CN102209553A - 肽制剂及其应用 - Google Patents
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Abstract
本发明涉及预防和治疗药物领域,特别涉及肽制剂。本发明提供了包括催产素、加压素或它们的类似物和浓度为至少2mM的至少一种二价金属离子非毒性源的pH缓冲的水性制剂,以及该制剂在制造用于治疗和/或预防性治疗的药物中的应用。本发明还提供了用于治疗或预防需要其的主体出血的方法,包括给予所述主体有效剂量的本发明的催产素制剂。本发明还提供了用于治疗或预防需要其的主体尿崩症或血管扩张性休克的方法,包括给予所述主体有效剂量的本发明的加压素制剂。
Description
技术领域
本发明涉及预防和治疗药物领域。本发明具体涉及治疗制剂,其包括含有二硫桥的神经垂体九肽,如催产素(oxytocin)、加压素(vasopressin)或其类似物。本发明提供了热稳定的催产素制剂及其在诸如引产术、子宫收缩加强(augmentation of labor)、产后出血或子宫收缩弛缓(或子宫张力缺乏,uterine atony)的适应症中的应用。本发明还提供了热稳定的加压素制剂及其在诸如尿崩症和血管扩张性休克的适应症中的应用。
背景技术
催产素(Cys-Tyr-Ile-Gln-Asn-Cys-Pro-Leu-Gly-NH2)和加压素(Cys-Tyr-Phe-Gln-Asn-Cys-Pro-Arg-Gly-NH2)是包括人在内的大多数哺乳动物的脑中产生的肽激素,这些肽激素具有高度的同源性。这两种九肽均起源于相同的进化祖先,管催产素(或加压催产素,vasotocin)(Cys-Tyr-Ile-Gln-Asn-Cys-Pro-Arg-Gly-NH2)。它们各自氨基酸序列的区别仅在于位置3(Ile对Phe)和位置8(Leu对Arg)。两种肽均含有在位置1和6处的半胱氨酸残基所形成的二硫桥。
除了其结构相似性,催产素和加压素(也称为精氨酸后叶加压素(AVP)、精氨酸加压素和抗利尿激素(ADH))还存在着结构相关性。例如,在大多数物种中,编码这些肽的基因位于相同的染色体上且间隔少于15000碱基的相对较小的距离。此外,合成催产素的下丘脑大细胞神经元邻近合成加压素的下丘脑大细胞神经元,而且它们在多个方面相似。
此外,已知这些激素的结构相似性导致体内的某些功能性交叉反应:催产素具有轻微的抗利尿功能,而高水平的加压素可造成子宫收缩。
催产素、加压素和其类似物被广泛用于人类和兽类药物中。加压素主要用于治疗尿崩症和血管扩张性休克,后者例如在脓毒症、器官移植期间或心肺转流术(人工心肺,cardiopulmonary bypass)之后发生。可商购的加压素有:普通加压素或合成类似物,如去氨加压素(1-去氨基-8-D-精氨酸加压素或DDAVP,商品名和)和特利加压素(商品名)。催产素常被用于在分娩无进展的情况下引产和助产(support labor)以及用于治疗(产后)出血。目前,催产素被认为是治疗产后出血的主要药剂。它在胃肠道中降解,因此其以水制剂通过注射而给予、或者以鼻喷雾而给予。其在血液中的半衰期一般为约3分钟。可商购的合成催产素是商品名为和的即用型(ready-to-use)的水制剂、或者为普通催产素。催产素类似物去氨催产素和卡贝缩宫素(商品名)也可商购。
根据世界卫生组织发布的世界健康报告2005(World Health Report2005),在非洲、亚洲和拉丁美洲,每年有50万的妇女死于妊娠和分娩过程中的问题。在非洲和亚洲,这些死亡(病例)中的至少25%可归咎于出血,其最常见地是由分娩后子宫无法充分收缩(张力缺乏)所致。这使得出血成为这些洲中孕产妇死亡的首要原因(Khan et al.,Lancet 367(9516):1066-1074,2006)。在第三世界国家,要保护药物制剂不受运输、储存和使用过程中高温的有害影响,在实践上和/或经济上常常是不可能的。关于可注射的催产素的报告和稳定性研究已经表明:由于暴露于高温和暴露于光,其具有严重的不稳定性(见Groot et al.,World Health Organization,WHO/DAP/94.13,1994和de Groot et al.,J Clin Pharm Ther 20(2):115-119,2008以及其中引用的参考文献)。de Groot等人于1994年的出版物披露了口服催产素或其类似物(也称为子宫收缩剂)如麦角新碱、甲麦角新碱、催产素和去氨催产素的片剂在模拟的热带条件(tropical conditions)下是不稳定的,并且得到这样的结论,即,口服催产素不适合用于预防产后出血。因此,尽管有各种催产素和去氨催产素制剂可用于治疗出血,但(亚)热带的环境温度以及在世界上这些区域中对于所谓冷链(低温运输系统,cold-chain)的缺乏严重影响了它们的稳定性和功能性。因此,恰当地预防和/或治疗出血几乎是不可能的,结果导致每年这一惊人的庞大数量的死伤。迄今已知的加压素制剂类似地也因暴露于高环境温度或光下而受到影响。
已知包括生物活性或治疗性肽(如催产素或加压素)的制剂的稳定性在温度升高时降低,因而在包括许多第三世界国家的(亚)热带国家中,其在治疗方法中的应用受到限制。因此,显然需要热稳定性提高的肽制剂,该肽制剂优选作为即用型的可注射水溶液。
发明内容
本发明的一个目的是提供用于提高包括催产素、加压素或它们的类似物的水性制剂的热稳定性的手段(means)和方法。另一目的是提供治疗性或预防性的催产素制剂或加压素制剂,例如可给予需要其的主体(受试者、受治疗者,subject)的即用型的药物,该药物具有稳定性,可耐受(亚)热带环境温度,并且生产成本低和/或无副作用。在具体方面,本发明旨在提供包括催产素或加压素的可注射制剂,该制剂与现有制剂相比表现出提高的热稳定性。
本发明的发明人出乎意料地发现:由于存在缓冲剂和浓度为至少2mM的至少一种二价金属离子非毒性源(source),水性肽制剂的稳定性大大提高。例如,在缓冲剂存在下,利用浓度为至少2mM的二价金属离子配制时,水性催产素制剂在55℃下保持至少4周而表现出显著更低的降解。优选二价金属离子源是金属盐。
