PT752877E - Composicao estabilizada para a administracao de peptidos por via oral - Google Patents

Description

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DESCRIÇAΟ

"COMPOSIÇÃO ESTABILIZADA PARA A ADMINISTRAÇÃO DE PÉPTIDOS POR VIA ORAL" i

I ! O presente invento refere-se a composições farmacêuticas na forma sólida para administração por via oral de péptidos de pequenas e médias dimensões, em particular, vasopressina, oxitocina e seus análogos. O presente invento refere-se também a um processo para o fabrico de uma dose simples da referida composição para administração por via oral de péptidos de pequena e média dimensão, em particular vasopressina, oxitocina e seus análogos. O presente invento refere-se ainda a um processo para a administração da referida composição a um paciente.

ANTECEDENTES

Um número de medicamentos para o tratamento de uma variedade de doenças contem, como princípio activo, péptidos de ocorrência natural ou os seus sintéticos análogos.

Por causa da instabilidade dos péptidos de pequena e média dimensão, em particular, vasopressina, oxitocina e seus análogos, no meio ambiente do trato gastrointestinal da sua aceitação, quando dados como um medicamento ou por razões semelhantes, é ainda muito insatisfatória. Assim, são desejáveis melhores sistemas de distribuição para administração não parentérica de péptidos e seus análogos, em particular para administração oral, cfr. Davies, S.: “Developing delivery systems for peptides and proteins”, Scrip Magazine 1992, 34-38.

OBJECTOS DO INVENTO E um objecto do presente invento proporcionar uma composição farmacêutica do tipo conhecido na arte e acima mencionada que proporcione uma melhor absorção dos referidos péptidos de pequena ou média dimensão, em particular, vasopressina, oxitocina e seus análogos. É outro objecto do presente invento proporcionar um processo de fabrico de uma dose simples da referida composição farmacêutica para administração oral de péptidos de pequena ou média dimensão, em particular, vasopressina, oxitocina e seus análogos. E ainda um outro objecto do presente invento proporcionar um processo para a administração da referida composição a um paciente.

Outros objectos do presente invento tomar-se-ão evidentes através do estudo da descrição pormenorizada das formas de realização preferidas do invento.

SUMÁRIO DO INVENTO

Estes e outros objectos acima referidos do presente invento são proporcionados por uma composição farmacêutica do tipo acima descrito, compreendendo a referida composição um péptido de pequena e média dimensão, em particular, vasopressina, oxitocina ou um análogo de vsopressina ou de oxitocina, um revestimento entérico e um veículo farmaceuticamente aceitável contendo um agente de neutralização que neutraliza a um pH de 2 a 6, de preferência de 4 a 5,5 e mais preferivelmente a cerca de 5, não compreendendo a referida composição um inibidor de protease. E preferível que o péptido seja escolhido de DDAVP (desmopressina), oxitocina, CAP (atosiban) e carbetocina. A DDAVP é particularmente preferida. Para sequências completas deste péptido ver Quadro 1 no final da secção referente à DESCRIÇÃO PORMENORIZADA. Outro grupo de péptidos preferidos para administração oral por incorporação na composição de acordo com o presente invento compreende análogos de GnRH (análogos de gonadotropina de libertação de hormona) tais como gonadorelina e triptorelina. E preferível que o veículo farmaceuticamente aceitável compreenda ainda um ou mais agentes escolhidos do grupo que consiste em carbohidratos e seus derivados, polietileno e/ou polipropileno glicol e seus derivados, cargas inorgânicas ou agentes lubrificantes. ácidos gordos e seus ésteres e sais, agentes conservantes e de revestimento. Os veículos farmaceuticamente aceitáveis compreendem uma larga variedade de veículos para a produção de formulações farmacêuticas na forma de comprimidos ou cápsulas, por exemplo, o veículo da composição antidiurética que contem DDAVP revelado na Patente Europeia n.° 163.723. São especialmente preferidos sistemas de múltiplas partículas, tais como sistemas para a administração em cápsulas de gelatina duras ou macias; as dimensões de partícula preferidas para esferas que contêm péptido situam-se abaixo de 2 mm.

