HU214826B - Peptidek orális adagolására szolgáló stabilizált gyógyászati készítmény és előállítása - Google Patents

Abstract

A találmány tárgya 8–10 aminősavból álló peptideket, különösenvazőpresszint, őxitőcint és analógjaikat tartalmazó, őrális adagőlásraszőlgáló szilárd gyógyászati készítmény, amely kívánt setben prőteázinhibitőrt is tartalmaz, és amelynek tővábbi összetevői őlyangyógyászati szempőntból alkalmas hőrdőzóanyag, amely őlyanpűfferőlószert tartalmaz, amely a pH-t 2 és 6 között, előnyösen 5körüli értéken szabályőzza és egy őlyan bélben őldódó bevőnat, amelygyőmőrnedvben pH = 5,0 feletti, előnyösen pH = 5,5–6,5 értéken jólőldódik, 5,0 alatti pH-n nem őldódik jól. A találmány tárgyát képeziegy eljárás is az ilyen peptidet tartalmazó készítmény egységdózisánakelőállítására, amely abban áll, hőgy az összetevőket előnyösen 2 mm-nél kisebb gömbökké főrmálják, a ömböket a bélben való őldódástbiztősító bevőnattal látják el, és a bevőnattal ellátőtt gömböketkapszűlákba töltik vagy tablettákba viszik be, amely kapszűlák éstabletták a győmőrban könnyen szétes ek. ŕ

Description

A találmány tárgyát 8-10 aminosavból álló peptidek, különösen vazopresszin, oxitocin és analógjaik orális adagolására szolgáló szilárd formájú gyógyászati készítmények képezik. A találmány tárgyát képezi továbbá a fenti peptidek, különösen vazopresszin, oxitocin és analógjaik orális adagolására szolgáló fenti készítmény egységdózisának előállítására szolgáló eljárás.

A találmány háttere

Különböző betegségek kezelésére szolgáló számos gyógyszer hatóanyagként természetes előfordulású peptideket vagy szintetikus analógjaikat tartalmazza.

A kis és közepes méretű, így a 8-10 aminosavból álló peptidek, különösen a vazopresszin, oxitocin és analógjaik felvétele a gasztrointesztinális traktus környezetében való instabilitásuk vagy hasonló okok folytán gyógyszerként való beadásukkor még mindig nem kielégítő. így kívánatos ezen peptidek és analógjaik nem-parenterális, különösen orális adagolására egy jobb szállítórendszer biztosítása [lásd Davies, S.: „Developing delivery Systems fór peptides and proteins” (Peptidek és proteinek szállítására szolgáló rendszerek kifejlesztése). Scrip Magaziné, 1992, 34-38],

AzUSA4910021 számú szabadalmi leírásban orális adagolásra szolgáló peptid, például vazopresszin hatóanyagot tartalmazó kapszula formájú készítményt ismertetnek. A kapszula a bélben pH = 7 alatti közegben nem oldódó bevonattal van ellátva, a bevonat polimereket, például polietilénglikolt tartalmaz. A kapszula oly módon kialakított, hogy ellenálljon az emésztőnedveknek, míg olyan bélszakaszba nem jut, ahol a peptidet az emésztőnedvek már nem károsíthatják jelentősen. Más szóval, a kapszula a vékonybél felső szakaszán sértetlenül áthalad, és a hatóanyagot a vékonybél alsó szakaszában engedi szabadon.

Tekintettel azonban arra, hogy a vastagbél és a gasztrointesztinális traktus egyben megcélzott részei nem különösen kedveznek a peptid abszorpciónak, a hivatkozott anterioritás szerinti megoldásnál abszorpció-promótert, azaz abszorpciót elősegítő anyagot adagolnak a készítménybe, ilyen anyagként különféle aromás karbonsavakat és felületaktív szereket használnak.

A találmány célja

A találmány célja a szakterületen ismert és az előzőekben említett gyógyászati készítmények biztosítása, amelyek az előzőekben említett 8-10 aminosavból álló peptidek, különösen vazopresszin, oxiticin és analógjaik jobb abszorpcióját biztosítják.