由于至今只能在非热带条件获得稳定性提高的较小的含Cys的治疗性肽(如催产素),因而这成为一项重要的发现。例如,当将催产素溶解在普通NaCl输注液中时,只在邻近23℃(Trissel et al.,Int J Pharm Comp2006 10(2):156-158)或35℃(Kalis et al.,Latvijas Psr Zinatnu Akademijas Vestis,Kimijas Serija 197029(1):29-32)的温度下观察到催产素的稳定性。
本发明提供了包括治疗有效量的催产素、加压素或它们的类似物以及浓度为至少2mM的至少一种二价金属离子非毒性(即,生物相容性)源的pH缓冲的水性制剂。这类制剂在本领域中是未知的。Trissel等人证明了:将催产素溶解在另一种普通输注液(即,可商购的乳酸林格氏溶液)中对于催产素的稳定性根本没有影响。林格氏乳酸盐溶液不含至少2mM的二价金属离子。当被保持在室温下时,即使催产素的浓度低至0.08IU/ml,林格氏溶液中催产素的稳定性在30天后也已经降低。
MX 9 707 899披露了组合一种或多种阴离子来使用钠离子和/或钾离子以稳定包括合成加压素或催产素类似物的制剂。其教导了强烈优选柠檬酸、磷酸盐和钠离子的混合物。其并未披露包括至少2mM的二价金属离子的缓冲制剂。
如上所述,至少2mM的二价金属离子和缓冲剂的存在,大大提高了可注射水性催产素溶液的稳定性。因此,本发明涉及缓冲剂和浓度为至少2mM的至少一种二价金属离子非毒性源的组合在稳定包括催产素或加压素或它们的类似物的水性制剂中的应用。
此外,本发明涉及催产素制剂及其在预防或治疗需要其的主体出血的方法中的应用。其还涉及加压素制剂及其在预防或治疗需要其的主体尿崩症或血管扩张性休克的方法中的应用。
本发明还提供了催产素制剂在制造用于治疗和/或预防性治疗出血的药物中的应用。本发明还提供了用于治疗或预防需要其的主体出血的方法,包括给予所述主体有效剂量的本发明的催产素制剂。此外,本发明提供了用于治疗或预防需要其的主体尿崩症或血管扩张性休克的方法,该方法包括给予所述主体有效剂量的本发明的加压素制剂。
在一个方面,本发明提供了包括治疗有效量的催产素或其类似物以及浓度为至少2mM的至少一种二价金属离子非毒性(即,生物相容性)源的pH缓冲的水性制剂。
本文所用的术语“催产素”同时包括具有上文所述的氨基酸序列的原始(original)九肽以及功能性类似物,如去氨催产素、卡贝缩宫素、4-苏氨酸-1-羟基-去氨催产素、9-去氨催产素、7-D-脯氨酸-催产素及其去氨基类似物、(2,4-二异亮氨酸)-催产素、1-去氨基-1-单卡贝(monocarba)-E12-Tyr(OMe)]-OT(dCOMOT)、[Thr4-Gly7]-催产素(TG-OT),Olson et al.,(Peptides12(1):113-118,1991)描述的催产素激动剂、催产加压素和去氨基-6-卡贝(carba)-催产素(dC60)。催产素类似物(子宫收缩剂)的其它实例比如可以在MX 9707899中找到,其披露了催产素类似物(Mpa1)催产素、(Mpa1,D-Tyr(Et)2,Thr4,Orn8)催产素、(Mpa1,Ile2)催产素、(Mpa1,Ala2)催产素、(Ile2)催产素、Gly-(Leu4,Ile8)催产素、(D-Asn5)催产素、(D-Cys1)催产素、(Gly4)催产素、(Leu4,D-Arg8)催产素、(Mpa1,Leu4,D-Arg8)催产素、(Arg8)催产素和(Ile8)催产素。
在另一实施方式中,制剂包括加压素或其类似物。本文所用的“加压素”被定义为同时包括具有上文描述的氨基酸序列的原始九肽和加压素类似物,如去氨加压素(1-去氨基-8-D-精氨酸加压素或DDAVP,商品名和)、苯赖加压素、苯丙加压素(phenypressin)、赖氨加压素(也被称为赖氨酸加压素或LVP)、鸟氨加压素、特利加压素(商品名)、抗利尿激素(pitressin)(8-L-精氨酸加压素、NC-1900、AVP4-9、去甘氨酰胺-精氨酸8-加压素(DGAVP)、d(CH2)5-Cys-d-Tyr(Et)-Arg-Val-Asn-Cys-Lys-Lys-乙二胺(TA-LVP)、d(CH2)5-Tyr(Me)精氨酸加压素、4-缬氨酸-8-D-精氨酸加压素(VDAVP)、[His1,6]AVP和US 5,698,516中披露的加压素类似物。加压素类似物的其它实例比如可以在MX 9707899中找到,其披露了加压素类似物(Phe4,Arg8)加压素、(Mpa1,Arg8)加压素、(Lys8)加压素、去(des)-GlyNH2-(Lys8)加压素、Gly-Gly-Gly-(Lys8)加压素、(Mpa1,D-Arg8)加压素、去(des)-GlyNH2-(Mpa1,D-Arg8)加压素、(Mpa1,Gly4,D-Arg8)加压素、(Mpa1,Ala4,D-Arg8)加压素、(Mpa1,Val4,D-Arg8)加压素、(Mpa1,Ile4,D-Arg8)加压素、(Mpa1,Leu4,D-Arg8)加压素和(Mpa1,D-Gly8)加压素。
二价金属离子源可以是一种或多种金属盐。优选该源是金属氯化物盐(metal chloride salt)。任意类型的生物相容性金属氯化物盐可用作金属离子源。二价金属离子优先选自Ca2+、Mg2+、Cu2+和Zn2+构成的组,并且以非毒性浓度和量来使用。优选的二价金属离子是Ca2+。可用的金属氯化物盐包括CaCl2、MgCl2、CuCl2和ZnCl2。优选使用CaCl2和/或ZnCl2。如本文所用的,至少2mM的二价金属离子浓度是指:在使用两种或更多种不同(来源的)二价金属离子的情况下,二价金属离子的总量。
