CN1143911A - 用于口服的肽类的稳定化组合物 - Google Patents

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Abstract

本发明揭示了一种用于小肽或中等大小的肽，特别是加压素、催产素和它们的类似物口服的药用固体组合物，其中含有所述的肽、肠溶包衣和药用载体，载体中含有缓冲范围在pH2至6，以约pH5为佳的缓冲剂。还揭示了一种制造所述的肽的单次剂量的方法，其中包括混合各成分，将所得的混合物制成直径小于2mm的球状，用易溶于pH等于或高于5.0的胃液但不易溶于大大低于该pH的胃液的肠溶包衣涂覆这些球粒，将这些带包衣的球粒装入胶囊或掺入片剂，所述胶囊或片剂可在胃中崩解。还揭示了一种给病人口服所述的单次剂量的方法。

Description

用于口服的肽类的稳定化组合物
本发明涉及用于口服的小肽或中等大小的肽(特别是加压素、催产素及它们的类似物)的固体形式的药用组合物。本发明还涉及制造用于口服的小肽或中等大小的肽(特别是加压素、催产素及它们的类似物)的所述组合物的单剂量的方法。
本发明还进一步涉及给病人服用所述组合物的方法。发明背景
治疗许多疾病的许多药物中都含有作为主要活性成份的天然肽或它们的合成类似物。
由于小肽和中等大小的肽，尤其是加压素、催产素及其类似物在胃肠道环境中的不稳定性，当它们被作为药物或为类似目的服用时，其吸收还很不理想。所以，人们期望有适于肽及其类似物的非注射用，尤其是口服的更好的释放系统，参见Davies，S.：“Developing delivery systems forpeptides and proteins”，Scrip Magazine 1992，34-38。
发明目的
本发明的目的之一是提供本领域熟悉且上文提到的一种药用组合物，能够使所述的小肽或中等大小的肽，特别是加压素、催产素及其类似物更好地被吸收。
本发明的另一目的是提供一种制造用于小肽和中等大小的肽，特别是加压素、催产素及其类似物口服的所述药用组合物单次剂量的方法。
本发明的再一目的是提供一种给病人服用所述组合物的方法。
通过研究本发明优选实施例的详细描述还可以发现本发明的其它目的。发明概述
本发明的上述及其它目的是通过上文所述的一种组合物来达到的，所述的组合物中含有某种小肽和中等大小的肽，特别是加压素、催产素及其类似物，某种肠溶包衣和含有某种缓冲剂的药用载体，其缓冲pH为2至6，以4至5.5更好，最好在约pH5。肽最好选自DDAVP(去氨加压素)、催产素、CAP(atosiban)和卡贝缩宫素。特别优选的是DDAVP。有关这些肽的完整序列可参见详细说明部分后面的表1。对于根据本发明加入组合物口服给药的，另一类较好的肽包括GnRH类似物(促性腺激素释放激素类似物)，如促性腺激素释放因子(戈那瑞林)和曲普瑞林(triptorelin)。
药用载体最好还含有一种或多种其它物质，它们选自碳水化合物和改性碳水化合物及它们的衍生物，聚乙二醇和/或聚丙二醇及它们的衍生物，无机填充剂或润滑剂，脂肪酸及其酯和盐，防腐剂和包衣剂。合适的药用载体包括多种用于生产片剂或胶囊形式的药剂的载体，如欧洲专利163,723中揭示的含有DDAVP的抗利尿组合物的载体。特别优选的是多颗粒系统，例如软或硬明胶胶囊给药的系统；含有肽和/或蛋白酶抑制剂的球粒的优选颗粒直径为小于约2mm。