A találmány célja továbbá eljárás biztosítása a fenti, 8-10 aminosavból álló peptidek, különösen vazopresszin, oxitocin és analógjaik orális adagolására szolgáló gyógyászati készítmények egységdózisának gyártására.

A találmány további céljai az alábbiakban a találmány előnyös megvalósítási módjait bemutató részletes leírásból tűnnek ki.

A találmány összegzése

A találmány fenti és további céljait egy, a fentiekben leírt típusú gyógyászati készítmény elégíti ki, amely készítmény 8-10 aminosavból álló peptidet, különösen vazopresszint, oxitocint vagy vazopresszin vagy oxitocin analógját és gyógyászati szempontból elfogadható hordozóanyagot tartalmaz, amely hordozóanyag olyan pufferolóanyagot foglal magában, amely a pH-t 2-6, előnyösebben 4-5,5, legelőnyösebben mintegy pH = 5 értékre állítja, továbbá bélben oldódó bevonattal ellátott. Előnyös, ha a peptid DDAVP (dezmopresszin), oxitocin, CAP (atoziban) vagy karbetocin. Különösen előnyös a DDAVP. Ezen peptidek teljes szekvenciáját a részletes leírást követően táblázatban adjuk meg. A találmány szerinti készítményekbe beépítetten orális adagolásra előnyös peptidek további csoportja a GnRH-analógokat (gonadotropint szabaddá tevő hormonanalógok), például a gonadorelint és triptorelint foglalja magában. Előnyösen a találmány szerinti készítmény a hatóanyag peptidlebontását gátló proteáz inhibitort is tartalmaz.

Előnyös, ha a gyógyászati szempontból elfogadható hordozóanyag a pufferolóanyag mellett az alábbiakban szereplő anyagok köréből is egyet vagy többet tartalmaz: szénhidrátok és módosított szénhidrátok, valamint származékaik, polietilén- és polipropilénglikol és származékaik, szervetlen töltőanyagok vagy csúsztatószerek, zsírsavak, észterek és sóik, tartósítószerek és bevonószerek. A megfelelő, gyógyászati szempontból elfogadható hordozóanyagok körébe tartozik a tabletta vagy kapszula formájú gyógyászati készítmények előállításához alkalmazott hordozóanyagok széles köre, például a DDAVP tartalmú antidiuretikus gyógyászati készítmények hordozóanyaga, amint az a 163 723 számú európai szabadalmi leírásban szerepel. Különösen előnyösek a multirészecskés rendszerek, például a lágy- és keményzselatin kapszulákban való adagolásra szolgáló rendszerek. A peptidet és kívánt esetben proteáz inhibitort tartalmazó gömbök előnyös részecskemérete mintegy 2 mm alatti.

Megjegyezzük, hogy a gömbök részecskemérete önmagában nem meghatározó. Tekintettel kell lenni azonban arra a tényre, hogy bizonyos alkalmazások esetén a gömböket mindössze néhány mm átmérőjű kapszulákba töltjük, ez az oka annak, hogy előnyös átmérőt jelölünk meg. A találmány körében az előnyösként megjelöltnél nagyobb részecskék (pelletek) is használhatók, de ezek nem tölthetők kapszulába, önmagukban való lenyeléssel vehetők be.

A találmány egy előnyös megvalósítási módja szerint a bélben oldódó bevonat úgy van kialakítva, hogy a készítmény tartalma a vékonybélben váljon szabaddá. Különösen előnyös a tablettákban vagy kapszulákban lévő részecskék olyan, bélben oldódó bevonattal való ellátása, amely a vékonybél felső szakaszában való késleltetett szabaddá válást biztosítja. Különösen előnyös a peptid és a proteáz inhibitor duodénumban és jejunumban (éhbélben), különösen a duodénumban és a felső jejunumban való késleltetett szabaddá válása. A bélben oldódó bevonattal ellátott gömbök formálha2

HU 214 826 Β tők olyan tablettákká is, amelyek a gyomorban könnyen szétesnek, vagy adagolhatok olyan közegben szuszpendált formában, amely nem oldja könnyen a bélben oldódó bevonatot. Az is lehetséges, hogy a külön gömbökben lévő peptidet és proteáz inhibitort azonos típusú bélben oldódó bevonattal lássuk el.