De acordo com um aspecto preferido do presente invento o revestimento entérico é destinado a libertar o seu conteúdo no intestino delgado. É particularmente preferido que as partículas contidas nos comprimidos ou nas cápsulas sejam revestidas com um revestimento entérico para libertação retardada dos seus conteúdos na parte superior do intestino delgado. As esferas dotadas de revestimento entérico podem também estar contidas num comprimido que se desintegra facilmente no estômago ou pode ser administrado em forma suspensa em meios que não dissolverão facilmente o revestimento entérico. O revestimento entérico é solúvel em suco gástrico a um pH de cerca de 5,0 ou mais, sendo particularmente preferido um pH de cerca de 5,5 ou mais. No entanto, os revestimentos entéricos que não se dissolvem facilmente nesses fluidos a um pH de cerca de 6,5 não permitirão uma libertação substancial dos ingredientes da composição de acordo com o presente invento no intestino delgado superior e, por isso. não são incluídos; por outro lado, os revestimentos que se dissolvem nos fluidos gástricos a um pH substancialmente inferior a 5,0 também não são incluídos uma vez que libertarão os ingredientes no estômago. Revestimentos entéricos úteis de acordo com o presente invento compreendem polímero que possui grupos carboxílicos dissociáveis, tais como derivados de celulose, incluindo ftalato de hidroxipropilmetilo celulose, acetoftalato de celulose e acetotrimelitato de celulose e derivados de celulose e outros polímeros carbohidratos semelhantes, assim como ftalatos de polivinilacetato e ésteres parciais semelhantes de ácidos carboxílicos dibásicos ou tribásicos com polivinilacetatos e polímeros semelhantes que transportam grupos hidroxilo alcoólicos. O revestimento 'W·'· entérico pode também, com vantagem, ser preparado a partir de misturas desses polímeros.

De preferência, o péptido é misturado com um veículo que compreende um agente de neutralização e um ou mais agentes escolhidos do grupo que consiste em carbohidratos e carbohidratos modificados e seus derivados, polietileno e/ou polipropileno glicol e seus derivados, núcleos orgânicos e inorgânicos, materiais de enchimento ou lubrificantes, ácidos gordos, seus ésteres e sais, conservantes, antioxidantes e agentes de revestimento. O agente de neutralização deverá ser capaz de neutralizar a um pH de desde cerca de 2 a cerca de 6, de preferência, desde cerca de 4 a 5,5, mais preferivelmente a um pH de cerca de 5, isto é, para exercer uma capacidade de neutralização substancial que se situe nesta gama e, de preferência a um pH de cerca de 5. A gama de pH preferida de acordo com o presente invento é, por um lado, um compromisso entre o efeito de estabilização maximizante e, por outro lado, a protecção da parede do intestino contra potenciais danos derivados de um pH baixo.

Uma vez que a composição de acordo com o presente invento se destina a uma libertação preferida na parte superior do intestino delgado onde, durante a sua passagem, os teores acídicos do estômago são neutralizados pelo influxo de Na+, a neutralização inibe ou retarda um aumento do pH que exceda a gama preferida ou, por outras palavras, na direcção do limite superior da gama preferida e que excede o limite superior. O agente de neutralização forma, assim, uma barreira para a neutralização natural do conteúdo do estômago aquando do esvaziamento para o intestino delgado através do piloro. Os agentes de neutralização preferidos são hidrogénio e fosfatos de dihidrogénio, tais como fosfato de dihidrogénio de sódio e misturas de fosfato de dihidrogénio de sódio com fosfato de hidrogénio dissódico, fosfato tetrahidrogénio de cálcio, ácido cítrico e misturas de ácido cítrico e o seu sal monossódico, ácido fumárico e o seu sal monossódico, ácido adípico e o seu sal monossódico, ácido tartárico e o seu sal de sódio, ácido ascórbico e o seu sal monossódico, ácido glutâmico, ácido aspártico, cloreto de betaina, cloretos de aminoácidos, tais como monocloreto de arginina e cloreto de ácido glutâmico e ácido sacárico. É preferível que o agente de neutralização compreenda, pelo menos, 10% por peso, mais preferivelmente, pelo menos, 25% por peso e, mais preferivelmente, pelo menos, 40% por peso da composição de acordo com o presente invento. Pode utilizar-se uma mistura de dois ou mais constituintes de neutralização.

De acordo com o presente invento também se proporciona um processo para o fabrico de uma dose simples da composição de acordo com o presente invento, compreendendo o referido processo as seguintes fases: mistura do péptido e de um veículo apropriado que compreende um agente de neutralização que neutraliza na gama de pH 2 a pH 6, de preferência de pH 4 a pH 5,5 e, mais preferivelmente a cerca de pH 5, - esferonização da mistura para formar esferas com um diâmetro inferior a cerca de 2 mm, revestimento das esferas com um revestimento entérico que é facilmente solúvel no suco gástrico a pH 5 ou superior, mas não facilmente solúvel a um pH substancialmente inferior, enchimento das esferas revestidas em cápuslas ou a sua incorporação em comprimidos, podendo as referidas cápsulas ou os referidos comprimidos desintegrarem-se facilmente no estômago.