如下文所示,通过测量长期高温(例如,55℃)储存后催产素的回收率(剩余催产素,以初始量的%计)、催产素单体的量(总剩余催产素的%)和/或凝聚水平(凝聚的催产素,以总剩余催产素的%计),来确定缓冲剂和浓度为至少2mM的至少一种二价金属离子源的组合对水性催产素制剂的稳定效应。可使用本领域技术人员认为合适的任意分析方法来评价这些参数。合适的分析方法的实例包括但不限于:反相高效液相色谱法(RP-HPLC)和高效尺寸排阻色谱法(HP-SEC)。因此,本领域技术人员可确定在高温下实现稳定效应的二价金属离子的合适浓度。例如,取决于制剂组成或其预期应用,其可以改变。在一个实施方式中,制剂包括催产素或加压素和至少2mM、优选至少5mM、更优选至少10mM的二价金属离子以及缓冲剂。在另一实施方式中,pH缓冲的制剂包括浓度达到150mM、优选达到100mM、更优选达到50mM的二价金属离子。例如,制剂包括浓度为5mM至150mM、优选10mM至100mM、更优选10mM至50mM的二价金属离子。在一个实施方式中,使用2mM至150mM、优选5-100mM(如10mM、20mM、25mM、30mM、40mM或50mM)的二价金属离子和缓冲剂来稳定水性肽制剂。在另一实施方式中,使用20mM至100mM浓度范围内的二价金属离子,如30-100mM、40-80mM或50-70mM。其它合适的范围包括2mM至50mM、30mM至60mM和40mM至70mM的二价金属离子。
通过加入浓度为至少2mM的至少一种二价金属离子源和用来维持稳定pH的缓冲剂,提高了催产素或加压素水制剂的稳定性。在弱酸性pH下观察到良好的稳定性。因此,本发明提供了包括催产素或加压素或它们的类似物、浓度为至少2mM的至少一种二价金属离子非毒性源和缓冲剂的pH为3至6、优选3至5、更优选3.8至4.8的制剂。
可用的缓冲剂包括磷酸盐缓冲剂、醋酸盐缓冲剂、天门冬氨酸盐缓冲剂和柠檬酸(也称为柠檬酸盐)缓冲剂。在一个实施方式中,本发明提供了包括催产素、加压素或它们的类似物和非毒性金属离子源的制剂,该制剂还包括选自磷酸盐缓冲剂、醋酸盐缓冲剂、天门冬氨酸盐缓冲剂和柠檬酸缓冲剂构成的组的缓冲剂。缓冲剂浓度可根据具体情形而变化。一般使用2mM-200mM的缓冲剂。其它可用的范围包括5-150mM或5-100mM,如5-50mM或5-25mM。在一个实施方式中,本发明提供了包括催产素或加压素、至少2mM二价金属离子(优选至少5mM二价金属离子、更优选至少10mM二价金属离子)和10mM至100mM醋酸盐缓冲剂的制剂。例如,制剂可包括催产素、10mM Mg2+和10mM醋酸盐缓冲剂。在另一实施方式中,本发明提供了包括催产素或加压素或它们的类似物、5mM至60mM二价金属离子和/或10mM至50mM天门冬氨酸盐缓冲剂的制剂。例如,制剂包括催产素、50mM CaCl2和50mM天门冬氨酸盐缓冲剂。使用柠檬酸缓冲剂,例如2mM-100mM或5mM-50mM柠檬酸盐,观察到良好的结果。因此,在优选的实施方式中,本发明提供了包括催产素或加压素(例如浓度达到50IU/ml)、二价金属离子(优选达到50mM)和柠檬酸缓冲剂的制剂。
在一个实施方式中,制剂包括5IU/ml至60IU/ml催产素、50mM至100mM二价金属离子和柠檬酸缓冲剂,同时具有4至5的pH值。在另一实施方式中,制剂包括30IU/ml至200IU/ml的催产素或加压素、10mM至80mM的二价金属离子和缓冲剂,同时具有4至5的pH值。在优选的实施方式中,制剂包括5IU/ml至100IU/ml的催产素、5mM至50mM的二价金属离子和柠檬酸缓冲剂,同时具有4.0至4.5的pH值。例如,制剂可包括10IU/ml催产素、20mM MgCl2和10mM柠檬酸缓冲剂。
在另一实施方式中,制剂包括天门冬氨酸盐缓冲剂和至少2mM的Zn2+离子(例如,通过至少2mM ZnCl2提供)。作为另一实施例,制剂可包括催产素、20mM NaCl、10mM CaCl2和柠檬酸盐缓冲剂。对于另一实施例,制剂可包括催产素或加压素、醋酸盐缓冲剂、5-50mM MgCl2或5-50mM CaCl2。在一个实施方式中,制剂包括催产素、缓冲剂和2mM至50mMMgCl2。在另一实施方式中,制剂包括催产素或加压素、缓冲剂和30mM至60mM二价金属离子(如CaCl2)。在另一实施方式中,制剂包括催产素或加压素和60mM至80mM的二价金属离子。例如,制剂可包括70mMZnCl2和天门冬氨酸盐缓冲剂。在另一实施方式中,制剂包括催产素、缓冲剂和30mM至100mM的二价金属离子。在优选的实施方式中,制剂包括催产素或加压素、柠檬酸盐缓冲剂或天门冬氨酸盐缓冲剂和5mM至50mM的二价金属离子。
在另一方面,本发明提供了包括催产素、加压素或它们的类似物和非毒性氯阴离子源的pH缓冲的水制剂。氯离子源可以是二价氯化物盐(chloride salt)、优选二价金属氯化物盐。本领域技术人员可确定合适的氯阴离子浓度,并且其可根据制剂组成或其预期应用而变化。在一个实施方式中,本发明的制剂包括催产素、缓冲剂和至少0.05mM的氯阴离子(优选至少0.5mM、更优选至少2mM)。制剂可包括催产素、缓冲剂和达到150mM的氯阴离子(优选达到100mM的氯阴离子、更优选达到50mM的氯阴离子)。在一个实施方式中,制剂包括催产素和2mM至100mM的氯阴离子(优选5mM至50mM氯阴离子)。在另一实施方式中,制剂包括10mM至50mM氯阴离子。
在至少2mM CaCl2、MgCl2或ZnCl2和柠檬酸缓冲剂的存在下,获得了良好的结果。因此,在一个实施方式中,本发明提供了包括催产素或加压素或它们的类似物、和柠檬酸盐缓冲剂的制剂。优选,该制剂包括柠檬酸盐缓冲剂和Ca2+、Mg2+或Zn2+。例如,其含有2mM至60mM的CaCl2和/或5mM至200mM的柠檬酸缓冲剂。在另一实施方式中,制剂包括50mM至100mM的MgCl2、ZnCl2或CaCl2和/或5mM至50mM的柠檬酸缓冲剂。例如,制剂包括催产素或加压素(例如浓度达到50IU/ml)、50mM MgCl2和50mM柠檬酸缓冲剂。在另一实施方式中,制剂包括1IU/ml至100IU/ml催产素、30mM至80mM MgCl2、ZnCl2或CaCl2和/或30mM至50mM柠檬酸缓冲剂。在优选的实施方式中,制剂包括10IU/ml至100IU/ml催产素或加压素、5mM至50mM CaCl2和10mM至50mM柠檬酸缓冲剂。例如,制剂可包括催产素或加压素(例如浓度达到50IU/ml)、10mM CaCl2和10mM柠檬酸缓冲剂。