根据本发明一个优选方面的内容，肠溶包衣被设计成在小肠中释放其中的内容物。特别可取的是用肠溶包衣来包裹片剂或胶囊中的颗粒，以使其内容物的释放延迟至小肠上部。特别可取的是，肽和蛋白酶抑制剂的延迟释放发生在十二指肠和空肠，特别是十二指肠和空肠上部。包有肠溶包衣的球粒也可以被包含在易在胃中崩解的片剂中，或者可以以悬浮在某种不易溶解肠溶包衣的介质中的形式被服用。肽和蛋白酶抑制剂也可以分别包含在具有相同肠溶包衣的球粒中。
肠溶包衣最好能够溶解在pH约5.0或更高的胃液中；特别优选的是约5.5或更高的pH。但是，不易在pH约6.5的这类体液中溶解所以不能在小肠上部使本发明的组合物中的成份基本释放的肠溶包衣是不可取的；另一方面，能在大大低于5.0的pH的胃液中溶解的包衣也较不可取，因为它们会在胃中将成份释放。根据本发明可用的肠溶包衣包含具有可离解的羧基的聚合物，例如纤维素的衍生物，包括邻苯二甲酸羟丙基甲基纤维素，醋酸邻苯二甲酸纤维素和醋酸偏苯三酸纤维素及类似的纤维素和其它碳水化合物聚合物的衍生物，以及邻苯二甲酸聚乙酸乙烯酯和二元或三元羧酸与聚乙酸乙烯酯和带醇羟基的类似聚合物的类似的偏酯。更好的是，肠溶包衣还可以由这些聚合物的混合物制备。
肽和/或蛋白酶抑制剂最好与包含缓冲剂和一种或多种其它物质的载体混合在一起，其它物质选自碳水化合物和改性碳水化合物及它们的衍生物，聚乙二醇和/或聚丙二醇及它们的衍生物，有机和无机内核、填充剂或润滑剂，脂肪酸，它们的酯和盐，防腐剂，抗氧化剂和包衣剂。缓冲剂应能将pH缓冲在约2至6，更好的是在约4至5.5，最好在约pH5，即在此范围内，并且最好在约pH5具有实际缓冲能力。也可以使用约低于2的pH值，但不可取，因为在长期服用中有损伤肠壁的危险。根据本发明，优选的pH范围是两方面权衡的结果，一方面获取尽可能大的稳定化效果，另一方面保护肠壁免受低pH的潜在伤害。由于本发明组合物以在小肠上部释放为佳，当它们经过此处时胃中的酸性内容物被Na+的流入所中和，所以，缓冲作用抑制或延迟pH的升高超出优选范围，即向优选范围的上限或超过此上限的方向升高。缓冲剂由此对胃内容物通过幽门而排空进入小肠时的自然中和作用形成障碍。较好的缓冲剂是一氢和二氢磷酸盐，如磷酸二氢钠和磷酸二氢钠和磷酸氢二钠的混合物，磷酸四氢钙，柠檬酸和柠檬酸与其单钠盐的混合物，富马酸及其单钠盐，己二酸及其单钠盐，酒石酸及其钠盐，抗坏血酸及其单钠盐，谷氨酸，天冬氨酸，盐酸甜菜碱，氨基酸的盐酸盐，如单盐酸精氨酸和盐酸谷氨酸，和葡糖二酸。缓冲剂以至少占本发明组合物的10％(重量)为佳，至少25％(重量)更好，至少40％(重量)最好。可以使用两种或两种以上缓冲组份。
根据本发明，还提供了一种制造本发明组合物的单次剂量的方法，所述方法包括以下步骤：
-将肽和合适的载体混合，载体中包括缓冲范围在pH2至pH6，更好
为pH4至pH5.5，最好在约pH5的缓冲剂，
-将混合物团成球状，制成直径小于约2mm的球粒，
-给球粒包裹一层肠溶包衣，该包衣易溶于pH5.0或更高的胃液但不
易溶解于大大低于此值的pH中，
-将带包衣的球粒装入胶囊或掺入片剂，所述的胶囊或片剂易于在胃
中崩解。
本发明还涉及一种给病人服用单次剂量的小肽和中等大小的肽，特别是加压素、催产素及它们的类似物的方法，它包括给病人口服片剂或胶囊，其中含有药学有效量的所述小肽和中等大小的肽，其形式为本发明的组合物，所述的片剂或胶囊易于在胃中崩解。
详细说明
现在，参照DDAVP在胃液中的降解对本发明进行详细的说明。实施例1
人胃肠液。由禁食8小时的健康男性志愿者获取人胃肠液。用赛罗卡因局部麻醉后将导管由鼻内插入，并收集胃液。然后在对十二指肠和远端空肠液取样前1小时进食一次标准餐，另外一餐在次日早晨收集远端回肠液之前。胃液与肠液在离心后以1ml为一份冷冻保藏于-20℃。