DESCRIÇÃO PORMENORIZADA O invento será agora descrito com mais pormenor com referência à degradação de DDAVP no suco gástrico.

Exemplo 1

Obteve-se suco ^astro-intestinal humano a partir de machos saudáveis voluntários que tinham jejuado durante 8 horas. Introduziu-se intranasalmente um tubo após anestesia local com xilocaína e o suco gástrico foi recolhido. Em seguida foi dada uma refeição padronizada 1 hora antes da recolha de amostra de suco duodenal e de jejum distai e

outra, na manhã seguinte, antes da recolha do suco distai ideal. Após centrifugação os sucos gástrico e intestinal fortim congelados em partes alíquotas de 1 ml e armazenados a -20°C.

Processo de degradação. Adicionou-se o péptido ou análogo de péptido (10 μΐ de péptido lOmM em NaCl aquoso a 0,9%) a 190 μΐ de suco não diluído a 37°C. Retiraram-se partes alíquotas de 25 μΐ intervaladamente e misturaram-se com 100 μΐ de acetona para fazer parar a reacção. Após centrifugação durante 10 minutos a 10.000 g, analizaram-se 10 μΐ do sobrenadante por fase inversa de HPLC.

Determinação da degradação do péptido. A análise foi efectuada num analisador Varian de 5.000 HPLC equipado com um detector de UV (220 íim). Coluna Bondapak TM C18 (3,9 x 300 mm), eluente MeOH/0,025 M NH4AC (condições isocráticas), laxa de fluxo 1 ml/minuto.

Determinação de proteína e de pH. Proteína: ensaio de protéina Bio-Rad. PH: Orion modelo SA720; papel pH Merck (Darmstadt), gama 4,0 - 7,0.

Resultados. Verificou-se que o DDAVP se degradou (cerca de 50% após 35 minutos) tanto com os sucos gástricos como com os sucos intestinais a pH 6,5. Quando o pH foi ajustado para 4,0 o DDAVP pareceu ser essencialmente estável. Sem o ajuste de pH, verificou-se que a proteólise de DDAVP era mais lenta nos sucos jejunal e instestinal do que no suco ideal.

Exemplo 2

Experiências em ratos.

Anestesiaram-se ratos machos SPD pesando cerca de 300 g com 15 mg/kg de tiobutabarbital de sódio (lnactinrM, Byk Gulden, Alemanha). Depois de se abrir a cavidade abdominal fez-se um corte no intestino delgado com cerca de 3 mm de comprimento cerca de 15 mm distai do piloro. Através deste corte inseriu-se uma cápusla de gelatina no intestino delgado, contendo a cápsula 0,10 ml de solução de péptido contendo 2,0 mg de péptido por ml de citrato aquoso de solução de 7

neutralização (pH cerca de 2,5, preparado misturando 22.3 ml de ácido cítrico I VI. 2\7 ml de fosfato de sódio 2,0 M e 25 ml de água). Iniciou-se o registo do tempo, o intestino foi suturado e a cavidade abdominal foi fechada. Retiraram-se amostras de sangue a intervalos de tempo predeterminados de um catéter na artéria carótida. A delimitação do teor de péptido foi feita por RIA. Os resultados ilustrados na Figura 1 demonstram o efeito de estabilização da composição de acordo com o presente invento sobre a preparação não neutralizada (Figura 2), a qual foi preparada dissolvendo a quantidade correspondente de DDAVP em 0,9% de solução salina. Os resultados para os quatro ratos usados na experiência são mostrados em curvas separadas.

Exemplo 3

Podem ser fabricados comprimidos de acordo com o presente invento contendo quantidades escolhidas de DDAVP e um agente de neutralização de pH (25% por peso de fosfato de tetrahidrogénio de cálcio e 3% por peso de fosfato de hidrogénio dissódico) com ligeiras modificações relativamente ao processo revelado na patente EP - A - 0 163 723. Estes comprimidos podem ser revestidos por aspersão com resvestimentos entéricos úteis, tal como descrito por Agyilirah, G.A. and Banker, G.S. em ;‘Polymers for controlled drug deliverv’', Tarcha, P.J., Ed., CRC Press, Boca Raton .1991, p. 39-66.

