5 중량%, 또는 약 0.5 중량% 내지 약 50 중량%, 또는 약 0.5 중량% 내지 약 45 중량%, 또는 약 0.5 중량% 내지 약 40 중량%, 또는 약 0.5 중량% 내지 약 35 중량%, 또는 약 0.5 중량% 내지 약 30 중량%, 또는 약 0.5 중량% 내지 약 25 중량%, 또는 약 0.5 중량% 내지 약 20 중량%, 또는 약 0.5 중량% 내지 약 15 중량%, 또는 약 0.5 중량% 내지 약 10 중량%, 또는 약 0.5 중량% 내지 약 5 중량%, 약 1 중량% 내지 약 50 중량%, 또는 약 1 중량% 내지 약 45 중량%, 또는 약 1 중량% 내지 약 40 중량%, 또는 약 1 중량% 내지 약 35 중량%, 또는 약 1 중량% 내지 약 30 중량%, 또는 약 1 중량% 내지 약 25 중량%, 또는 약 1 중량% 내지 약 20 중량%, 또는 약 1 중량% 내지 약 15 중량%, 또는 약 1 중량% 내지 약 10 중량%, 또는 약 1 중량% 내지 약 5 중량%이다. 디케토피페라진 및 인슐린의 수용액으로의 첨가 순서는 중요하지 않다. 이어서, 수용액 중 디케토피페라진 및 인슐린의 혼합물을 약 4.5 내지 약 5.9, 또는 약 5.0 내지 약 5.8의 pH로 산성화시켜, 임의의 육량체 인슐린 아연 복합체 또는 인슐린 이량체가 해리하고, 단량체 인슐린이 1종 이상의 디케토피페라진과 복합체화되고, 수용액 중에 입자를 형성하는 것을 보장한다. 이러한 산성화는 HCl이 바람직하지만 많은 통상의 산으로 달성될 수 있다. 이어서, 상청액에 존재하는 아연을 제거하기 위해 단량체 인슐린 및 디케토피페라진의 복합체의 입자는 수용액으로부터 분리한다. 통상의 기술자는 입자 침전 후에 상청액을 제거하는 많은 방법, 예컨대 원심분리 또는 여과가 존재한다는 것을 이해할 것이다. 바람직하게는, 입자 침전 후 생성된 현탁액을 스핀 다운시키고, 상청액을 빼낸다. 임의로, 생성된 침전물은 약 4.5 내지 약 5.9, 또는 약 5.0 내지 약 5.8의 pH를 갖는 산성화된 수용액으로 세척하여 추가로 인슐린을 정제할 수 있다. 상청액이 제거되고 임의의 임의적인 세척이 완료되면, 생성된 침전물은 (i) 산성화된 제약상 허용되는 수성 용매화물에 넣고, pH를 약 6.0 내지 약 6.9, 바람직하게는 약 6.4 내지 약 6.8로 상승시켜 단량체 인슐린 디케토피페라진 복합체를 수성 용매화물 중에 용해시키거나, 또는 (ii) 본 발명의 초고속-작용 피하 주사가능 인슐린 용액을 제공하도록 약 6.0 내지 약 6.9, 바람직하게는 약 6.4 내지 6.8의 생성된 pH를 갖는 제약상 허용되는 수성 용매화물에 첨가할 수 있다. 전형적으로, 생성된 용액은 용액 ml 당 인슐린 약 25 내지 약 1000 국제 단위 (IU), 보다 바람직하게는 약 100 IU/ml 내지 약 500 IU/ml, 예를 들어 약 100 IU/ml 내지 약 300 IU/ml, 또는 약 100 IU/ml 내지 약 200 IU/ml의 범위로 조정된다.
본 발명의 안정화된 피하 주사가능 글루카곤 용액은 본 발명의 초고속-작용 피하 주사가능 인슐린 용액에 대해 본원에 기재된 바와 동일한 방식으로 제조될 수 있다.
한 실시양태에서, FDKP 용액은 글루카곤 및 인슐린 제제에 사용하기 위해 제조된다. 한 실시양태에서, FDKP의 이나트륨 염은 FDKP (1.5 gm, 3.315 mmol)를 10 mL의 물과 함께 50 mL 유리 반응 플라스크에 넣고 교반함으로써 제조될 수 있다. 중탄산나트륨 (584.8 mg, 6.96 mmol)은 주위 온도에서 계속 교반하면서 2시간의 기간에 걸쳐 조금씩 첨가될 수 있다. 약 90%의 중탄산염 고체가 첨가된 경우, 반응물은 중탄산염 고체의 최종 첨가의 완료 동안 (약 10분) 50℃로 가열될 수 있다. 50℃에서의 가열은 용액 중 모든 FDKP가 투명해질 때까지 추가 10분 동안 계속될 수 있다. 본원에 기재된 제제의 제조의 경우, 용액을 동결 및 동결건조하여 물을 제거하고, 본원에 기재된 수성 비히클에 용이하게 가용성인 고체를 생성할 수 있다.
물 중 Na2-FDKP 용액의 pH를 시험하기 위해, 36 mg의 생성된 고체를 1 mL의 물에 용해시켜 36 mg/ml의 FDKP 용액을 달성할 수 있다. 생성된 수용액의 pH는 예를 들어 약 pH 8.2일 수 있다. pH를 7.4로 조정하기 위해, 0.1N HCl (10 μL)이 첨가될 수 있다. 생성된 pH 7.4 용액의 오스몰랄농도는 약 210 mOsm/kg일 수 있다. 인슐린활성 제제의 제조의 경우, 물 중 약 30 mg/ml 내지 약 40 mg/ml FDKP의 용액, 예를 들어 물 중 FDKP의 36 mg/ml 용액을 상기 기재된 바와 같이 제조하고, 본원에 기재된 바와 같이 적절한 pH로 조정한 후, FDKP 용액에 인슐린 용액을 첨가하고 최종 목적 pH로 조정하는 것을 포함하는 제제화 공정의 다음 단계를 수행할 수 있다. 글루카곤 활성 제제의 제조의 경우, 물 중 약 5 mg/ml 내지 약 10 mg/ml FDKP의 용액을 상기 기재된 바와 같이 제조하고, 본원에 기재된 바와 같이 적절한 pH로 조정한 후, FDKP 용액에 글루카곤 용액을 첨가하고 최종 목적 pH로 조정하는 것을 포함하는 제제화 공정의 다음 단계를 수행할 수 있다.
본 발명의 초고속-작용 피하 주사가능 인슐린 용액 및/또는 안정화된 피하 주사가능 인슐린 용액은 초고속-작용 인슐린 및/또는 안정화된 인슐린을 필요로 하는 환자를 위한 주사 시스템에 유리하게 사용될 수 있다. 이러한 주사 시스템은 본 발명의 용액을 보유하기 위한 저장소를 포함할 것이며, 여기서 저장소는 피하 주사를 위한 1개 이상의 바늘과 연통한다. 본원에 사용된 저장소는 예를 들어 액체 용기 또는 중합체 매트릭스일 수 있는 용액을 위한 보유 장소를 의미한다. 저장소는 이러한 시스템을 사용하여 환자 내로의 피하 주사를 위한 1개 이상의 바늘과 연통해야 한다. 본 발명의 주사 시스템은 예를 들어 펌프, 펜 및 패치 펌프 및 미세바늘 펌프를 포함한다. 이러한 펌프, 펜, 패치 및 미세바늘 펌프는 관련 기술분야에 널리 공지되어 있다. 예는, 비제한적으로, 메드트로닉(Medtronic)에 의해 제조된 미니메드(MINIMED)™ 670G 인슐린 펌프 시스템; 인슐렛 코포레이션(Insulet Corporation)에 의해 제조된 옴니포드(OMNIPOD)® 인슐린 관리 시스템; 또는 탠덤 다이어비티스 케어, 인크.(Tandem Diabetes Care, Inc.)에 의해 제조된 탠덤 T:SLIM X2(Tandem T:SLIM X2)™ 인슐린 펌프를 포함한다. 또한, 본 발명의 피하 주사 시스템에 사용하기 위한 많은 유형의 바늘 및 연질 카테터가 존재하는 것은 통상의 기술자에 의해 잘 이해된다.