降解方法。将肽或肽类似物(10μl溶于0.9％NaCl水溶液中的10mM肽)加入190μl的37℃的未稀释的收集液中。每隔一定时间抽取25μl与丙酮100μl混合以终止反应。在10,000g离心10分钟后，利用反相HPLC对10μl上清液进行分析。
肽降解的测定。在配有UV检测器(220nm)的Varian5000 HPLC分析仪上进行分析。使用Bondapak TM C18柱(3.9×300mm)，洗脱液为MeOH/0.025M NH4Ac(恒组成条件)，流速为1ml/min。
蛋白质和pH的测定。蛋白质：Bio-Rad蛋白质测定法。pH：OrionSA720型；Merck(Darmstadt)pH试纸，测试范围4.0-7.0。
结果。DDAVP被发现能在pH6.5时被胃液和肠液两者降解(35分钟后约50％)。将pH调至4.0时，DDAVP表现为基本稳定。不调节pH时，可发现DDAVP的蛋白水解作用在空肠和十二指肠液中比在回肠液中慢。实施例2大鼠实验
用仲丁硫巴比妥钠(InactinTM，Byk Gulden，Germany)按15mg/kg麻醉重约300g的SPD系雄性大鼠。打开腹腔后，在小肠距幽门约15mm处切一约3mm长的切口。通过这一切口将一粒胶囊塞入小肠，胶囊中含有0.10ml肽溶液，肽溶液为每ml柠檬酸盐缓冲水溶液(pH约2.5，将22.3ml1M的柠檬酸，2.7ml 2.0M的磷酸钠和25ml水混合制备而成)中含2.0mg肽。此时开始计时，将肠缝合并关闭腹腔。经预定的时间间隔由插入颈动脉的导管抽取血样。通过RIA测定肽含量。图1所示的结果表明本发明组合物的稳定化效果优于相应的非缓冲制剂(图2)，非缓冲制剂通过将相应量的DDAVP溶于0.9％的生理盐水中制备而成。每个实验中所用的四只大鼠的结果以曲线分别表示。实施例3
片剂含有选定数量的DDAVP和某种pH缓冲剂(25％(重量)磷酸四氢钙和3％(重量)磷酸氢二钠)的本发明的片剂可以通过对EP-A-0163,723中揭示的方法稍加改动(加入抑肽酶)来制造。这些片剂可以喷涂以可用的肠溶包衣，如Agyilirah，G.A.和Banker，G.S.在《Polymers forContolled drug\delivery(用于控制药物释放的聚合物)》，Tarcha，P.J.编，CRC出版社，Boca Raton 1991，P.39-66中所述的。实施例4
硬明胶胶囊。可以如下制得含有颗粒化、带包衣的DDAVP制剂的本发明的硬明胶胶囊。按照EP-A2-0366,722(实施例3)制备的固体内核颗粒(100g)被涂以760ml含20.0mgDDAVP乙酸酯的水溶液，这些涂覆后的颗粒在Spheronizer流化床包衣机中喷涂以甲醇-二氯甲烷1∶1的包衣液，其中含有10％(重量)邻苯二甲酸聚乙酸乙烯酯(PVAP；TD-17，Colorcon Inc.，West Point，PA)，0.7％三乙酸甘油酯和1％硬脂酸，然后将其干燥。用这些包有肠溶包衣的颗粒充填硬明胶胶囊(250g/胶囊)。
                             表1
肽或肽类似物 序列
CAP(atosiban)卡贝缩宫(carbetocin)DDAVP(去氨加压素)催产素 Mpa-D-Tyr(Et)-Ile-Thr-Asn-Cys-Pro-Orn-GlyNH2Bua-Tyr(Me)-Ile-Gln-Asn-Cys-Pro-Leu-GlyNH2Mpa-Tyr-Phe-Gln-Asn-Cys-Pro-D-Arg-Gly-GlyNH2Cys-Tyr-Ile-Asn-Cys-Pro-Leu-GlyNH2