Előnyös, ha a bélben oldódó bevonat a gyomornedvben mintegy 5,0 vagy ezt meghaladó, különösen előnyösen mintegy 5,5-6,5 pH-értéken oldódik. Az olyan bélben oldódó bevonatok, amelyek nem oldódnak könnyen a mintegy pH = 6,5-es folyadékokban, nem teszik lehetővé a találmány szerinti kompozíció összetevőinek lényeges szabaddá válását a felső vékonybélben, ezért nem előnyösek; másrészt, azok a bevonatok, amelyek a gyomomedvben pH = 5,0-nál lényegesen alacsonyabb értéken jól oldódnak, kevésbé előnyösek, mivel a kompozíció összetevőit a gyomorban teszik szabaddá.

A, jól oldódó” megjelölésen a leírásban és az igénypontokban is azt értjük, hogy a bevonat rövid időn, mintegy 10 percen belül, azaz a kapszula vagy részecske gyomorban való tartózkodásának ideje alatt feloldódik a gyomorban uralkodó pH-értéken. A „nem oldódik jól” megjelölésen, fentiekkel összhangban, azt értjük, hogy a bevonat a fenti követelményt nem elégíti ki. Az oldódás szabályozására használt, bélben oldódó bevonatok általában karboxilcsoportot tartalmazó polimerek, például cellulóz-ftalát-acetát, poli(vinil-acetát)ftalát vagy metakrilsav/etakrilát kopolimer.

A polimerek minden osztályán belül olyan polimerek sora készíthető, amelyek egymástól csak karboxilcsoportjaik számában különböznek. Minél nagyobb a polimer karboxilcsoport-tartalma, annál alacsonyabb az a pH, amelyen a polimer egy bizonyos része adott időn belül feloldódik, vagy más módon kifejezve, annál nagyobb oldódási sebessége egy adott pH-értéken. Egy köztes pH-tartományon belül a folyamat dinamikus, azaz a bevonatnak nemcsak az oldhatósága, hanem oldódási sebessége is meghatározó tényező. A köztes tartományon kívül a bevonat a pH-tartomány alsó határánál gyakorlatilag oldhatatlan, felső határánál gyakorlatilag azonnal oldódik.

Mivel a gyomor és a vékonybél felső szakaszának pH-ja között gyakran nincs jelentős különbség, a bevonatokat úgy kell megválasztani, hogy ne legyenek teljesen oldhatatlanok a gyomorban uralkodó pH-értéken, de elegendően lassan oldódjanak ahhoz, hogy megvédjék az általuk védeni kívánt anyagot a gyomron való áthaladás során, azaz többnyire két óráig tej redő időtartamon át.

A találmány szerint hasznos bélben oldódó bevonatok disszociálható karboxilcsoportot tartalmazó polimert tartalmaznak, ilyenek például a cellulózszármazékok, köztük a hidroxi-propil-metil-cellulóz-ftalát, cellulóz-acetát-ftalát és cellulóz-acetát-trimetillát, és hasonló cellulózszármazékok, valamint más, szénhidrátpolimerek, továbbá a poli(vinil-acetát-ftalát)-ok és dibázisos és tribázisos karbonsavak poli(vinil-acetát)tal és hasonló, alkoholos hidroxilcsoportokat hordozó polimerekkel alkotott hasonló parciális észterei. A hatóanyag bélben való szabaddá válását biztosító bélben oldódó bevonatok előnyösen ilyen polimerek elegyéből készíthetők.