在至少2mM Zn2+和天门冬氨酸盐缓冲剂存在下,也观察到良好的稳定性。因此,在一个实施方式中,本发明提供了包括催产素或加压素或它们的类似物和天门冬氨酸盐缓冲剂的制剂。优选,制剂包括催产素或加压素、天门冬氨酸盐缓冲剂和Zn2+。例如,其含有2mM至60mM ZnCl2和/或10mM至70mM天门冬氨酸盐缓冲剂。在另一实施方式中,该制剂包括30mM至70mM Zn2+和10mM至50mM天门冬氨酸盐缓冲剂。例如,制剂包括催产素或加压素(例如,浓度达到50IU/ml)、40mM ZnCl2和20mM天门冬氨酸盐缓冲剂。在另一实施方式中,制剂包括1IU/ml至100IU/ml催产素或加压素、10mM至50mM Zn2+和/或30mM至60mM天门冬氨酸盐缓冲剂。在优选的实施方式中,制剂包括5IU/ml至100IU/ml催产素或加压素、5mM至50mM Zn2+和10mM至50mM天门冬氨酸盐缓冲剂。例如,制剂包括催产素或加压素(例如,浓度达到80IU/ml)、50mM ZnCl2和10mM天门冬氨酸盐缓冲剂。
应当理解的是,本文提供的制剂包括治疗有效量的上文列举的催产素或加压素或它们的类似物。在一个方面,本发明提供了包括至少5mIU/ml、更优选至少50mIU/ml、更优选至少500mIU/ml的催产素或加压素或它们的类似物的制剂。在另一方面,本发明提供了包括达到1000IU/ml、更优选达到500IU/ml、更优选达到100IU/ml的催产素或加压素或它们的类似物、浓度为至少2mM的至少一种二价金属离子非毒性源、和缓冲剂的制剂。在一个实施方式中,制剂包括至少500mIU/ml催产素、缓冲剂和优选至少2mM的二价金属离子,如Ca2+。在另一实施方式中,制剂包括5IU/ml至300IU/ml催产素、缓冲剂和优选2mM至50mM的二价金属离子。在另一实施方式中,制剂包括1IU/ml至60IU/ml催产素或加压素和优选10mM至90mM的二价金属离子,如Mg2+。在另一实施方式中,制剂包括10IU/ml至200IU/ml催产素、缓冲剂和优选50mM至80mM二价金属离子。在优选的实施方式中,制剂包括5IU/ml至100IU/ml催产素或加压素、缓冲剂和优选5mM至50mM二价金属离子,如CaCl2。还提供了包括浓度为5IU/ml至100IU/ml的催产素或加压素或其类似物、5mM至50mM Ca2+、10mM至50mM柠檬酸盐缓冲剂的制剂,并且其中所述制剂的pH为3.8至4.8。另一优选的制剂包括浓度为5IU/ml至100IU/ml的催产素、加压素或它们的类似物、5mM至50mM Zn2+、10mM至50mM天门冬氨酸盐缓冲剂,并且其中所述制剂的pH为3.8至4.8。
根据本发明的另一目的,本发明提供了缓冲剂和浓度为至少2mM的至少一种二价金属离子和/或氯阴离子非毒性源的组合在稳定催产素、加压素或其类似物的水溶液中的应用。可使用的这些二价金属离子的源(一种或多种来源)和浓度如上文所描述的。优选该源是金属盐。更优选该源是金属氯化物盐。例如,金属氯化物盐选自CaCl2、MgCl2、CuCl2和ZnCl2构成的组。优选缓冲剂是柠檬酸盐缓冲剂、醋酸盐缓冲剂或天门冬氨酸盐缓冲剂。优选的组合包括天门冬氨酸盐缓冲剂加Zn2+离子;以及柠檬酸盐缓冲剂加Ca2+和/或Mg2+离子。
本发明还提供了包括催产素、加压素或其类似物和浓度为至少2mM的二价金属离子非毒性源的水性制剂(水制剂、含水制剂),该制剂用作药物。还提供了包括本发明制剂的容器,如包装(package)或喷雾容器(spray container)。由于催产素或加压素注射剂的光敏感性,包装优选是耐光的。示例性包装包括小瓶、安瓿、塑料容器或喷雾器。包装可包含使用说明。
根据本发明的另一个方面,本发明提供了包括催产素或其类似物、缓冲剂和浓度为至少2mM的至少一种二价金属离子非毒性源的水性制剂在制造用于治疗和/或预防性治疗出血(如产后出血)的药物中的应用。还提供了包括加压素或其类似物、缓冲剂和浓度为至少2mM的至少一种二价金属离子非毒性源的水性制剂在制造治疗和/或预防性治疗尿崩症或血管扩张性休克的药物中的应用。可以通过本领域技术人员已知的任何合适方式将这些药物给予需要其的主体,包括静脉、皮下、肌肉和粘膜给予。
因此可配制制剂,用于经静脉、皮下、肌肉和粘膜途径进行给予。优选经皮下途径、粘膜途径或其组合给予制剂。粘膜途径例如为、但不限于:肺、鼻、舌下或口腔途径。因此,在一个实施方式中,本发明提供了本发明的制剂在制造用于皮下或粘膜给予或其组合而配制的药物中的应用。
对于静脉、皮下或肌肉给予,该制剂可提供为无菌溶液、悬浮液或乳剂。可通过注射或输注而应用该制剂。对于粘膜给予,该制剂可提供为水喷雾并且可通过喷雾容器或吸入器直接应用。可替换地,该制剂可作为水凝胶而给予粘膜,但不限于此。
根据本发明的另一方面,本发明提供了用于治疗或预防需要其的主体出血的方法,包括给予所述主体有效剂量的本发明的催产素制剂。出血可以是产后出血。还提供了用于治疗或预防需要其的主体尿崩症或血管扩张性休克的方法,包括给予所述主体有效剂量的本发明的加压素制剂。主体可以在(亚)热带条件下生活。可通过静脉、皮下或肌肉途径、粘膜途径或其组合给予根据本发明方法的有效剂量。如上所述,粘膜途径例如为、但不限于:肺、鼻、舌下或口腔途径。
催产素或其类似物的有效量是足以产生有效抵抗出血相关性症状的效果的量,本领域技术人员可通过常规实验确定该有效量。可以相似方式确定抗尿崩症或血管扩张性休克的加压素或其类似物的有效量。此外,关于催产素或加压素用于各种适应症的专业指导是存在的,在手册中描述了其应用(例如,AHFS Drug Information或Martindale,The Extra Pharmacopoeia)。