본 발명의 특히 바람직한 주사 시스템은 본 발명의 초고속-작용 피하 주사가능 인슐린 용액의 제1 저장소 및 본 발명의 안정화된 피하 주사가능 글루카곤 용액의 제2 저장소로 구성된 이중모드 주사 시스템이다. 제1 및 제2 저장소는 피하 주사를 위한 1개 이상의 바늘과 연통한다. 각각의 저장소는 피하 주사를 위한 동일한 1개 이상의 바늘과 연통할 수 있거나 또는 각각의 저장소는 피하 주사를 위한 독립적인 1개 이상의 바늘과 연통할 수 있다. 이중모드 주사 시스템은 또한 환자에서 고혈당 상태가 검출되는 경우 이중모드 시스템을 사용하여 치료 유효량의 본 발명의 초고속-작용 인슐린 용액을 도입하고, 환자에서 저혈당 상태가 검출되는 경우 이중모드 시스템을 사용하여 치료 유효량의 안정화된 글리코겐 용액을 도입하는 수단을 포함할 것이다.
통상의 기술자는 연속 글루코스 모니터링 (CGM) 장치가 현재 이용가능하고, 이는 별개의 또는 부분의 "인공 췌장" 시스템임을 이해할 것이다. CGM은 특정 환자가 인슐린 주사에 어떻게 반응할 가능성이 있는지를 "학습"하고 환자에게 펌프가 권장 용량을 투여하게 하도록 제안하는 컴퓨터 알고리즘에 결합된다 (종종 환자의 스마트폰에 블루투스 연결됨).
혈액 글루코스 수준을 검출하고 인슐린을 전달하기 위한 시스템이 공지되어 있다. 예는 미국 특허 출원 공개 번호 2019/0015515, 미국 특허 번호 10,279,106, 미국 특허 번호 10,350,354, 미국 특허 번호 10,188,325, 미국 특허 번호 9,452,259를 포함하며, 이들 모두는 그 전문이 참조로 포함된다.
본 발명의 이중모드 주사 시스템이 본원에 기재된 초고속-작용 피하 주사가능 인슐린 용액 및 안정화된 피하 주사가능 글루카곤 용액 둘 다를 사용하는 경우에 환자의 혈당 수준을 건강한 범위로 유지하는 매우 효율적인 방법을 제공함으로써 이와 같이 개시된 시스템을 개선시킨다는 것은 인지되어야 한다.
또 다른 실시양태에서, 본 발명은 환자 순응도를 증가시키기 위한 투여 횟수 및 투여 정량을 위한, 및 환자 및 의사의 치료 모니터링을 위한 애플리케이션 기반의 스마트폰, 태블릿 또는 전자 기록 시스템과 이들 분석 수단의 접속을 위한 모니터가 구비된 펜 및 펌프 장치에 관한 것이다.
또 다른 실시양태에서, 주사 바늘은 인슐린 또는 글루카곤이 주사될 때 정확한 혈액 글루코스 값이 기록되도록 그에 부착된 글루코스 센서를 갖는다. 이 값은 또한 장치에서 무선으로 추적되고, 데이터는 스마트폰, 태블릿 상의 또는 환자 전자 의료 기록 시스템에서의 검토를 위한 애플리케이션에 무선으로 업로드된다.
또 다른 실시양태에서, 피하 주사용 포트(port) 시스템이 피하로 사용되고, 최대 7일 동안 피부에 배치되어 피부 내로의 다중 주사를 방지한다. 추가로, 포트는 피하 조직 내로 매립된 카테터를 갖고, 상기 카테터는 무선으로 펜에 부착되고 환자 및 의사 모니터링을 위한 애플리케이션에 부착된 글루코스 센서를 함유한다.
본 발명은 또한 인슐린을 필요로 하는 환자에게 치료 유효량의 본 발명의 초고속-작용 피하 주사가능 인슐린 용액을 피하로 투여하는 단계를 포함하는, 인슐린을 필요로 하는 환자를 치료하는 방법을 포함한다. 이러한 치료를 필요로 하는 환자는 제2형 당뇨병, 제1형 당뇨병 및 임신성 당뇨병을 비롯한 당뇨병을 갖는 환자를 포함한다. 또 다른 실시양태에서, 본 발명은 글루카곤을 필요로 하는 환자에게 치료 유효량의 본 발명의 안정화된 피하 주사가능 글루카곤 용액을 피하로 투여하는 단계를 포함하는, 글루카곤을 필요로 하는 환자를 치료하는 방법을 포함한다. 이러한 치료를 필요로 하는 환자는 저혈당증, 영아기의 지속적 고인슐린혈증성 저혈당증 및 다른 고인슐린혈증 상태를 앓고 있는 환자를 포함한다.
본 발명의 또 다른 실시양태는 (i) 고혈당 상태가 환자에서 검출되는 경우 본 발명의 초고속-작용 피하 주사가능 인슐린 용액을 피하로 투여하는 단계 및 (ii) 저혈당 상태가 환자에서 검출되는 경우 본 발명의 안정화된 피하 주사가능 글루카곤 용액을 피하로 투여하는 단계에 의해 건강한 혈당 수준의 유지를 필요로 하는 환자에서 건강한 혈당 수준을 유지하는 것에 관한 것이다. 건강한 혈액 글루코스 수준을 유지하는 이러한 방법은 인슐린 용액 및 글루카곤 용액이 동일한 펌프에 포함되는 경우 달성될 수 있으나, 또한 환자가 본 발명의 안정화된 글루카곤 용액을 함유하는 제2 패치 또는 펌프를 동시에 사용하면서 본 발명의 초고속-작용 인슐린 용액을 함유하는 1개의 패치 또는 펌프를 사용하는 것이 고려된다.
본원에 기재된 제제는 제조 후에 안정성 및 순도에 대해 하기 실험 방법을 사용하여 특징화될 수 있다. 역상 HPLC를 사용하여 제제 중 인슐린 및 글루카곤의 농도를 각각의 표준 곡선을 사용하여 결정하였다. 동일한 역상 HPLC 방법을 사용하여 HPLC 크로마토그램에서 인슐린 또는 글루카곤의 주요 피크의 적분된 피크 면적 대 모든 불순물의 총 면적을 비교함으로써 제제 중의 인슐린 및 글루카곤의 순도를 결정하였다. 전형적으로, 제제가 제조될 때 주요 피크로서 95% 초과 또는 96% 초과 또는 97% 초과 또는 98% 초과의 순도의 인슐린 또는 글루카곤을 갖는 것이 바람직하다. 90% 미만의 순도를 갖는 안정성 샘플은 부적절한 것으로 간주된다. 글루카곤의 경우, 안정성은 37℃의 회전 인큐베이터에서 7일 기간을 기준으로 하여 평가될 수 있다. 인슐린의 경우, 안정성은 2℃내지 8℃에서 2년 동안 또는 25℃에서 12개월 동안, 또는 40℃에서 6개월 동안 냉장고에서의 샘플 저장을 기준으로 하여 평가될 수 있다. HPLC 방법에 의해 10% 초과의 농도 또는 10% 초과의 순도만큼 감소되고 SEC를 사용한 HPLC를 의해 5% 초과의 고분자량 응집체를 보이는 안정성 샘플은 부적절한 것으로 간주된다. 또한, HPLC 크기 배제 (SEC) 칼럼을 사용하여 샘플 중 고분자량 인슐린 또는 글루카곤의 양을 결정하였으며, 이는 인슐린 또는 글루카곤의 응집의 징후이다. 제제의 제조시, 고분자량 함량은 전형적으로 1 중량% 미만이며, 안정성에 대한 샘플은 전형적으로 3 중량% 내지 5 중량% 미만의 고분자량 함량이 적절한 것으로 간주되어야 한다. 물리적 방법, 예컨대 시각적 투명성 및 미립자 물질 결여를 사용하여 제제를 특징화할 수 있다. 용액이 투명성을 잃거나 흐려지거나 또는 그 안에 부유하는 가시적인 입자를 갖는 경우, 이는 부적절한 것으로 간주된다. 또한, 제조 및 안정성에 대한 각 제제의 pH는 표준 pH 미터를 사용하여 결정될 수 있다. 최종적으로, 제제의 오스몰랄농도는 표준 삼투압계를 사용하여 측정될 수 있다.