A peptidet és kívánt esetben proteáz inhibitort (amely utóbbi szerepe a peptid gasztrointesztinális szakaszban proteázok által való lebontásának gátlása; a proteáz inhibitorok gyógyászati készítményekben hasonló célra való alkalmazása jól ismert), előnyösen olyan hordozóanyaggal elegyítjük, amely pufferolószert és emellett kívánt esetben egy vagy több szénhidrátot, módosított szénhidrátot és/vagy származékát, polietilénés/vagy polipropilénglikolt és/vagy származékát, szerves és szervetlen magot, töltő- vagy csúsztatóanyagot, zsírsavakat, észtereiket és sóikat, tartósítószereket, antioxidánsokat és bevonóanyagokat tartalmaz. A pufferolószemek képesnek kell lennie mintegy pH = 2-6, még előnyösebben mintegy pH = 4-5,5, legelőnyösebben mintegy pH = 5 értéken való pufferolásra, azaz ebben a tartományban, előnyösen mintegy pH = 5 értéken lényeges pufferkapacitás kifejtésére. Alkalmazható mintegy 2 alatti pH-érték is, de ez nem előnyös annak kockázata miatt, hogy tartós használat esetén a bél sérülhet. A találmány szerinti előnyös pH-tartomány egy kompromisszum egyrészt a stabilizáló hatás maximalizálása, másrészt a bélfal védelmének biztosítása az alacsony pH-okozta lehetséges sérülések között. Mivel a találmány szerinti készítmény előnyös felszabadulási helyeként a vékonybél felső szakaszát tekintjük, a kompozíciónak az ezen a részen való áthaladása során a gyomor savtartalma Na⁺-beáramlás révén semlegesítődik, a pufferolás gátolja vagy késlelteti a pH-értéknek az előnyös tartományon felüli növekedését, más szóval gátolja vagy késlelteti az előnyös tartomány felső irányába való változást vagy ennek a felső határnak a meghaladását. A pufferolószer így korlátot szab a gyomortartalom piloruson át vékonybélbe való ürülésekor a természetes semlegesítődésnek. Előnyös pufferolószerek a hidrogénés dihidrogén-foszfátok, például a nátrium-dihidrogénfoszfát és nátrium-dihidrogén-foszfátnak dinátrium-hidrogén-foszfáttal, kalcium-tetrahidrogén-foszfáttal, citromsavval és citromsavak mononátriumsójával való elegyével, fumársawal és annak mononátriumsójával, adipinsawal és annak mononátriumsójával, borkősawal és annak nátriumsójával, aszkorbinsavval és annak mononátriumsójával, glutaminsawal, aszparaginsawal, betain-hidrokloriddal, aminosavak hidrogén-kloridjaival, például arginin-mono(hidrogén-klorid)-dal és glutaminsav-hidrogén-kloriddal, valamint szacharinsavval való elegyei. Előnyös, ha a pufferolószer legalább 10 tömeg%, még előnyösebben legalább 25 tömeg%, legelőnyösebben legalább 40 tömeg% találmány szerinti készítményt tartalmaz. Előnyös két vagy több pufferoló összetevő elegyének alkalmazása.

A fenti kialakítás folytán a találmány szerinti készítmény

a) a megfelelő, bélben oldódó bevonat révén az ismertnél alacsonyabb pH-tartományban „nyit ablakot”, azaz teszi lehetővé a hatóanyag szabaddá válását, ami ennek folytán a vékonybél felső szakaszában válik szabaddá, és

HU 214 826 Β

b) pufferoló anyagot tartalmaz, ami optimális savas körülményt biztosít ahhoz, hogy a szabaddá vált peptid felvétele hosszabb időn át lehetséges legyen, mint az puffer nélkül lehetséges lenne.

A találmány szerinti készítmény olyan megvalósítású, hogy a vékonybélnek a pylorushoz közeli legfelső részében váljon szabaddá, és ott abszorbeálódjon. Ezt a kialakítást az teszi szükségessé és indokolja, hogy a találmány körében alkalmazott peptidek a vékonybélben alacsonyabb pH-értéken nagyobb abszorpciós sebességgel bírnak, mint magasabb pH-értékeken (lásd az

1. és 2. ábrát). (A gyomorból, bár az a teljes gyomorbélrendszer legsavasabb része, a peptidek nem tudnak felszívódni, mert a gyomor nyálkahártya a peptidek számára átj árhatatlan.) A találmány szerinti megoldás mellett a peptidek a bélnyálkahártyán keresztül felszívódva a véráramba jutnak. A hatóanyag-felvétel mellett azonban egyidejűleg jelen van a peptidek proteázok által való lebontásának ellentétes hatású folyamata, ezért a hatóanyag-felvétel optimális körülményeinek biztosítása rendkívül fontos.