通常,出于本发明的目的,催产素或其类似物的有效剂量预期包括2IU至10IU的药剂量(bolus amount)。据此,可通过输注给予5-10IU或在严重的情况下达到20IU的催产素或其类似物。在一个方面,本发明提供了用于治疗或预防需要其的主体出血的方法,包括给予所述主体药剂量达到2IU的催产素或其类似物(优选达到5IU、更优选达到10IU)。在另一方面,本发明提供了用于治疗或预防需要其的主体出血的方法,包括给予所述主体药剂量达到2IU、优选达到5IU、更优选达到10IU的催产素或其类似物,还包括输注达到20IU、优选达到10IU的催产素或其类似物。
对于加压素或其类似物,在血管扩张性休克情况下可静脉给予达到20IU的药剂量,或者在尿崩症情况下可皮下、肌肉或鼻内给予达到20IU的药剂量。因此,在另一个方面,本发明提供了用于治疗或预防需要其的主体尿崩症或血管扩张性休克的方法,包括给予所述主体药剂量达到20IU的加压素或其类似物(优选达到10IU、更优选达到5IU)。在血管扩张性休克的情况下,可据此通过输注给予剂量为0.2IU/min至0.4IU/min的加压素或其类似物,优选连同去甲肾上腺素一起给予。根据FDA导则,如必要可将该剂量增大到0.9IU/min。在尿崩症的情况下,可根据需要每天重复给予5IU至10IU的药剂量两到三次。当鼻内(如通过喷雾)给予加压素时,必须针对每一主体来确定剂量和治疗间隔。
通过以下实施例来例示本发明。
附图说明
图1:在未缓冲的纯水(W)中、于二价金属离子存在下,催产素的回收率。二价金属离子(Ca2+、Mg2+和Zn2+)的使用浓度是2mM、5mM、10mM和50mM。制剂在4或55℃温度下、于pH 4.5下,储存4星期。A图:通过RP-HPLC确定的回收率。B图:通过HP-SEC确定的催产素单体回收率。结果表示为三次独立测量的平均值±SD。
图2:在具有或不具有缓冲剂的纯水(W)中,催产素的回收率。使用浓度为5mM、10mM或50mM的柠檬酸盐缓冲剂(CB)、浓度为10mM的醋酸盐缓冲剂(AC)、浓度为10mM的天门冬氨酸盐缓冲剂(AP)或林格氏乳酸盐缓冲剂(ORL)。制剂不含有金属离子,且在4或55℃温度下、于pH 4.5或6.4(ORL)下储存4星期。A图:通过RP-HPLC确定的回收率。B图:通过HP-SEC确定的催产素单体回收率。结果表示为三次独立测量的平均值±SD。
图3:在缓冲剂和单价金属离子存在下,催产素的回收率。使用浓度为10mM的柠檬酸盐缓冲剂(CB)、醋酸盐缓冲剂(AC)和天门冬氨酸盐缓冲剂(AP)。使用浓度为10mM或20mM的单价金属离子Na+和K+。制剂在4或55℃的温度下于pH 4.5储存4星期。A图:通过RP-HPLC确定的回收率。B图:通过HP-SEC确定的催产素单体回收率。结果表示为三次独立测量的平均值±SD。
图4:在不存在或存在Ca2+的情况下,柠檬酸盐缓冲剂中的催产素的回收率。使用浓度为5mM、10mM和50mM的柠檬酸盐缓冲剂(CB)。使用浓度为2mM、5mM、10mM和50mM的Ca2+。所有制剂在4或55℃温度下于pH 4.5储存4星期。A图:通过RP-HPLC确定的回收率。B图:通过HP-SEC确定的催产素单体回收率。结果表示为三次独立测量的平均值±SD。
图5:在不存在或存在Mg2+的情况下,柠檬酸盐缓冲剂中的催产素的回收率。使用浓度为5mM、10mM和50mM的柠檬酸盐缓冲剂(CB)。使用浓度为2mM、5mM、10mM和50mM的Mg2+。所有制剂在4或55℃温度下于pH 4.5储存4星期。A图:通过RP-HPLC确定的回收率。B图:通过HP-SEC确定的催产素单体回收率。结果表示为三次独立测量的平均值±SD。
图6:在不存在或存在Zn2+的情况下,柠檬酸盐缓冲剂中的催产素的回收率。使用浓度为5mM、10mM和50mM的柠檬酸盐缓冲剂(CB)。使用浓度为2mM、5mM、10mM和50mM的Zn2+。所有制剂在4或55℃温度下于pH 4.5储存4星期。A图:通过RP-HPLC确定的回收率。B图:通过HP-SEC确定的催产素单体回收率。结果表示为三次独立测量的平均值±SD。
图7:在具有或不具有二价金属离子的情况下,于10mM醋酸盐缓冲剂(AC)存在下,催产素的回收率。使用浓度为0mM、2mM、5mM、10mM和50mM的二价金属离子(Ca2+、Mg2+和Zn2+)。A图:在4或55℃以及pH 4.5下储存4星期后通过RP-HPLC确定的回收率。B图:在55℃温度下于pH 4.5储存4星期后通过HP-SEC确定的催产素单体回收率。结果表示为三次独立测量的平均值±SD。
图8:在具有或不具有二价金属离子的情况下,于10mM天门冬氨酸盐缓冲剂(AP)存在下,催产素的回收率。使用浓度为0mM、2mM、5mM、10mM和50mM的二价金属离子(Ca2+、Mg2+和Zn2+)。A图:在4或55℃以及pH 4.5下储存4星期后通过RP-HPLC确定的回收率。B图:在55℃温度下于pH 4.5储存4星期后通过HP-SEC确定的催产素单体回收率。结果表示为三次独立测量的平均值±SD。
图9:在10mM柠檬酸盐缓冲剂(CB)和10mM或50mM二价金属离子(Ca2+)中,催产素的回收率。制剂于40℃和pH 4.5储存1、2、3或6个月。A图:通过RP-HPLC确定的回收率。B图:通过HP-SEC确定的催产素单体回收率。结果表示为三次独立测量的平均值±SD。
具体实施方式
实验部分
样品编号:
英文首字母(或最初的多个字母)表示缓冲剂(或水)的类型
W:水
CB:柠檬酸盐缓冲剂pH 4.5
AC:醋酸盐缓冲剂pH 4.5
AP:天门冬氨酸盐缓冲剂pH 4.5
ORL:林格乳酸盐缓冲剂
接下来的数字(或多个数字)表示以mM计的缓冲剂浓度,
接下来的字母(或多个字母)表示金属离子的类型,
接下来的数字(或多个数字)表示以mM计的金属离子浓度。
所有盐均为氯化物(MClx)
例如,CB5Mg10表示5mM柠檬酸盐缓冲剂pH 4.5和10mM MgCl2。
实施例1(比较例)