실시예
실시예 1
통상의 재조합 인간 인슐린을 7.4의 pH에서의 디케토피페라진 (DKP), 구체적으로 2,5-디케토-3,6-디(4-푸마릴아미노부틸)피페라진 (FDKP) 함유 수용액에 넣었다. 이어서, 수성 HCl을 첨가하여 용액 pH를 약 5의 pH로 낮추었다. 이로써 입자가 형성되었고, 이는 건조시 2 마이크로미터의 평균 직경을 가졌다. 입자가 현탁된 상청액은 육량체 인슐린으로부터의 아연을 함유하였다. 입자를 원심분리하고, pH 약 5에서 물로 세척하여 아연의 제거를 용이하게 하였다. 세척 후, 입자를 6.4 내지 6.8의 pH로 조정된 역삼투 (RO) 수용액에 현탁시켰다. 생성된 용액은 시각적 검사에 의해 투명하였다. 이러한 pH 범위에서의 동적 레이저 광 산란 (DLS) 실험은 투명한 용액이 육량체 인슐린보다 크기가 유의하게 더 큰 복합체를 함유함을 나타내었고, 이는 인슐린 분자와 DKP의 회합을 나타낸다. 또한, 아연이 제거되거나 유의하게 감소됨에 따라, 용액 중 DKP와 회합된 단량체 인슐린에 의한 육량체 형성의 가능성은 감소된다.
실시예 2
글루카곤을 pH 7.4에서의 FDKP 함유 수용액에 넣었다. 이어서, 수성 HCl을 첨가하여 용액 pH를 약 5의 pH로 낮추었다. 이로써 입자가 형성되었고, 이는 건조시 2 마이크로미터의 평균 직경 (또는 숙신산 DKP의 경우 약 8 마이크로미터)을 가졌다. 입자를 원심분리하고, 정제를 돕기 위해 pH 약 5의 물로 세척하였다. 세척 후, 입자를 6.4 내지 6.8의 pH로 조정된 역삼투 (RO) 수용액에 현탁시켰다. 생성된 용액은 시각적 검사에 의해 투명하였다. 이러한 pH 범위에서의 동적 레이저 광 산란 (DLS) 실험은 투명한 용액이 글루카곤 자체보다 크기가 유의하게 더 큰 복합체를 함유함을 나타내었고, 이는 글루카곤 분자와 DKP의 회합을 나타낸다. 생성된 용액은 안정하고, 시각적 검사 하에 겔화는 나타나지 않았다. 제제는 안정하며, 예를 들어 30℃에서 액체로서 2주 저장 후 5% 미만의 활성을 상실하였다.
실시예 3
재조합 인간 인슐린 (RHI)을 표 1에 나타낸 바와 같이 Na2-FDKP를 함유하는 수용액 중에서 제조하였다.
표 1
Figure pct00002
표 1의 제제의 경우, 5종의 상이한 제제에 대해 20 ml의 10 mM 완충제를 제조하였다. 각 완충제에, m-크레졸을 3 mg/ml의 농도로 첨가하였다. 75 mg의 FDKP를 각 완충제에 대해 하나씩 5개의 상이한 5 ml 에펜도르프 튜브에 칭량하였다. 각 튜브에, 1.5 ml의 완충제를 첨가하고, 뒤집어 혼합하였다. 인슐린 100 mg을 5 ml 에펜도르프 내로 칭량하고, 0.1N HCl 2 ml을 첨가함으로써 인슐린의 표준 용액을 제조하였다. FDKP, 완충제 및 m-크레졸을 함유하는 각각의 5 ml 원심분리 튜브에, 인슐린 용액 160 μl을 첨가하였다. pH를 상기 표 내의 값으로 조정한 다음, 부피는 2 ml가 되게 하였다. 용액을 0.2 um 시린지 팁 필터를 통해 여과하고, 안정성 평가를 위해 2개의 배치로 분할하였으며, 1개는 40℃에서 대한 것이고, 다른 것은 25℃에서 대한 것이다.
인슐린 농도 및 순도를 결정하기 위해, 특정한 역상 HPLC ("RP-HPLC") 방법을 사용하였다. RP-HPLC 방법은 40℃의 칼럼 온도로 가드 카트리지 C18 4x3 mm이 구비된 엑스브리지 펩티드 BEH C18 칼럼, 130A, 13.5 um, 4.6 mm x 150 mm을 사용하는 워터스 사원 펌프 및 DAD 검출기를 사용한다. 유량은 0.5 ml/분이고, 주입 부피는 10ul이고, UV 검출은 274 nm였다. 인슐린 체류 시간은 13.98분이었다. 추가로, 특정한 역상 HPLC 크기 배제 ("HPLC-SEC") 방법을 사용하여 샘플에 인슐린 응집체 또는 보다 고차의 복합체가 존재하는지를 결정하였다. HPLC-SEC 방법은 25℃의 칼럼 온도로 슈퍼덱 HR THF 7.8x300 mm 칼럼을 사용하는 사원 펌프 및 DAD 검출기가 구비된 애질런트 1100을 사용한다. 유량은 0.5 ml/분이었고, 주입 부피는 30ul이었고, UV 검출은 276 nm이었다. 인슐린 체류 시간은 17.78분이었다. 이 HPLC-SEC 방법에서, 인슐린 고분자량 종은 13 내지 17분의 체류 시간에 다량체로서 용리되고, 이량체 형태의 인슐린은 17.5분의 체류 시간에 용리되고, 단량체 형태의 인슐린은 18 내지 22분의 체류 시간에 용리된다.
초기 분석을 RP-HPLC에 의해 완료하여 인슐린 농도 및 순도를 확립하고, 크기 배제 크로마토그래피는 더 높은 분자량 또는 응집체가 존재하지 않음을 나타냈다. 시각적 관찰을 1주 동안 매일 수행하였고, 용액은 투명하고 어느 온도에서도 침전 또는 가시적인 미립자가 보이지 않음을 나타냈다.
실시예 4
재조합 인간 인슐린을 pH 7.0 내지 7.9 범위의 pH를 갖는 모든 제제에서 4 mg/ml의 인슐린과 함께 FDKP 36 mg/ml를 함유하는 수용액, 및 3 mg/ml m-크레졸을 포함한 다양한 완충제 (물, 10 mM 포스페이트, 10 mM 트리스, 10 mM 아르기닌) 중에 제조하였다.
안정성 및 순도를 실시예 3에 기재된 방법에 따라 결정하였다. 초기 분석을 RP-HPLC에 의해 완료하여 인슐린 농도 및 순도를 확립하고, 크기 배제 크로마토그래피는 더 높은 분자량 또는 응집체가 존재하지 않음을 나타냈다. 시각적 관찰을 1주 동안 매일 수행하였고, 용액은 투명하고 어느 온도에서도 침전 또는 가시적인 미립자가 보이지 않음을 나타냈다. 표 2에 제시된 바와 같이, 25℃ 및 40℃에서의 안정성에 대한 어떠한 파라미터에서도 변화는 없었다 ("√"로 표시됨).
표 2
Figure pct00003
실시예 5
재조합 인간 인슐린을 pH 7.0 내지 7.9 범위의 pH를 갖는 모든 제제에서 4 mg/ml의 인슐린을 함유하는 수용액, 및 3 mg/ml m-크레졸을 포함한 다양한 완충제 (물, 10 mM 포스페이트, 10 mM 트리스, 10 mM 아르기닌) 중에 제조하였다. DKP는 제제에 존재하지 않는다.
안정성 및 순도를 실시예 3에 기재된 방법에 따라 측정하였다. 초기 분석을 RP-HPLC에 의해 완료하여 인슐린 농도 및 순도를 확립하고, 크기 배제 크로마토그래피는 더 높은 분자량 또는 응집체가 존재하지 않음을 나타냈다. 시각적 관찰을 1주 동안 매일 수행하였고, 용액은 투명하고 어느 온도에서도 침전 또는 가시적인 미립자가 보이지 않음을 나타냈다. 표 3에 제시된 바와 같이, 25℃ 및 40℃에서의 안정성에 대한 어떠한 파라미터에서도 변화는 없었다 ("√"로 표시됨).
표 3
Figure pct00004
실시예 6
안정화된 글루카곤 제제를 7.6 내지 7.9 범위의 pH에서 10% 내지 25%의 NMP를 포함한 다양한 완충제 (물, 10 mM 포스페이트, 10 mM 트리스, 10 mM 아르기닌) 중에 역상 HPLC에 의해 측정시 0.3 내지 0.6 mg/ml인 농도로 제조하였다. FDKP 농도는 5 내지 10 mg/ml 범위였다. 페놀 및 벤질 알콜 보존제를 일부 샘플에서 사용하였다.