A peptideknek a gasztrointesztinális traktus legfelső szakaszában való szabaddá válása előnyös, mivel lehetővé teszi a peptidek viszonylag alacsony pH-értéken való adagolását. A gyomor kiürülésekor annak savas tartalma a duodénumon áthaladva Na⁺-beáramás révén semlegesítődik. A duodénum nyálkahártya így viszonylag alacsony pH-nak képes ellenállni. A találmány szerinti megoldással egy pH = 2-6 tartományban pufferoló anyag alkalmazásával késleltetjük a gyomorból távozó anyag (a savas gyomomedvben lévő gyógyászati készítmény) duodénumban bekövetkező semlegesítését, és ezzel optimális savas körülményeket biztosítunk a szabaddá vált peptid puffer nélküli körülményeknél megvalósulónál hosszabb időtartamon át történő felvételéhez.

A találmány tárgyát képezi egy eljárás is a találmány szerinti készítmény egységdózisának előállítására, amely eljárás a következő lépésekből áll:

- a peptidet és kívánt esetben proteáz inhibitort és egy megfelelő hordozóanyagot, amely olyan pufferolóanyagot tartalmaz, amely a pH-nak 2 és 6 közötti, előnyösebben 4 és 5,5 közötti, legelőnyösebben mintegy 5 értékre való beállítására alkalmas, elegyítünk,

- az elegyet előnyösen 2 mm-nél kisebb átmérőjű gömbökké formáljuk,

- a gömböket a gyomomedvben pH = 5,0 értéken vagy magasabb pH mellett jól oldódó, de lényegesen alacsonyabb pH-értéken nem jól oldódó, bélben oldódó, a hatóanyag bélben való szabaddá válását biztosító bevonattal látjuk el,

- a bevonattal ellátott gömböket kapszulába töltjük vagy tablettákba építjük be, amely kapszulák vagy tabletták a gyomorban könnyen szétesőek.

A találmány szerinti készítményt, amely 8-10 aminosavból álló peptidet, előnyösen nonapeptidet, különösen vazopresszint, oxitocint és analógjaikat tartalmazza hatóanyagként, a betegnek a hatóanyag hatásos mennyiségét tartalmazó tabletta vagy kapszula - amely tabletta vagy kapszula a gyomorban könnyen széteső - formájában adjuk be.

A találmány részletes leírása

A következőkben a találmányt a DDAVP gyomornedvben való lebomlására való hivatkozással részletesebben mutatjuk be.

1. vizsgálati példa

Előzőleg 8 órán át éheztetett, egészséges, önként jelentkező férfiaktól humán gasztrointesztinális nedvet nyertünk. Xilokainnal végzett helyi érzéstelenítést követően intranazálisan bevezetett csövön gyűjtöttük a gyomomedvet. Ezt követően duodénum és disztális jejunum nedv mintavételét 1 órával megelőzően megszabott táplálékot adtunk az önkénteseknek, és egy másikat következő reggel a disztális ileum nedv gyűjtését megelőzően. Centrifugálást követően a gyomor- és vékonybélnedveket 1 ml-es részletekben fagyasztottuk és -20 °C hőmérsékleten tároltuk.

Lebontási eljárás

A peptidet vagy peptid analógot (10 μΐ 10 mmol/1es peptid 0,9%-os vizes NaCl-ban) 190 μΐ hígított nedvhez adjuk 37 °C hőmérsékleten. Az elegyből 25 μΐ-es alikvot részeket veszünk időszakonként, és ezeket 100 μΐ acetonnal elegyítve a reakciót leállítjuk. 10 percig 10000 g mellett végzett centrifügálás után a felülúszóból 10 μΐ mennyiséget fordított fázisú nagynyomású folyadékkromatográfiás eljárással (HPLC) elemzünk.

A peptidlebomlás meghatározása

Az elemzést UV-detektorral (220 nm) ellátott Varian 5000 HPLC elemző berendezésen végezzük. Az oszlop Bondapak TM C18 (3,9*300 mm), az eluens MeOH/0,025 mol/liter NH₄Ac (izokratikus körülmények), áramlási sebesség 1 ml/perc.