Exemplo 4

Podem obter-se cápsulas de gelatina dura contendo uma formulação de DDAVP particulada com revestimento entérico de acordo com o presente invento, da seguinte maneira. Revestem-se partículas de núcleo sólido (100 g) preparadas de acordo com a patente EP-A2-0 366 277 (exemplo 3) com 760 ml de uma solução aquosa contendo 20,0 mg de acetato de DDVAP e estas partículas revestidas são revestidas por aspersão num dispositivo de revestimento Spheronizer® de leito fluido com uma solução de revestimento de metanol - cloreto de metileno 1:1 contendo (por peso) 10% de ftalato de acetato de polivinilo (PVAP; TD-17, Colorcon Inc., West Point, PA), 0,7 de triacetato de gliceril e 1% de ácido esteárico e secam-se as partículas. As cápsulas'de gelatina dura são cheias com estas partículas entericamente revestidas (250 mh/cápsula).

Quadro 1 Péptido ou análogo de péptido Sequência ; GAP Mpa-D-Tir (Et) -Ile-Thr-Asn-Cis-Pro-Orn-CilyNLl· (atosiban) Bua-Tir (Me) - Ile-Gln-Asn-Cis-Pro-Leu-GlyNHj carbetocina Mpa-Tir-Fe-Gln-Asn-Cis-Pro-D-Arg-Glv- GlyNLL DDAVP (desmopressina) : oxitocina Cis-Tir-Ile-Asn-Cis-Pro-Leu- GlyNH?

Lisboa.

Λ-Ρ

Claims (7)

1. / ί REIVINDICAÇÕES 1. Composição farmacêutica na forma sólida para administração oral que compreende um péptido escolhido do grupo que consiste em vasopressina, oxitocina, ou um análogo de vasopressina ou de oxitocina, um revestimento entérico facilmente solúvel no suco gástrico a um pH de cerca de 6,5 ou inferior, de preferência a cerca de 5,5, mas não facilmente solúvel a um pH inferior a 5,0, sendo o referido revestimento escolhido entre polímeros que possuam grupos carboxilo dissociáveis, e um veículo farmaceuticamente aceitável que contem um agente de neutralização que neutraliza a um pH de 2 a 6, desde que a composição não contenha um inibidor de protease.
2. 2. Composição de acordo com a reivindicação 1, na qual o péptido é escolhido do grupo que consiste em DDAVP (desmopressina), oxitocina, CAP (atosiban) e carbetocina.
3. 3. Composição de acordo com a reivindicação 2, na qual o péptido é DDAVP.
4. 4. Composição de acordo com a reivindicação 1, na qual o veículo farmaceuticamente aceitável compreende, além disso, um ou mais agentes escolhidos do grupo que consiste em carbohidratos e carbohidratos modificados e seus derivados, polietileno e/ou polipropileno glicol e seus derivados, cargas inorgânicas ou agentes lubrificantes, ácidos gordos e seus ésteres e sais, agentes conservantes e de revestimento.
5. 5. Composição de acordo com a reivindicação 1, que compreende um revestimento entérico para libertação do seu conteúdo na parte superior do intestino delgado.
6. 6. Composição de acordo com qualquer das reivindicações anteriores, em que o revestimento entérico é escolhido de derivados de celulose, incluindo ftalato de hidroxipropilmetil celulose, acetoftalato de celulose, acetotrimelilato de celulose e derivados de celulose semelhantes e outros polímeros carbohidratos, ftalatos de acetato de vinilo e ésteres parciais semelhantes de ácidos carboxílicos dibásicos ou tribásicos com o acetato de polivinilo e semelhantes, polímeros que transportam grupos hidroxilbs alcoólicos ou uma mistura desses polímeros.
7. 7. Proceso de fabrico de doses simples da composição de acordo com as reivindicações 1 a 6 que compreende as seguintes fases: - mistura do péptido e de um veículo apropriado que compreende um agente de neutralização que neutraliza na gama de pH 2 a pH 6, de preferência de pH 4 a pl-l 5,5 e, mais preferivelmente, a cerca de pH 5, - esferonização da mistura para formar esferas com um diâmetro inferior a cerca de 2 mm, - revestimento das esferas com um revestimento entérico que é facilmente solúvel no suco gástrico a pH 5,0 ou superior, mas não facilmente solúvel a um pl l substancialmente inferior, - enchimento das esferas revestidas em cápuslas ou a sua incorporação em comprimidos, podendo as referidas cápsulas ou os referidos comprimidos desintegrarem-se facilmente no estômago. Lisboa,