글루카곤 농도 및 순도를 결정하기 위해, 특정한 역상 HPLC ("RP-HPLC") 방법을 사용하였다. RP-HPLC는 40℃의 칼럼 온도로 가드 카트리지 C18 4x3 mm이 구비된 엑스브리지 펩티드 BEH C18 칼럼, 130A, 13.5 um, 4.6 mm x 150 mm을 사용하는 애질런트 사원 펌프 및 DAD 검출기였다. 유량은 1 ml/분이고, 주입 부피는 10 ul이고, UV 검출은 274 nm였다. 인슐린 체류 시간은 14.01분이었다. 추가적으로, 특정한 역상 HPLC 크기 배제 ("HPLC-SEC") 방법을 사용하여 샘플에 글루카곤 응집체 또는 보다 고차의 복합체가 존재하는지를 결정하였다. HPLC-SEC 방법은 25℃의 칼럼 온도로 슈퍼덱 HR THF 7.8x300mm 칼럼을 사용하는 사원 펌프 및 DAD 검출기가 구비된 애질런트 1100을 사용한다. 유량은 0.5 ml/분이고, 주입 부피는 30ul이었고, UV 검출은 273 nm이었다. 인슐린 체류 시간은 21분이었다. 이 HPLC-SEC 방법에서, 보다 고분자량의 글루카곤 종은 18분의 체류 시간에 다량체로서, 그리고 15분의 체류 시간에 응집체로서 용리된다.
제제의 안정성은 표 4에 제시된다. 다수의 샘플의 경우, 인큐베이터에서 37℃에서 7일 동안 진탕시 파라미터에 최소 변화가 있었다.
표 4
Figure pct00005
실시예 7
안정화된 글루카곤 제제를 7.6 내지 7.9 범위의 pH에서 5% 내지 25%의 NMP를 포함한 다양한 완충제 (물, 10 mM 포스페이트, 10 mM 트리스, 10 mM 아르기닌) 중에 역상 HPLC에 의해 측정시 0.3 내지 0.6 mg/ml인 농도로 제조하였다. 페놀 및 EDTA 및 베타 시클로덱스트린을 일부 샘플에서 사용하였다. DKP는 사용하지 않았다.
글루카곤 농도 및 순도를 결정하기 위해, 실시예 6에 기재된 방법을 사용하였다. 제제의 안정성은 표 5에 제시된다. 다수의 샘플의 경우, 인큐베이터에서 37℃에서 7일 동안 진탕시 파라미터에 최소 변화가 있었다.
표 5
Figure pct00006
실시예 8
표 6에 요약된 바와 같이, 재조합 인간 인슐린을 pH 6.5 및 7.4의 FDKP를 함유하는 수용액 중에 초고속-작용 피하 주사가능 제제로 제조하였다. 모든 제제 제조를 층류 후드에서 수행하고, 최종 용액을 0.2 마이크로미터 필터를 통해 여과하였다. 제제 둘 다를 당뇨병성 미니피그 (유카탄 미니피그는 알록산을 사용한 처리에 의해 당뇨병성이 되게 함)의 피하 조직에 주사하였다.
표 6
Figure pct00007
10 mM 포스페이트 완충제 10 ml를 2가지 제제에 대해 2가지 상이한 pH로, 1개는 pH 6.5로, 또 다른 것은 pH 7.5로 제조하였다. 각 포스페이트 완충제에, m-크레졸을 3 mg/ml의 농도로 첨가하였다. 118.5 mg의 FDKP를 각 pH에 대해 하나씩 2개의 5 ml 에펜도르프 튜브에 칭량하였다. 12 mg의 재조합 인간 인슐린 (알드리치(Aldrich))을 건조 FDKP 고체를 함유하는 각각의 튜브에 첨가하였다. 각 완충제를 튜브 중에서 그의 각 고체 혼합물에 3 ml의 양으로 첨가하고, 볼텍싱하여 가용화시켰다. 생성된 용액을 NaOH 및 HCl을 사용하여 각각 pH 6.55 및 pH 7.49로 조정하였다. 완전한 혼합물을 0.22 μm 시린지 팁 필터를 통해 2 ml 오토클레이빙된 혈청 바이알 내로 여과하고, 배치를 분할하였다. 1ml를 새로운 바이알로 옮기고, 동물 연구를 위해 크림핑하였다. 잔여 부피 (2 mL)를 샘플의 분석에 사용하고, 나머지는 5℃, 25℃ 및 40℃에서의 안정성 평가를 위해 3개의 바이알로 분할하였다. 샘플을 실시예 3에 기재된 바와 같이 RP-HPLC 및 SEC-HPLC에 의해 분석하였다. 제제의 안정성은 표 7에 제시된다.
표 7
Figure pct00008
표준 리스프로 인슐린의 피하 주사와 비교한 pH 6.5 제제로부터의 글루코스 반응은 도 1에 나타낸다. 데이터는 초고속 FDKP 인슐린 제제로부터의 인슐린의 흡수 및 글루코스 반응이 리스프로보다 더 신속하다는 것을 명백하게 나타낸다. 제제로부터의 50% 글루코스 감소까지의 시간은 30분인 반면, 표준 리스프로로부터의 시간은 50분이다. 초고속 인슐린 제제에 대한 결과는 재조합 인간 인슐린에 대한 것이고, 또한 재조합 인간 인슐린보다 더 신속한 흡수를 나타낸다. 이 데이터 세트에 기초하여, pH 6.5에서의 FDKP 제제 중 리스프로에 대한 흡수 속도는 표준 리스프로에 대한 흡수 속도보다 수배 더 신속하고, 륨제브에 필적하거나 그보다 더 우수할 것으로 예상된다.
둘 다 FDKP를 함유하는, 초고속 작용 pH 6.5 제제의 피하 주사와 비교하여 pH 7.5 제제로부터의 글루코스 반응은 도 2에 나타낸다. 데이터는 pH 6.5에서의 초고속 FDKP 인슐린 제제로부터의 인슐린의 흡수 및 글루코스 반응이 FDKP를 함유하는 pH 7.5 제제보다 훨씬 더 신속하다는 것을 나타낸다. pH 6.5 FDKP 제제로부터의 50% 글루코스 감소까지의 시간은 30분인 반면, pH 7.5 FDKP 제제로부터의 시간은 리스프로 인슐린 흡수보다 더 느린 값인 68분이었다. 흡수 속도의 강한 pH 의존성은 예상되지 않았다. 신속한 흡수에 대한 특정한 메카니즘에 얽매이는 것을 원하지는 않지만, 보다 낮은 pH 용액은 FDKP 상에 보다 적은 전하를 존재시키는 것으로 보이며, 이는 FDKP를 보다 소수성으로 만들고, 따라서 인슐린 분자에 단단히 결합할 가능성이 보다 높아, 이에 의해 인슐린 상의 전체 전하를 감소시키고, 용액 중에 보다 많은 단량체가 존재하게 하며, 여러 메카니즘에 의해 흡수를 증진시킨다.
실시예 9
인슐린의 표준 용액 (재조합 인간 인슐린 사용)을 0.05N 수성 HCl 중에서 제조하였다. 용액의 분취물 (1 mg)을 4개의 상이한 에펜도르프 튜브로 옮기고, 고체 Na2-FDKP 9 mg을 각 튜브에 첨가하였다. 우윳빛 현탁액이 즉시 형성되었다. pH는 0.1N 수성 NaOH를 사용하여 pH 6.0 내지 pH 7.4의 값으로 조정하였다. 인슐린 단독의 샘플을 FDKP 단독, 및 인슐린 및 FDKP의 용액과 비교하였다. 인슐린 단독 샘플은 모두 불용성이었다. FDKP 단독 샘플은 pH 7.4에서 가용성이고, pH 7.0에서 부분적으로 가용성이고, pH 7.0 미만에서 불용성이었다. 9 mg/ml FDKP 및 1 mg/ml 인슐린을 함유하는 모든 샘플은 모든 pH 값에서 가용성이었다. FDKP 및 인슐린의 pH 6.0 용액은 25℃에서 2일 동안 투명하였고, 그 후 서서히 혼탁해졌다.
표 8
Figure pct00009
실시예 10
재조합 인간 인슐린을 pH 6.0 내지 7.4 범위의 pH를 갖는 모든 제제에서 4 mg/ml의 인슐린과 함께 FDKP 36 mg/ml를 함유하는 수용액, 및 3 mg/ml m-크레졸을 포함한 다양한 완충제 (물, 10 mM 포스페이트, 10 mM 포스페이트 완충 염수) 중에서 피하 주사가능 제제로 제조하였다. 이들 제제에 대한 안정성은 pH 6.0 샘플에서 관찰된 약간의 혼탁을 제외하고는 모든 경우에 양호하였다.