Protein- és pH-meghatározás

Protein: Bio-Rad proteinvizsgálat pH: Orion model SA720; Merck pH-papír (Darmstadt), 4,0-7,0 tartomány.

Eredmények

Azt találtuk, hogy a DDAVP-t mind a gyomomedv, mind a vékonybél nedv pH = 6,5 értéknél lebontja (mintegy 50%-ra 35 perc elteltével). Ha a pH-t 4,0 értékre állítjuk, a DDAVP lényegében stabilnak tűnik. PH-állítás hiányában a DDAVP proteolízisét lassúbbnak találjuk a jejunum vagy duodénumnedvben, mint az ileumnedvben.

2. vizsgálati példa

Patkányon végzett kísérletek

Mintegy 300 g testtömegű SPD hím patkányokat 15 mg/kg tiobutabarbital-nátriummal (Inactin™, Byk Guldan, DE) anesztetizálunk. A hasüreg felnyitása után a vékonybélen mintegy 15 mm távolságra a pylorustól 3 mm hosszú vágást ejtünk. Ezen a vágáson át egy zse4

HU 214 826 Β latinkapszulát helyezünk a vékonybélbe, a kapszula 0,10 ml peptidoldatot tartalmaz, amely peptidoldat 2,0 mg pepiidet tartalmaz 1 ml vizes citrátpuffer-oldatban (pH = mintegy 2,5, a puffer 22,3 ml 1 mol/l-es citromsav, 2,7 m 2,0 mol/l-es nátrium-foszfát és 25 ml víz elegyítésével készült). Megkezdjük az idő mérését, a vékonybelet bevarrjuk, és a hasüreget zárjuk. A nyaki (karotid) artériába ültetett katéterből előre meghatározott időszakonként vérmintákat veszünk. A peptidtartalom meghatározását RIA alkalmazásával végezzük. Eredményeinket az 1. ábrán mutatjuk be, amelyen látható a találmány szerinti kompozíció stabilizáló hatása a megfelelő nem-pufferolt készítményhez (2. ábra) képest, amelyet úgy készítünk, hogy a megfelelő mennyiségű DDAVP-t 0,9%-os sóoldatban oldjuk. A vizsgálatba bevont 4 patkányra kapott kísérleti eredményeket külön görbéken mutatjuk be.

1. formálási példa

Meghatározott mennyiségű DDAVP-t és pufferolószert (25 tömeg% kalcium-tetrahidrogén-foszfát és 3 tömeg% dinátrium-hidrogén-foszfát) tartalmazó találmány szerinti tablettákat állítunk elő az EP-A-0163 723 számú szabadalmi leírásban ismertetett módszer enyhe módosításával (aprotinin hozzáadása). A tablettákat permetezéssel bevonjuk a bélben való szabaddá válást biztosító hasznos bevonatokkal, például a bélben való szabaddá válást biztosító hasznos bevonatokkal, például az Agyilirah, G. A. és Banker, G. S.

(Polymers fór controlled drug delivery, szerkesztő:

Tarcha, P. J., CRC Press, Boca Ration 1991, 39-66. oldal) szakirodalmi helyen leírtakkal.

2. formálási példa

Szemcsés, a találmány szerinti, bélben való szabad10 dá válást biztosító bevonattal ellátott DDAVP készítményeket tartalmazó keményzselatin kapszulákat nyerhetünk a következő módon. 100 g szilárd mag részecskét készítünk az EP-A2-0366 722 számú szabadalmi leírás 3. példájában leírt módon, és ezeket a magré15 szecskákét 20,0 mg DDAVP acetátot tartalmazó 760 ml vizes oldattal vonjuk be, és a bevonattal bíró részecskéket permetezéssel vonjuk be egy Spheronizer® fluidágyas bevonó berendezésben, amelyben metanol és metilén-klorid 1:1 arányú elegyében készült 10 tö20 meg% poli(vinil-acetát-ftalát) (PVAP; TD-17, Colorcon Inc., West Point, PA, US), 0,7% glicerintriacetát és 1 % sztearinsavtartalmú bevonóoldatot alkalmazunk, majd a bevonattal ellátott részecskéket szárítjuk. Keményzselatin kapszulákat töltünk meg (250 mg/kapszula) ezekkel a bélben való szabaddá válást biztosító bevonattal ellátott részecskékkel.