这个比较例证实了二价金属离子的催产素稳定效应。将作为金属氯化物盐(MCl2)的二价金属离子(Ca2+、Mg2+和Zn2+)加入到包括催产素和纯水(W)的非缓冲制剂中。使用浓度为0mM、2mM、5mM、10mM和50mM的二价金属离子。然后于4℃(参考对照)或55℃(测试)以pH 4.5储存制剂样品4星期。此后,在RP-HPLC和HP-SEC分析之前,所有样品均储存在冷却条件(2-8℃)下。通过测量催产素回收率和催产素单体百分比来确定对稳定性的影响。图1A和1B中示出结果。
图1A示出在不存在或存在二价金属离子的未缓冲纯水(W)中于55℃储存4星期后的催产素回收率。在Ca2+或Zn2+存在下,4℃的催产素回收率升高。以浓度依赖性方式观察到这种效应。但在55℃只观察到较差的稳定效应。图1B示出在不存在或存在二价金属离子的未缓冲纯水(W)中于55℃储存4星期后的剩余催产素单体的百分比。同样,在Ca2+或Zn2+存在下,仅在4℃避免了单体损失。这些结果证实了二价金属离子对催产素水制剂的较小稳定效果。
实施例2(比较例)
将浓度为0mM、5mM、10mM或50mM的柠檬酸盐缓冲剂(CB)、浓度为10mM的醋酸盐缓冲剂(AC)、浓度为10mM的天门冬氨酸盐缓冲剂(AP)或林格氏乳酸盐缓冲剂(ORL)加入到包括纯水(W)中催产素的制剂中。使用的林格乳酸盐是用于静脉输注的Baxter Viavlo 500mLWE2323林格乳酸盐溶液。批号09B04E1P,到期日期(exp.date)2011。制品的pH为6.4。
每100mL中的组成:
所有制剂均没有二价金属离子(除了ORL),并且具有0.1mg/ml的催产素终浓度和4.5(CB、AC和AP)或6.4(ORL)的pH值。每一制剂的样品于4℃(对照)或55℃(测试)储存4星期。此后,在RP-HPLC和HP-SEC分析之前,所有样品储存在冷却条件(2-8℃)下。通过测量催产素的回收率和催产素单体的百分比来确定对稳定性的影响。图2A和2B中示出结果。
图2A示出在不存在二价金属离子的情况下,在添加或不添加缓冲剂的纯水中,于55℃储存4星期后的催产素回收率。在4℃下,在缓冲剂存在下,催产素回收率显著提高。在55℃下,在存在柠檬酸盐缓冲剂、醋酸盐缓冲剂或天门冬氨酸盐缓冲剂、但却不存在林格氏乳酸盐缓冲剂的情况下,可观察到催产素稳定性小幅提高。通过如图2B描绘的剩余催产素单体的百分比来反映这些结果。这些结果证实了柠檬酸盐缓冲剂、醋酸盐缓冲剂或天门冬氨酸盐缓冲剂(而非林格氏乳酸盐缓冲剂)对热带条件下催产素水制剂的较小稳定效应。
实施例3(比较例)
研究了在缓冲剂和单价金属离子的组合的存在下催产素的热稳定性。使用浓度为10mM的柠檬酸盐缓冲剂(CB)、醋酸盐缓冲剂(AC)或天门冬氨酸盐缓冲剂(AP)。加入以其氯化物盐形式(NaCl和KCl)的单价金属离子Na+和K+,使用的终浓度为10mM和20mM。所有制剂具有的催产素终浓度为0.1mg/ml,pH值为4.5。每一制剂的样品于4℃(对照)或55℃(测试)储存4星期。此后,在RP-HPLC和HP-SEC分析之前,所有样品储存在冷却条件(2-8℃)下。通过测量催产素的回收率和催产素单体的百分比来确定对稳定性的影响。图3A和3B中示出了结果。
在图3A中,可观察到在55℃储存的催产素的较小热稳定性效果。尽管与单独存在缓冲剂(见图2A和2B)相比催产素稳定性稍微提高,但仍然只回收到不超过约35%原始量的催产素(10mM醋酸盐缓冲剂&10mM Na+)。该剩余部分中,只有大约30%保持其单体形式(图3B)。这些结果清楚地证实了缓冲剂和单价金属离子的组合的存在不足以稳定热带条件下的催产素。
实施例4
该实施例证实了包括柠檬酸盐缓冲剂和二价金属离子的催产素制剂的较强的热稳定性。使用浓度为5mM、10mM或50mM的柠檬酸盐缓冲剂(CB)。加入其氯化物盐(CaCl2、MgCl2和ZnCl2)形式的二价金属离子(Ca2+、Mg2+和Zn2+),并且使用的终浓度为0mM、2mM、5mM、10mM或50mM。所有制剂具有的催产素终浓度为0.1mg/ml,pH值为4.5。每一制剂的样品于4℃(对照)或55℃(测试)储存4星期。此后,在RP-HPLC和HP-SEC分析之前,所有样品储存在冷却条件(2-8℃)下。通过测量催产素的回收率和催产素单体的百分比来确定对稳定性的影响。在图4A和4B(具有Ca2+的柠檬酸盐缓冲剂)、图5A和5B(具有Mg2+的柠檬酸盐缓冲剂)和图6A和6B(具有Zn2+的柠檬酸盐缓冲剂)中示出了结果。
图4A和4B示出了在不存在或存在Ca2+的柠檬酸盐缓冲剂(CB)中于55℃储存4星期后的催产素回收率和剩余催产素单体的百分比。在Ca2+存在下,催产素回收率和催产素单体的百分比均以浓度依赖性方式提高到80%。这些结果证实了柠檬酸盐缓冲剂和Ca2+对催产素水制剂的稳定效果。在5mM或10mM柠檬酸盐缓冲剂和50mM Ca2+存在下,观察到稳定性的最大提高。在50mM柠檬酸盐缓冲剂中,只有连同50mM Ca2+一起,才能提高催产素的稳定性。在100mM Ca2+情况下,观察到催产素沉淀。
在图5A和5B中观察到相似的效果,其示出了在不存在或存在Mg2+的柠檬酸盐缓冲剂(CB)中于55℃储存4星期后催产素的回收率和剩余催产素单体的百分比。在5mM或10mM柠檬酸盐缓冲剂和50mM Mg2+存在下,再次观察到稳定性的最大提高。在50mM的柠檬酸盐缓冲剂的情况下,同样只是在具有50mM Mg2+时,催产素稳定性提高。
图6A和6B示出了在不存在或存在Zn2+的柠檬酸盐缓冲剂(CB)中于55℃储存4星期后催产素的回收率和剩余催产素单体的百分比。在Zn2+存在下,催产素回收率和剩余催产素单体百分比均以浓度依赖性方式提高到90%。但是,在仅存在2mM或5mM Zn2+的情况下已经观察到稳定性的大幅提高。这表示:对于催产素的稳定性,柠檬酸盐缓冲剂和Zn2+的组合产生甚至比柠檬酸盐缓冲剂和Ca2+或Mg2+的组合更强的效果。在50mM的柠檬酸盐缓冲剂的情况下,仅在具有50mM Zn2+的情况下催产素稳定性提高。
实施例5