제제의 안정성은 하기 표 9에 제시된다. 평가된 파라미터는 실시예 3에서 상기 기재된 바와 같이 안정성 표시 HPLC 방법 (RP-HPLC)을 사용한 용액의 투명도, HPLC 농도 및 순도, 및 크기 배제 방법 (HPLC-SEC)을 사용한 고분자량 인슐린이었다.
표 9
Figure pct00010
본 발명을 예시적인 실시양태를 참조하여 기재하였지만, 본 발명은 이에 제한되지 않는 것으로 이해되어야 한다.

Claims (84)

  1. 약 6.0 내지 약 7.2의 pH에서의 수용액 중 디케토피페라진 및 단량체 인슐린의 용매화 복합체를 포함하는 초고속-작용 피하 주사가능 인슐린 제제.
  2. 제1항에 있어서, 수용액이 약 6.0 내지 약 7.0, 또는 약 6.0 내지 약 6.9, 또는 약 6.1 내지 약 6.9, 또는 약 6.1 내지 약 6.8, 또는 약 6.4 내지 약 6.8의 pH를 갖는 것인 초고속-작용 피하 주사가능 인슐린 제제.
  3. 제1항 또는 제2항에 있어서, 수용액이 임의로 염화나트륨을 포함하는 물인 초고속-작용 피하 주사가능 인슐린 제제.
  4. 약 6.0 내지 약 7.2의 pH에서의 수용액 중 디케토피페라진 및 단량체의 용매화 복합체; 및 1종 이상의 추가의 부형제를 포함하는 초고속-작용 피하 주사가능 인슐린 제제.
  5. 제4항에 있어서, 1종 이상의 추가의 부형제가 완충제 부형제, 가용화 부형제, 응집 방지제, 계면활성제, 흡수 증진제, 투과 증진제, 금속 킬레이트화제, 보존제, 장성 개질제 및 그의 임의의 조합으로 이루어진 군으로부터 선택되는 것인 초고속-작용 피하 주사가능 인슐린 제제.
  6. 제5항에 있어서, 완충제 부형제가 트리스(히드록시메틸)아미노메탄, 포스페이트, 포스페이트 완충 염수, 아르기닌, 글리신, 포스페이트-시트레이트, 히스티딘 및 그의 임의의 조합으로 이루어진 군으로부터 선택되는 것인 초고속-작용 피하 주사가능 인슐린 제제.
  7. 제5항 또는 제6항에 있어서, 완충제가 포스페이트 완충제인 초고속-작용 피하 주사가능 인슐린 제제.
  8. 제5항에 있어서, 보존제가 예컨대 페놀, m-크레졸, 벤질 알콜, 파라벤 및 파라벤 에스테르, 페녹시에탄올, 벤즈알코늄 클로라이드, 및 그의 임의의 조합으로 이루어진 군으로부터 선택되는 것인 초고속-작용 피하 주사가능 인슐린 제제.
  9. 제5항 또는 제8항에 있어서, 보존제가 m-크레졸이고, 제제 중 약 1 mg/ml 내지 약 10 mg/ml, 또는 약 2 mg/ml 내지 약 8 mg/ml, 또는 약 2.5 mg/ml 내지 약 7 mg/ml, 또는 약 2.5 mg/ml 내지 약 5 mg/ml, 또는 약 2.5 mg/ml 내지 약 4 mg/ml, 또는 약 2.5 mg/ml 내지 약 3.5 mg/ml, 또는 약 2.75 mg/ml 내지 약 3.25 mg/ml의 양으로 존재하는 것인 초고속-작용 피하 주사가능 인슐린 제제.
  10. 제5항, 제8항 및 제9항 중 어느 한 항에 있어서, 보존제가 m-크레졸인 초고속-작용 피하 주사가능 인슐린 제제.
  11. 제5항에 있어서, 가용화 부형제가 디메틸 술폭시드, N-메틸-2-피롤리돈, 에탄올, 프로필렌 글리콜, 글리세롤, 폴리에틸렌 글리콜 및 그의 임의의 조합으로 이루어진 군으로부터 선택되는 것인 초고속-작용 피하 주사가능 인슐린 제제.
  12. 제5항 또는 제11항에 있어서, 가용화 부형제가 N-메틸-2-피롤리돈이고, 제제 중 약 1 중량% 내지 약 25 중량%, 또는 약 1 중량% 내지 약 20 중량%, 또는 약 1 중량% 내지 약 15 중량%, 또는 약 5 중량% 내지 약 25 중량%, 또는 약 5 중량% 내지 약 20 중량%, 또는 약 5 중량% 내지 약 15 중량%, 또는 약 10 중량% 내지 약 15 중량%의 양으로 존재하는 것인 초고속-작용 피하 주사가능 인슐린 제제.
  13. 제5항에 있어서, 흡수 증진제 및 투과 증진제가 폴리소르베이트, 글리코콜레이트, 글리콜산, 시트르산, 에틸렌디아민테트라아세트산, 메틸 베타 시클로덱스트린, 베타 시클로덱스트린, 디팔미토일포스파티딜콜린, 폴리아미도아민 덴드리머 및 그의 임의의 조합으로 이루어진 군으로부터 선택되는 것인 초고속-작용 피하 주사가능 인슐린 제제.
  14. 제4항 내지 제13항 중 어느 한 항에 있어서, 수용액이 6.0 내지 약 7.0, 또는 약 6.0 내지 약 6.9, 또는 약 6.1 내지 약 6.9, 또는 약 6.1 내지 약 6.8, 또는 약 6.4 내지 약 6.8의 pH에 있는 것인 초고속-작용 피하 주사가능 인슐린 용액.
  15. 제1항 내지 제14항 중 어느 한 항에 있어서, 디케토피페라진이 화학식 (I)에 의해 나타내어지고:
    Figure pct00011

    여기서
    R1 및 R2는 독립적으로 X-Y-Z-W이고, 여기서 X는 C1-C20 직쇄형 또는 분지형 또는 시클릭 알킬, 아르알킬, 알크아릴, 알케닐, 알키닐, 헤테로알킬, 헤테로시클릭, 알킬-헤테로시클릭 또는 헤테로시클릭-알킬이고;
    여기서 Y는 존재하거나 부재할 수 있고, 존재하는 경우에 -C(O)O, -OC(O), C(O)NH, -NH, -NX, -OXO, -O, -NHC(O), -OP(O), -P(O)O, -OP(O)2, -P(O)2O, -OS(O)2, 또는 -S(O)3이고;
    여기서 Z는 존재하거나 부재할 수 있고, 존재하는 경우에 C1-C20 직쇄형 또는 분지형 또는 시클릭 알킬, 아르알킬, 알크아릴, 알케닐, 알키닐, 헤테로알킬, 헤테로시클릭, 알킬-헤테로시클릭 또는 헤테로시클릭-알킬이고;
    여기서 W는 산 기인
    초고속-작용 피하 주사가능 인슐린 제제.
  16. 제15항에 있어서, 산 기가 시스 -CH=CH-CO2H, 트랜스 -CH=CH-CO2H, -CH(CH3)=CH(CH3)-CO2H, -(CH2)3-CO2H, -CH2CH(CH3)-CO2H, -CH(CH2CO2H)=CH2, -(테트라플루오로)벤조산, -벤조산 및 -CH(NHC(O)CF3)-CH2-CO2H로 이루어진 군으로부터 선택되는 것인 초고속-작용 피하 주사가능 인슐린 제제.
  17. 제15항에 있어서, 디케토피페라진이 2,5-디케토-3,6-디(4-숙시닐아미노부틸)피페라진, 2,5-디케토-3,6-디(4-푸마릴아미노부틸)피페라진, 2,5-디케토-3,6-디(4-말레일아미노부틸)피페라진 및 2,5-디케토-3,6-디(4-글루타릴아미노부틸)피페라진으로 이루어진 군으로부터 선택되는 것인 초고속-작용 피하 주사가능 인슐린 제제.
  18. 약 6.0 내지 약 7.2의 pH에서의 수용액 중 단량체를, 디케토피페라진을 제외한 1종 이상의 부형제와 함께 포함하는 초고속-작용 피하 주사가능 인슐린 제제.
  19. 제18항에 있어서, 1종 이상의 부형제가 완충제 부형제, 가용화 부형제, 응집 방지제, 계면활성제, 흡수 증진제, 투과 증진제, 금속 킬레이트화제, 보존제, 장성 개질제 및 그의 임의의 조합으로 이루어진 군으로부터 선택되는 것인 초고속-작용 피하 주사가능 인슐린 제제.