Claims (8)

1.一种用于加压素、催产素或它们的类似物口服的固体形式的药用组合物，其特征在于，它具有易溶于pH等于和高于约6.5或略低，更好是易溶于约pH5.5的胃液中，但不易溶解在大大低于5.0的pH中的肠溶包衣和含有缓冲剂的药用载体，所述的包衣选自具有可离解的羧基的聚合物，所述的缓冲剂的缓冲范围在pH2至6。
2.根据权利要求1所述的组合物，其特征在于，其中的肽选自DDAVP(去氨加压素)，催产素，CAP(atosiban)和卡贝缩宫素。
3.根据权利要求2所述的组合物，其特征在于，其中的肽是DDAVP。
4.根据权利要求1所述的组合物，其特征在于，其中的药用载体还含有一种或多种其它物质，它们选自碳水化合物和改性碳水化合物及它们的衍生物，聚乙二醇和/或聚丙二醇及它们的衍生物，无机填充剂或润滑剂，脂肪酸和它们的酯和盐，防腐剂和包衣剂。
5.根据权利要求1所述的组合物，其特征在于，它含有可在小肠的上部释放其内容物的肠溶包衣。
6.根据前述权利要求中任一项所述的组合物，其特征在于，其中的肠溶包衣选自纤维素衍生物，包括邻苯二甲酸羟丙基甲基纤维素、醋酸邻苯二甲酸纤维素、醋酸偏苯三酸纤维素及类似的纤维素和其它碳水化合物聚合物的衍生物，邻苯二甲酸聚乙酸乙烯酯和类似的二元或三元羧酸与聚乙酸乙烯酯和带醇羟基的类似聚合物的偏酯。
7.制造权利要求1至6中任一项所述的组合物的单次剂量的方法，其特征在于，它包括以下步骤：
-将肽和合适的载体混合，载体中包括缓冲范围在pH2至pH6，更好
为pH4至pH5.5，最好在约pH5的缓冲剂，
-将混合物团成球状，制成直径小于约2mm的球粒，
-给球粒包裹一层肠溶包衣，该包衣易溶于pH5.0或更高的胃液但不
易溶解于大大低于此值的pH中，
-将带包衣的球粒装入胶囊或掺入片剂，所述的胶囊或片剂易于在胃
中崩解。
8.给病人服用单次剂量的加压素、催产素和它们的类似物的方法，其特征在于，它包括给病人口服片剂或胶囊，其中含有药学有效量的所述的小肽和中等大小的肽，其形式为根据权利要求1至6中任一项所述的组合物，所述的片剂和胶囊易于在胃中崩解。
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Cited By (4)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
CN100438857C (zh) * 2003-04-30 2008-12-03 凡林有限公司 固体剂型药物组合物及其制造方法
CN102146122A (zh) * 2010-11-12 2011-08-10 深圳市健元医药科技有限公司 一种具有宫缩作用药物的生产工艺
CN102209553A (zh) * 2008-09-09 2011-10-05 格罗宁根大学 肽制剂及其应用
CN107106640A (zh) * 2014-10-01 2017-08-29 奥克希托恩生物科学公司 含有分娩控制物质的口服崩解固体药物剂量单元

Families Citing this family (21)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US5922680A (en) * 1996-10-23 1999-07-13 Ferring, B.V. Stabilized composition for oral administration of peptides
SE9604341D0 (sv) 1996-11-26 1996-11-26 Ferring Bv Hepta-peptide oxytocin analogue
US8765177B2 (en) * 1997-09-12 2014-07-01 Columbia Laboratories, Inc. Bioadhesive progressive hydration tablets
US7153845B2 (en) * 1998-08-25 2006-12-26 Columbia Laboratories, Inc. Bioadhesive progressive hydration tablets
GB0210397D0 (en) 2002-05-07 2002-06-12 Ferring Bv Pharmaceutical formulations
US8088734B2 (en) 2003-01-21 2012-01-03 Unigene Laboratories Inc. Oral delivery of peptides
US7094545B2 (en) 2003-04-30 2006-08-22 Ferring Bv Pharmaceutical composition as solid dosage form and method for manufacturing thereof
ES2243840T3 (es) 2003-07-25 2005-12-01 Ferring B.V. Composicion farmaceutica de desmopresina como forma farmaceutica solida de dosificacion y metodo para la fabricacion de la misma.
EP1530967B1 (en) * 2003-11-13 2006-05-03 Ferring B.V. Blister pack and solid dosage form comprising desmopressin
US7018653B2 (en) 2003-12-29 2006-03-28 Ferring B.V. Method for preparing solid dosage form of desmopressin
CA2988753A1 (en) 2007-08-06 2009-02-12 Serenity Pharmaceuticals, Llc Methods and devices for desmopressin drug delivery
ES2319054B1 (es) 2007-08-06 2010-02-12 Gp Pharm S.A. Composicion farmaceutica oral de desmopresina.
US20100286045A1 (en) 2008-05-21 2010-11-11 Bjarke Mirner Klein Methods comprising desmopressin
LT2712622T (lt) * 2008-05-21 2016-09-26 Ferring B.V. Burnoje disperguojamas desmopresinas, skirtas nikturijos netrikdomo miego pirminio periodo pailginimui
US11963995B2 (en) 2008-05-21 2024-04-23 Ferring B.V. Methods comprising desmopressin
PL4104848T3 (pl) 2009-06-18 2024-03-25 Acerus Pharmaceuticals USA, LLC Bezpieczne podawanie desmopresyny
EP2598553B1 (en) * 2010-07-26 2016-04-27 Université de Genève Compositions comprising polymers prepared from 2-hydroxyalkyl acids
SE536091C2 (sv) * 2011-04-14 2013-04-30 Pep Tonic Medical Ab Farmaceutisk komposition innehållande oxytocin eller fragment eller varianter därav och åtminstone en icke-jonisk cellulosaeter
US11318183B2 (en) * 2018-03-20 2022-05-03 Mankind Pharma Ltd. Stable pharmaceutical composition of vasopressin
WO2020061414A1 (en) 2018-09-20 2020-03-26 Levo Therapeutics, Inc. Stable intranasal formulations of carbetocin
WO2020061416A1 (en) 2018-09-20 2020-03-26 Levo Therapeutics, Inc. Carbetocin drug product and process for preparing same