本实施例证明了包括10mM醋酸盐缓冲剂(AC)和二价金属离子的催产素制剂的热稳定性的小幅提高。加入其氯化物盐形式(CaCl2、MgCl2和ZnCl2)的二价金属离子(Ca2+、Mg2+和Zn2+),并且使用的终浓度为0mM、2mM、5mM、10mM或50mM。所有制剂具有的催产素终浓度为0.1mg/ml,pH值为4.5。每一制剂的样品于4℃(对照)或55℃(测试)储存4星期。此后,在RP-HPLC和HP-SEC分析之前,所有样品储存在冷却条件(2-8℃)下。通过测量催产素的回收率和催产素单体的百分比来确定对稳定性的影响。图7A和7B中示出了结果。
图7A示出了在不存在或存在二价金属离子的10mM醋酸盐缓冲剂(AC)中于55℃储存4星期后的剩余催产素百分比。在50mM Ca2+、50mM Mg2+或50mM Zn2+存在下,可观察到剩余催产素百分比的小幅提高。在图7B中也观察到了这样的效果。这些结果证明了醋酸盐缓冲剂和二价金属离子对催产素水制剂的稳定性增强的效果。
实施例6
本实施例例证了Zn2+组合天门冬氨酸盐缓冲剂(AP)的催产素稳定效果。将浓度为10mM的天门冬氨酸盐缓冲剂加入到包括催产素和0mM、2mM、5mM、10mM或50mM CaCl2、MgCl2或ZnCl2的制剂中。所有制剂具有的催产素终浓度为0.1mg/ml,pH值为4.5。每一制剂的样品于4℃(对照)或55℃(测试)储存4星期。此后,在RP-HPLC和HP-SEC分析之前,所有样品储存在冷却条件(2-8℃)下。通过测量催产素的回收率和催产素单体的百分比来确定对稳定性的影响。图8A和8B中示出了结果,证明了Zn2+与天门冬氨酸盐缓冲剂的较强的浓度依赖性稳定效果。在55℃和pH 4.5下储存4星期后剩余多达75%的催产素。当天门冬氨酸盐缓冲剂与Ca2+或Mg2+一起使用时,只观察到较小的效果。
实施例7
进行长期的稳定性研究,从而评价包括二价金属离子的pH缓冲的催产素制剂经延长的时间后的热稳定性。将浓度为5mM、10mM或50mM的柠檬酸盐缓冲剂(CB)加入到包括0.1mg/ml催产素和0mM、10mM或50mM Ca2+(CaCl2)的制剂中。最终的制剂具有pH 4.5。每一制剂的样品于40℃储存1、2、3或6个月。此后,在RP-HPLC和HP-SEC分析之前,所有样品储存在冷却条件(2-8℃)下。通过测量催产素的回收率和催产素单体的百分比来确定对稳定性的影响。图9A和9B中示出了该研究的结果
图9A示出了在不同浓度CaCl2和5mM或10mM柠檬酸盐缓冲剂的存在下随时间(变化)的催产素回收率。在柠檬酸盐缓冲剂(CB)和Ca2+存在下,当与单独存在柠檬酸相比,每个时间点的催产素回收率均升高。可观察到柠檬酸盐缓冲剂和Ca2+以浓度依赖性方式的较强的稳定性提高效果。尽管这种效果随着时间逐渐降低,但其仍然很强。例如,当使用10mM柠檬酸盐缓冲剂和50mM Ca2+时,即使于40℃储存6个月后,制剂中仍保留约70%原始量的催产素。如图9B中观察到的,该部分中超过80%保持为其单体形式。这些结果清楚地证实了缓冲剂和至少2mM二价金属离子的组合对催产素的稳定效应。
Claims (23)
1.一种水性制剂,包括治疗有效量的催产素、加压素或它们的类似物、缓冲剂和浓度为至少2mM的至少一种二价金属离子非毒性源。
2.根据权利要求1所述的制剂,包括浓度为5-150mM、优选10-100mM、更优选10-50mM的二价金属离子。
3.根据权利要求1或2所述的制剂,其中,所述二价金属离子源是金属盐、优选金属氯化物盐。
4.根据权利要求1至3中任一项所述的制剂,包括选自柠檬酸盐缓冲剂、醋酸盐缓冲剂、磷酸盐缓冲剂和天门冬氨酸盐缓冲剂构成的组中的缓冲剂。
5.根据权利要求1至4中任一项所述的制剂,其中,所述二价金属离子选自Ca2+、Mg2+、Cu2+和Zn2+构成的组,优选其中所述金属离子源选自CaCl2、MgCl2、CuCl2和ZnCl2构成的组。
6.根据权利要求5所述的制剂,其中,所述金属离子源是CaCl2。
7.根据权利要求1至6中任一项所述的制剂,其pH值为3-6、优选3-5、更优选3.8-4.8。
8.根据权利要求1至7中任一项所述的制剂,包括柠檬酸盐缓冲剂,以及Ca2+、Mg2+和Zn2+中的一种或多种。
9.根据权利要求8所述的制剂,包括浓度为5-100IU/ml的催产素或加压素或它们的类似物、5-50mM Ca2+、10-50mM柠檬酸盐缓冲剂,并且其中,所述制剂的pH值为3.8-4.8。
10.根据权利要求1至7中任一项所述的制剂,包括天门冬氨酸盐缓冲剂和Zn2+。
11.根据权利要求10所述的制剂,包括浓度为5-100IU/ml的催产素或加压素或它们的类似物、5-50mM Zn2+、10-50mM天门冬氨酸盐缓冲剂,并且其中,所述制剂的pH值为3.8-4.8。
12.根据权利要求1至11中任一项所述的制剂,其中,所述制剂包括催产素或其类似物。
13.根据权利要求1至11中任一项所述的制剂,其中,所述制剂包括加压素或其类似物。
14.根据权利要求1至13中任一项所述的制剂,其用作药物。
15.一种容器,优选耐光性容器,其包括根据权利要求1至14中任一项所述的制剂和使用说明。
16.根据权利要求12所述的制剂在制造用于治疗和/或预防性治疗出血,如产后出血的药物中的应用,优选其中所述药物是溶液、悬浮液、乳剂、喷雾或凝胶的形式。
17.根据权利要求13所述的制剂在制造用于治疗和/或预防性治疗尿崩症或血管扩张性休克的药物中的应用,优选其中所述药物是溶液、悬浮液、乳剂、喷雾或凝胶的形式。
18.根据权利要求16或17所述的应用,其中,所述药物是经由静脉、皮下或肌肉途径、粘膜途径或它们的组合进行给予而用于治疗,优选其中所述粘膜途径是肺、鼻、舌下或口腔途径。
19.一种用于治疗或预防需要其的主体出血,如产后出血的方法,包括给予所述主体有效剂量的根据权利要求12所述的制剂,优选其中所述给予包括经静脉、皮下或肌肉途径、粘膜途径或它们的组合而给予,更优选其中所述粘膜途径是肺、鼻、舌下或口腔途径。
20.一种用于治疗或预防需要其的主体尿崩症或血管扩张性休克的方法,包括给予所述主体有效剂量的根据权利要求13所述的制剂,优选其中所述给予包括经静脉、皮下或肌肉途径、粘膜途径或它们的组合而给予,更优选其中所述粘膜途径是肺、鼻、舌下或口腔途径。