Peptid vagy peptid analóg	Szekvencia
CAP (atoziban)	Mpa-D-Tyr(Etj-Ile-Thr-Asn-Cys-Pro-Orn-GlyNH2
karbetocin	Bua-Tyr(Me)-Ile-Gln-Asn-Cys-Pro-Leu-GlyNH2
DDAVP (dezmopresszin)	Mpa-Tyr-Phe-Gln-Asn-Cys-Pro-D-Arg-Gly-GlyNH2
oxitocin	Cys-Tyr-Ile-Gln-Asn Cys-Pro-Leu-GylNH2
vazopresszin	Cys-Phe-Phe-Gln-Asn-Cys-Pro-Lys-GlyNH2

Claims (6)

1. Szilárd formájú, orális adagolásra szolgáló, 8-10 aminosavból álló pepiidet tartalmazó gyógyászati készítmény, amely kívánt esetben proteáz inhibitort is tartalmaz, és amelynek további összetevői egy, a pH 2 és 6 közötti pufferolására szolgáló pufferolószert tartalmazó, gyógyászati szempontból elfogadható hordozóanyag és egy, a gyomomedvben pH 5,0 fölötti, előnyösen 5,5-6,5 pH-értéken jól oldódó, bélben oldódó bevonat, amely nem oldódik jól 5,0 alatti pH-értéken, és amely bevonat a disszociálható karboxilcsoporttal bíró polimerek köréből kerül ki.

2. Az 1. igénypont szerinti készítmény, amelyben a peptid valamely nonapeptid.

3. Az 1. vagy 2. igénypont szerinti készítmény, amelyben a peptid dezmopresszin.

4. Az 1. igénypont szerinti készítmény, amely a gyógyászati szempontból elfogadható hordozóanyag mellett tartalmaz még egy vagy több további szert, amelyek a következő anyagok köréből kerülhetnek ki: szénhidrátok és módosított szénhidrátok, valamint származékaik, polietilén- és/vagy polipropilénglikol és származékaik, szervetlen töltőanyagok vagy csúsztatószerek, zsírsavak és észtereik és sóik, tartósítószerek és bevonószerek.

5. Az 1-4. igénypontok bármelyike szerinti készítmény, amelynek bélben oldódó bevonata a cellulózszármazékok, köztük hidroxi-propil-metil-cellulóz-ftalát, cellulóz-acetát-ftalát, cellulóz-acetát-trimellitát és hasonló cellulózszármazékok és más szénhidrát polimerek, vinil-acetát-ftalátok és dibázikus vagy tribázikus karbonsavak poli(vinil-acetát)-tal és hasonló anyagokkal alkotott hasonló parciális észterei, alkoholos hidroxilcsoportokat hordozó polimerek vagy ilyen polimerek elegyei köréből kerül ki.

6. Eljárás szilárd formájú, orális adagolásra szolgáló, 8-10 aminosavból álló peptidet tartalmazó gyógyászati készítmény egységdózisának előállítására, azzal jellemezve, hogy

- a peptidet, kívánt esetben proteáz inhibitort és egy megfelelő hordozóanyagot, amely olyan pufferolóanyagot tartalmaz, amely a pH-nak 2 és 6 közötti, előnyösebben 4 és 5,5 közötti, legelő5

HU 214 826 Β nyösebben pH = 5 értékre való beállítására alkalmas, elegyítünk, az elegyet előnyösen 2 mm-nél kisebb átmérőjű gömbökké formáljuk, a gömböket a gyomomedvben pH = 5,0 értéken 5 vagy magasabb pH mellett jól oldódó, de alacsonyabb pH-értéken nem jól oldódó, a bélben oldódó bevonattal látjuk el,

- a bevonattal ellátott gömböket kapszulába töltjük vagy tablettákba építjük be, amely kapszulák vagy tabletták a gyomorban könnyen szétesőek.