  20. 제19항에 있어서, 완충제 부형제가 트리스(히드록시메틸)아미노메탄, 포스페이트, 포스페이트 완충 염수, 아르기닌, 글리신, 포스페이트-시트레이트, 히스티딘 및 그의 임의의 조합으로 이루어진 군으로부터 선택되는 것인 초고속-작용 피하 주사가능 인슐린 제제.
  21. 제19항 또는 제20항에 있어서, 완충제가 포스페이트 완충제인 초고속-작용 피하 주사가능 인슐린 제제.
  22. 제19항에 있어서, 보존제가 예컨대 페놀, m-크레졸, 벤질 알콜, 파라벤 및 파라벤 에스테르, 페녹시에탄올, 벤즈알코늄 클로라이드, 및 그의 임의의 조합으로 이루어진 군으로부터 선택되는 것인 초고속-작용 피하 주사가능 인슐린 제제.
  23. 제19항 또는 제22항에 있어서, 보존제가 m-크레졸이고, 제제 중 약 1 mg/ml 내지 약 10 mg/ml, 또는 약 2 mg/ml 내지 약 8 mg/ml, 또는 약 2.5 mg/ml 내지 약 7 mg/ml, 또는 약 2.5 mg/ml 내지 약 5 mg/ml, 또는 약 2.5 mg/ml 내지 약 4 mg/ml, 또는 약 2.5 mg/ml 내지 약 3.5 mg/ml, 또는 약 2.75 mg/ml 내지 약 3.25 mg/ml의 양으로 존재하는 것인 초고속-작용 피하 주사가능 인슐린 제제.
  24. 제19항, 제22항 및 제23항 중 어느 한 항에 있어서, 보존제가 m-크레졸인 초고속-작용 피하 주사가능 인슐린 제제.
  25. 제19항에 있어서, 가용화 부형제가 디메틸 술폭시드, N-메틸-2-피롤리돈, 에탄올, 프로필렌 글리콜, 글리세롤, 폴리에틸렌 글리콜 및 그의 임의의 조합으로 이루어진 군으로부터 선택되는 것인 초고속-작용 피하 주사가능 인슐린 제제.
  26. 제19항 또는 제25항에 있어서, 가용화 부형제가 N-메틸-2-피롤리돈이고, 제제 중 약 1 중량% 내지 약 25 중량%, 또는 약 1 중량% 내지 약 20 중량%, 또는 약 1 중량% 내지 약 15 중량%, 또는 약 5 중량% 내지 약 25 중량%, 또는 약 5 중량% 내지 약 20 중량%, 또는 약 5 중량% 내지 약 15 중량%, 또는 약 10 중량% 내지 약 15 중량%의 양으로 존재하는 것인 초고속-작용 피하 주사가능 인슐린 제제.
  27. 제19항에 있어서, 흡수 증진제 및 투과 증진제가 폴리소르베이트, 글리코콜레이트, 글리콜산, 시트르산, 에틸렌디아민테트라아세트산, 메틸 베타 시클로덱스트린, 베타 시클로덱스트린, 디팔미토일포스파티딜콜린, 폴리아미도아민 덴드리머 및 그의 임의의 조합으로 이루어진 군으로부터 선택되는 것인 초고속-작용 피하 주사가능 인슐린 제제.
  28. 제18항 내지 제27항 중 어느 한 항에 있어서, 수용액이 약 6.0 내지 약 6.8, 또는 약 6.0 내지 약 7.4, 또는 약 6.3 내지 약 6.8, 또는 약 6.4 내지 약 6.8, 또는 약 6.5 내지 약 7.4, 또는 약 7.0 내지 약 8.0, 또는 약 7.0 내지 약 7.9, 또는 약 7.3 내지 약 7.9의 pH에 있는 것인 초고속-작용 피하 주사가능 인슐린 제제.
  29. 약 6.4 내지 약 7.9의 pH에서의 수용액 중 디케토피페라진 및 글루카곤의 용매화 복합체를 포함하는 안정화된 피하 주사가능 글루카곤 제제.
  30. 제29항에 있어서, 수용액이 약 7.0 내지 약 7.9, 또는 약 7.3 내지 약 7.9, 또는 약 7.6 내지 약 7.9의 pH를 갖는 것인 안정화된 피하 주사가능 글루카곤 제제.
  31. 제29항 또는 제30항에 있어서, 수용액이 임의로 염화나트륨을 포함하는 물인 안정화된 피하 주사가능 글루카곤 제제.
  32. 약 6.4 내지 약 7.9의 pH에서의 수용액 중 디케토피페라진 및 글루카곤의 용매화 복합체; 및 1종 이상의 추가의 부형제를 포함하는 안정화된 피하 주사가능 글루카곤 제제.
  33. 제32항에 있어서, 1종 이상의 추가의 부형제가 완충제 부형제, 가용화 부형제, 응집 방지제, 계면활성제, 흡수 증진제, 투과 증진제, 금속 킬레이트화제, 보존제, 장성 개질제 및 그의 임의의 조합으로 이루어진 군으로부터 선택되는 것인 안정화된 피하 주사가능 글루카곤 제제.
  34. 제33항에 있어서, 완충제 부형제가 트리스(히드록시메틸)아미노메탄, 포스페이트, 포스페이트 완충 염수, 아르기닌, 글리신, 포스페이트-시트레이트, 히스티딘 및 그의 임의의 조합으로 이루어진 군으로부터 선택되는 것인 안정화된 피하 주사가능 글루카곤 제제.
  35. 제33항 또는 제34항에 있어서, 완충제가 포스페이트 완충제인 안정화된 피하 주사가능 글루카곤 제제.
  36. 제33항에 있어서, 보존제가 예컨대 페놀, m-크레졸, 벤질 알콜, 파라벤 및 파라벤 에스테르, 페녹시에탄올, 벤즈알코늄 클로라이드, 및 그의 임의의 조합으로 이루어진 군으로부터 선택되는 것인 안정화된 피하 주사가능 글루카곤 제제.
  37. 제33항 또는 제36항에 있어서, 보존제가 m-크레졸이고, 제제 중 약 1 mg/ml 내지 약 10 mg/ml, 또는 약 2 mg/ml 내지 약 8 mg/ml, 또는 약 2.5 mg/ml 내지 약 7 mg/ml, 또는 약 2.5 mg/ml 내지 약 5 mg/ml, 또는 약 2.5 mg/ml 내지 약 4 mg/ml, 또는 약 2.5 mg/ml 내지 약 3.5 mg/ml, 또는 약 2.75 mg/ml 내지 약 3.25 mg/ml의 양으로 존재하는 것인 안정화된 피하 주사가능 글루카곤 제제.
  38. 제33항, 제36항 및 제37항 중 어느 한 항에 있어서, 보존제가 m-크레졸이고, 제제 중 약 2.75 mg/ml 내지 약 3.25 mg/ml, 예를 들어, 약 3 mg/ml의 양으로 존재하는 것인 안정화된 피하 주사가능 글루카곤 제제.
  39. 제33항 또는 제36항에 있어서, 보존제가 페놀이고, 제제 중 0.001 중량% 내지 약 2 중량%, 또는 약 0.001 중량% 내지 약 0.1 중량%, 또는 약 0.01 중량% 내지 약 2 중량%, 또는 약 0.01 중량% 내지 약 1.5 중량%, 약 0.01 중량% 내지 약 1 중량%, 약 0.01 중량% 내지 약 0.5 중량%, 약 0.01 중량% 내지 약 0.1 중량%, 또는 약 0.02 중량% 내지 약 0.08 중량%, 또는 약 0.05 중량% 내지 약 0.075 중량%의 양으로 존재하는 것인 안정화된 피하 주사가능 글루카곤 제제.
  40. 제33항, 제36항 및 제39항 중 어느 한 항에 있어서, 약 0.05 중량% 내지 약 0.075 중량%, 예를 들어 약 0.065 중량%의 페놀을 포함하는 안정화된 피하 주사가능 글루카곤 제제.
  41. 제33항에 있어서, 가용화 부형제가 디메틸 술폭시드, N-메틸-2-피롤리돈, 에탄올, 프로필렌 글리콜, 글리세롤, 폴리에틸렌 글리콜 및 그의 임의의 조합으로 이루어진 군으로부터 선택되는 것인 안정화된 피하 주사가능 글루카곤 제제.
  42. 제33항 또는 제41항에 있어서, 가용화 부형제가 N-메틸-2-피롤리돈이고, 제제 중 약 1 중량% 내지 약 25 중량%, 또는 약 1 중량% 내지 약 20 중량%, 또는 약 1 중량% 내지 약 15 중량%, 또는 약 5 중량% 내지 약 25 중량%, 또는 약 5 중량% 내지 약 20 중량%, 또는 약 5 중량% 내지 약 15 중량%, 또는 약 10 중량% 내지 약 15 중량%의 양으로 존재하는 것인 안정화된 피하 주사가능 글루카곤 제제.