Family Cites Families (15)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
CH495957A (de) * 1966-09-15 1970-09-15 Ceskoslovenska Akademie Ved Verfahren zur Herstellung eines antidiuretisch wirksamen Polypeptids
US4271068A (en) * 1968-05-10 1981-06-02 Ciba-Geigy Corporation Process for the manufacture of cystine-containing peptides
CH517705A (de) * 1969-12-16 1972-01-15 Ciba Geigy Ag Verfahren zur Herstellung von Cystin-haltigen Peptiden
US3929758A (en) * 1974-09-12 1975-12-30 Armour Pharma Cyclization of cysteine-containing peptides
US4033940A (en) * 1975-11-12 1977-07-05 Armour Pharmaceutical Company Cyclization of peptides
US4093610A (en) * 1977-01-31 1978-06-06 American Home Products Corporation Process for producing triglycyl-lysine vasopressin and intermediates therefor
US4216141A (en) * 1978-07-19 1980-08-05 The Salk Institute For Biological Studies Method for cyclization of peptides
DE2923787A1 (de) * 1979-06-12 1980-12-18 Max Planck Gesellschaft Verfahren zur selektiven bildung von disulfidbruecken in polypeptiden und die dabei erhaltenen produkte als wirkstoffe enthaltende arzneimittel
IE56021B1 (en) * 1982-10-13 1991-03-27 Akzo Nv Peptides
IL77186A0 (en) * 1985-11-29 1986-04-29 Touitou Elka Pharmaceutical insulin composition
US5066716A (en) * 1988-12-13 1991-11-19 The United States Of America As Represented By The Secretary Of The Department Of Health And Human Services Synthesis of chloroacetyl and bromoacetyl modified peptides for the preparation of synthetic peptide polymers, conjugated peptides, and cyclic peptides
SE9300937L (sv) * 1993-03-19 1994-09-20 Anne Fjellestad Paulsen Komposition för oral administrering av peptider
US5482931A (en) * 1993-06-29 1996-01-09 Ferring Ab Stabilized pharmaceutical peptide compositions
NZ268442A (en) * 1993-06-29 1996-09-25 Ferring Bv Aqueous composition of desmopressin for nasal spray administration
US5500413A (en) * 1993-06-29 1996-03-19 Ferring Ab Process for manufacture of 1-deamino-8-D-arginine vasopressin

Cited By (5)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
CN100438857C (zh) * 2003-04-30 2008-12-03 凡林有限公司 固体剂型药物组合物及其制造方法
CN102209553A (zh) * 2008-09-09 2011-10-05 格罗宁根大学 肽制剂及其应用
CN102146122A (zh) * 2010-11-12 2011-08-10 深圳市健元医药科技有限公司 一种具有宫缩作用药物的生产工艺
CN107106640A (zh) * 2014-10-01 2017-08-29 奥克希托恩生物科学公司 含有分娩控制物质的口服崩解固体药物剂量单元
CN107106640B (zh) * 2014-10-01 2021-06-15 奥克希托恩生物科学公司 含有分娩控制物质的口服崩解固体药物剂量单元

Also Published As

Publication number Publication date
DE69517801T2 (de) 2001-02-22
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AU679852B2 (en) 1997-07-10
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