  43. 제33항에 있어서, 흡수 증진제 및 투과 증진제가 폴리소르베이트, 글리코콜레이트, 글리콜산, 시트르산, 에틸렌디아민테트라아세트산, 메틸 베타 시클로덱스트린, 베타 시클로덱스트린, 디팔미토일포스파티딜콜린, 폴리아미도아민 덴드리머 및 그의 임의의 조합으로 이루어진 군으로부터 선택되는 것인 안정화된 피하 주사가능 글루카곤 제제.
  44. 제32항 내지 제43항 중 어느 한 항에 있어서, 수용액이 약 7.3 내지 약 7.9, 또는 약 7.6 내지 약 7.9의 pH에 있는 것인 안정화된 피하 주사가능 글루카곤 제제.
  45. 제29항 내지 제44항 중 어느 한 항에 있어서, 디케토피페라진이 화학식 (I)에 의해 나타내어지고:
    Figure pct00012

    여기서
    R1 및 R2는 독립적으로 X-Y-Z-W이고, 여기서 X는 C1-C20 직쇄형 또는 분지형 또는 시클릭 알킬, 아르알킬, 알크아릴, 알케닐, 알키닐, 헤테로알킬, 헤테로시클릭, 알킬-헤테로시클릭 또는 헤테로시클릭-알킬이고;
    여기서 Y는 존재하거나 부재할 수 있고, 존재하는 경우에 -C(O)O, -OC(O), C(O)NH, -NH, -NX, -OXO, -O, -NHC(O), -OP(O), -P(O)O, -OP(O)2, -P(O)2O, -OS(O)2, 또는 -S(O)3이고;
    여기서 Z는 존재하거나 부재할 수 있고, 존재하는 경우에 C1-C20 직쇄형 또는 분지형 또는 시클릭 알킬, 아르알킬, 알크아릴, 알케닐, 알키닐, 헤테로알킬, 헤테로시클릭, 알킬-헤테로시클릭 또는 헤테로시클릭-알킬이고;
    여기서 W는 산 기인
    안정화된 피하 주사가능 글루카곤 제제.
  46. 제45항에 있어서, 산 기가 시스 -CH=CH-CO2H, 트랜스 -CH=CH-CO2H, -CH(CH3)=CH(CH3)-CO2H, -(CH2)3-CO2H, -CH2CH(CH3)-CO2H, -CH(CH2CO2H)=CH2, -(테트라플루오로)벤조산, -벤조산 및 -CH(NHC(O)CF3)-CH2-CO2H로 이루어진 군으로부터 선택되는 것인 안정화된 피하 주사가능 글루카곤 제제.
  47. 제45항에 있어서, 디케토피페라진이 2,5-디케토-3,6-디(4-숙시닐아미노부틸)피페라진, 2,5-디케토-3,6-디(4-푸마릴아미노부틸)피페라진, 2,5-디케토-3,6-디(4-말레일아미노부틸)피페라진 및 2,5-디케토-3,6-디(4-글루타릴아미노부틸)피페라진으로 이루어진 군으로부터 선택되는 것인 안정화된 피하 주사가능 글루카곤 제제.
  48. 약 6.4 내지 약 7.9의 pH에서의 수용액 중 글루카곤을, 디케토피페라진을 제외한 1종 이상의 부형제와 함께 포함하는 안정화된 피하 주사가능 글루카곤 제제.
  49. 제48항에 있어서, 1종 이상의 추가의 부형제가 완충제 부형제, 가용화 부형제, 응집 방지제, 계면활성제, 흡수 증진제, 투과 증진제, 금속 킬레이트화제, 보존제, 장성 개질제 및 그의 임의의 조합으로 이루어진 군으로부터 선택되는 것인 안정화된 피하 주사가능 글루카곤 제제.
  50. 제49항에 있어서, 완충제 부형제가 트리스(히드록시메틸)아미노메탄, 포스페이트, 포스페이트 완충 염수, 아르기닌, 글리신, 포스페이트-시트레이트, 히스티딘 및 그의 임의의 조합으로 이루어진 군으로부터 선택되는 것인 안정화된 피하 주사가능 글루카곤 제제.
  51. 제49항 또는 제50항에 있어서, 완충제가 포스페이트 완충제인 안정화된 피하 주사가능 글루카곤 제제.
  52. 제49항에 있어서, 보존제가 예컨대 페놀, m-크레졸, 벤질 알콜, 파라벤 및 파라벤 에스테르, 페녹시에탄올, 벤즈알코늄 클로라이드, 및 그의 임의의 조합으로 이루어진 군으로부터 선택되는 것인 안정화된 피하 주사가능 글루카곤 제제.
  53. 제49항 또는 제52항에 있어서, 보존제가 m-크레졸인 안정화된 피하 주사가능 글루카곤 제제.
  54. 제53항에 있어서, m-크레졸이 제제 중 약 1 mg/ml 내지 약 10 mg/ml, 또는 약 2 mg/ml 내지 약 8 mg/ml, 또는 약 2.5 mg/ml 내지 약 7 mg/ml, 또는 약 2.5 mg/ml 내지 약 5 mg/ml, 또는 약 2.5 mg/ml 내지 약 4 mg/ml, 또는 약 2.5 mg/ml 내지 약 3.5 mg/ml, 또는 약 2.75 mg/ml 내지 약 3.25 mg/ml의 양으로 존재하는 것인 안정화된 피하 주사가능 글루카곤 제제.
  55. 제49항 또는 제52항에 있어서, 보존제가 페놀이고, 제제 중 0.001 중량% 내지 약 2 중량%, 또는 약 0.001 중량% 내지 약 0.1 중량%, 또는 약 0.01 중량% 내지 약 2 중량%, 또는 약 0.01 중량% 내지 약 1.5 중량%, 약 0.01 중량% 내지 약 1 중량%, 약 0.01 중량% 내지 약 0.5 중량%, 약 0.01 중량% 내지 약 0.1 중량%, 또는 약 0.02 중량% 내지 약 0.08 중량%, 또는 약 0.05 중량% 내지 약 0.075 중량%의 양으로 존재하는 것인 안정화된 피하 주사가능 글루카곤 제제.
  56. 제49항, 제52항 및 제55항 중 어느 한 항에 있어서, 약 0.05 중량% 내지 약 0.075 중량%, 예를 들어 약 0.065 중량%의 페놀을 포함하는 안정화된 피하 주사가능 글루카곤 제제.
  57. 제49항에 있어서, 가용화 부형제가 디메틸 술폭시드, N-메틸-2-피롤리돈, 에탄올, 프로필렌 글리콜, 글리세롤, 폴리에틸렌 글리콜 및 그의 임의의 조합으로 이루어진 군으로부터 선택되는 것인 안정화된 피하 주사가능 글루카곤 제제.
  58. 제49항 또는 제57항에 있어서, 가용화 부형제가 N-메틸-2-피롤리돈이고, 제제 중 약 1 중량% 내지 약 25 중량%, 또는 약 1 중량% 내지 약 20 중량%, 또는 약 1 중량% 내지 약 15 중량%, 또는 약 5 중량% 내지 약 25 중량%, 또는 약 5 중량% 내지 약 20 중량%, 또는 약 5 중량% 내지 약 15 중량%, 또는 약 10 중량% 내지 약 15 중량%의 양으로 존재하는 것인 안정화된 피하 주사가능 글루카곤 제제.
  59. 제49항에 있어서, 흡수 증진제 및 투과 증진제가 폴리소르베이트, 글리코콜레이트, 글리콜산, 시트르산, 에틸렌디아민테트라아세트산, 메틸 베타 시클로덱스트린, 베타 시클로덱스트린, 디팔미토일포스파티딜콜린, 폴리아미도아민 덴드리머 및 그의 임의의 조합으로 이루어진 군으로부터 선택되는 것인 안정화된 피하 주사가능 글루카곤 제제.
  60. 디케토피페라진 및 단량체 인슐린의 용매화 복합체를 포함하며, 여기서 디케토피페라진은 2,5-디케토-3,6-디(4-푸마릴아미노부틸)피페라진인 초고속-작용 피하 주사가능 인슐린 제제.
  61. 2,5-디케토-3,6-디(4-푸마릴아미노부틸)피페라진 및 단량체 인슐린의 용매화 복합체, 포스페이트, 포스페이트 완충 염수, 트리스(히드록시메틸)아미노메탄, 아르기닌 및 그의 임의의 조합으로 이루어진 군으로부터 선택된 완충제 부형제, 및 보존제, 예를 들어 m-크레졸을 포함하고, 약 6.0 내지 약 7.2의 pH를 갖는 초고속-작용 피하 주사가능 인슐린 제제.
  62. 단량체 인슐린, 포스페이트, 포스페이트 완충 염수, 트리스(히드록시메틸)아미노메탄, 아르기닌 및 그의 임의의 조합으로 이루어진 군으로부터 선택된 완충제 부형제, 및 보존제, 예를 들어 m-크레졸을 포함하고, 약 6.0 내지 약 7.2의 pH를 갖는 초고속-작용 피하 주사가능 인슐린 제제.
  63. 2,5-디케토-3,6-디(4-푸마릴아미노부틸)피페라진 및 글루카곤의 용매화 복합체, 포스페이트, 포스페이트 완충 염수, 트리스(히드록시메틸)아미노메탄, 아르기닌 및 그의 임의의 조합으로 이루어진 군으로부터 선택된 완충제 부형제, 및 페놀 및 벤질 알콜 및 그의 임의의 조합으로 이루어진 군으로부터 선택된 보존제, 및 가용화 부형제, 예를 들어 N-메틸-2-피롤리돈을 포함하고, 약 7.0 내지 약 7.9의 pH를 갖는 안정화된 피하 주사가능 글루카곤 제제.
  64. 글루카곤, 포스페이트, 포스페이트 완충 염수, 트리스(히드록시메틸)아미노메탄, 아르기닌 및 그의 임의의 조합으로 이루어진 군으로부터 선택된 완충제 부형제, 페놀 및 벤질 알콜 및 그의 임의의 조합으로 이루어진 군으로부터 선택된 보존제, 및 가용화 부형제, 예를 들어 N-메틸-2-피롤리돈을 포함하고, 약 7.0 내지 약 7.9의 pH를 갖는 안정화된 피하 주사가능 글루카곤 제제.
  65. 인슐린의 피하 주사를 필요로 하는 환자에게의 피하 주사를 위한 1개 이상의 바늘과 연통하는 저장소를 포함하며, 여기서 상기 저장소는 치료 유효량의 제1항 내지 제28항 및 제60항 내지 제62항 중 어느 한 항의 초고속-작용 피하 주사가능 인슐린 제제를 함유하는 것인, 인슐린의 피하 주사용 주사 시스템.
  66. 글루카곤의 피하 주사를 필요로 하는 환자에게의 피하 주사를 위한 1개 이상의 바늘과 연통하는 저장소를 포함하며, 여기서 상기 저장소는 치료 유효량의 제29항 내지 제59항, 제63항 및 제64항 중 어느 한 항의 안정화된 피하 주사가능 글루카곤 제제를 함유하는 것인, 글루카곤의 피하 주사용 주사 시스템.
  67. 시스템이 제1 저장소 및 제2 저장소를 포함하고, 각각은 피하 주사를 필요로 하는 환자에게의 피하 주사를 위한 1개 이상의 바늘과 연통하며, 여기서 제1 저장소는 치료 유효량의 제1항 내지 제28항 및 제60항 내지 제62항 중 어느 한 항의 초고속-작용 피하 주사가능 인슐린 제제를 함유하고, 제2 저장소는 치료 유효량의 제29항 내지 제59항, 제63항 및 제64항 중 어느 한 항의 안정화된 피하 주사가능 글루카곤 제제를 함유하는 것인, 환자의 필요에 따른 인슐린 및 글루카곤의 피하 주사용 이중모드 주사 시스템.
  68. 인슐린을 필요로 하는 환자에게 치료 유효량의 제1항 내지 제28항 및 제60항 내지 제62항 중 어느 한 항의 초고속-작용 피하 주사가능 인슐린 제제를 피하로 투여하는 단계를 포함하는, 인슐린을 필요로 하는 환자를 치료하는 방법.
  69. 제68항에 있어서, 피하 투여가 인슐린 펌프, 인슐린 펜, 바늘을 갖는 시린지, 또는 인슐린 패치 펌프, 또는 미세바늘 펌프로 이루어지는 것인 방법.
  70. 글루카곤을 필요로 하는 환자에게 치료 유효량의 제29항 내지 제59항, 제63항 및 제64항 중 어느 한 항의 안정화된 피하 주사가능 글루카곤 제제를 피하로 투여하는 단계를 포함하는, 글루카곤을 필요로 하는 환자를 치료하는 방법.
  71. 제70항에 있어서, 피하 투여가 글루카곤 펌프, 글루카곤 펜, 바늘을 갖는 시린지, 또는 글루카곤 패치 펌프, 또는 미세바늘 펌프로 이루어지는 것인 방법.
  72. (i) 환자에서 고혈당 상태가 검출되는 경우 제1항 내지 제28항 및 제60항 내지 제62항 중 어느 한 항의 초고속-작용 피하 주사가능 인슐린 제제를 피하로 투여하는 단계 및 (ii) 환자에서 저혈당 상태가 검출되는 경우 제29항 내지 제59항, 제63항 및 제64항 중 어느 한 항의 안정화된 피하 주사가능 글루카곤 제제를 피하로 투여하는 단계에 의한, 건강한 혈당 수준의 유지를 필요로 하는 환자에서 건강한 혈당 수준을 유지하는 방법.
  73. 제72항에 있어서, 환자가 당뇨병을 갖는 것인 방법.
  74. 제69항에 있어서, 인슐린 펜 및 인슐린 펌프 장치가 투여 횟수 및 투여 정량을 위한, 및 환자 및 의사의 치료 모니터링을 위한 애플리케이션 기반의 스마트폰, 태블릿 또는 전자 기록 시스템과 이들 분석 수단의 접속을 위한 모니터를 포함하는 것인 방법.
  75. 제71항에 있어서, 글루카곤 펜 및 글루카곤 펌프 장치가 투여 횟수 및 투여 정량을 위한, 및 환자 및 의사의 치료 모니터링을 위한 애플리케이션 기반의 스마트폰, 태블릿 또는 전자 기록 시스템과 이들 분석 수단의 접속을 위한 모니터를 포함하는 것인 방법.
  76. 주사 바늘이, 제1항 내지 제28항 및 제60항 내지 제62항 중 어느 한 항의 초고속-작용 피하 주사가능 인슐린 제제 또는 제29항 내지 제59항, 제63항 및 제64항 중 어느 한 항의 글루카곤 제제가 주사될 때 정확한 혈액 글루코스 값이 기록되도록 주사 바늘에 부착된 글루코스 센서를 갖고, 여기서 값은 장치에서 무선으로 추적되고, 데이터는 스마트폰, 태블릿 상의 또는 환자 전자 의료 기록 시스템에서의 검토를 위한 애플리케이션에 무선으로 업로드되는 것인 치료 방법.
  77. 피하 주사용 포트 시스템이 피하로 사용되며, 최대 7일 동안 피부에 위치시켜 피부 내로의 다중 주사를 방지하고, 이러한 포트는 피하 조직 내로 매립된 카테터를 갖고, 상기 카테터는 무선으로 펜에 부착되고/거나 환자 및 의사 모니터링을 위한 애플리케이션에 부착된 글루코스 센서를 함유하는 것인 치료 방법.
  78. 당뇨병의 치료를 위한 제1항 내지 제28항 및 제60항 내지 제62항 중 어느 한 항의 제제의 용도.
  79. 제78항에 있어서, 당뇨병이 제2형 당뇨병, 제1형 당뇨병 및 임신성 당뇨병인 용도.
  80. 저혈당증의 치료를 위한 제29항 내지 제59항, 제63항 및 제64항 중 어느 한 항의 제제의 용도.
  81. 제1항 내지 제28항 및 제60항 내지 제62항 중 어느 한 항에 있어서, 당뇨병의 치료에 사용하기 위한 제제.
  82. 제81항에 있어서, 당뇨병이 제2형 당뇨병, 제1형 당뇨병 및 임신성 당뇨병인 제제.
  83. 제29항 내지 제59항, 제63항 및 제64항 중 어느 한 항에 있어서, 저혈당증의 치료에 사용하기 위한 제제.
  84. 제1항 내지 제29항 및 제60항 내지 제62항 중 어느 한 항에 있어서, pH가 약 6.0 내지 약 7.9인 안정화된 피하 주사가능 인슐린 용액 제제.
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