21.缓冲剂和浓度为至少2mM的至少一种二价金属离子非毒性源的组合在稳定催产素、加压素或它们的类似物的水性制剂中的应用。
22.根据权利要求21所述的应用,其中,所述至少一种二价金属离子非毒性源是金属盐、优选金属氯化物盐,更优选其中所述金属氯化物盐选自CaCl2、MgCl2、CuCl2和ZnCl2构成的组。
23.根据权利要求21或22所述的应用,其中,所述缓冲剂是柠檬酸盐缓冲剂、醋酸盐缓冲剂或天门冬氨酸盐缓冲剂。
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Cited By (5)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
CN106999436A (zh) * | 2014-10-01 | 2017-08-01 | 奥克希托恩生物科学公司 | 含有分娩控制物质的口服崩解固体药物剂量单元 |
CN107106640A (zh) * | 2014-10-01 | 2017-08-29 | 奥克希托恩生物科学公司 | 含有分娩控制物质的口服崩解固体药物剂量单元 |
CN107847552A (zh) * | 2015-01-07 | 2018-03-27 | 三叉神经股份公司 | 含镁的催产素制剂和使用方法 |
CN108236601A (zh) * | 2016-12-23 | 2018-07-03 | 深圳翰宇药业股份有限公司 | 一种稳定的含卡贝缩宫素的阴道给药的药用组合物及其制备方法 |
CN112546197A (zh) * | 2013-12-18 | 2021-03-26 | 乔治华盛顿大学国会特许非营利公司 | 血管紧张素ii单独或以组合方式用于治疗低血压 |
Families Citing this family (13)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
BR112014002646B1 (pt) * | 2011-08-01 | 2021-09-14 | Monash University | Pó seco para inalação |
IS3008B (is) | 2014-05-14 | 2018-12-15 | Calor ehf | Stöðgandi lausnir fyrir prótín og peptíð |
EP3212212B1 (en) | 2014-10-31 | 2020-09-23 | Monash University | Powder formulation |
US9744209B2 (en) | 2015-01-30 | 2017-08-29 | Par Pharmaceutical, Inc. | Vasopressin formulations for use in treatment of hypotension |
US9750785B2 (en) | 2015-01-30 | 2017-09-05 | Par Pharmaceutical, Inc. | Vasopressin formulations for use in treatment of hypotension |
US9937223B2 (en) | 2015-01-30 | 2018-04-10 | Par Pharmaceutical, Inc. | Vasopressin formulations for use in treatment of hypotension |
US9687526B2 (en) | 2015-01-30 | 2017-06-27 | Par Pharmaceutical, Inc. | Vasopressin formulations for use in treatment of hypotension |
US9925233B2 (en) | 2015-01-30 | 2018-03-27 | Par Pharmaceutical, Inc. | Vasopressin formulations for use in treatment of hypotension |
US9375478B1 (en) * | 2015-01-30 | 2016-06-28 | Par Pharmaceutical, Inc. | Vasopressin formulations for use in treatment of hypotension |
WO2019180561A1 (en) | 2018-03-20 | 2019-09-26 | Mankind Pharma Ltd. | Stable pharmaceutical composition of vasopressin |
EP3972628A4 (en) * | 2019-05-22 | 2023-01-18 | Biovie Inc. | TERLIPRESS INFORMATION |
SE544377C2 (en) * | 2020-06-16 | 2022-04-26 | Letavis Ab | Method for vegetative propagation of plants |
CN112999330B (zh) * | 2021-03-18 | 2023-04-18 | 成都大学 | 苯甲酸雌二醇与缩宫素长效混悬注射液的制备方法 |
Citations (4)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
EP0710122A1 (en) * | 1993-06-29 | 1996-05-08 | Ferring B.V. | Stabilized pharmaceutical peptide compositions |
CN1143911A (zh) * | 1994-03-18 | 1997-02-26 | 凡林有限公司 | 用于口服的肽类的稳定化组合物 |
US5747447A (en) * | 1992-04-30 | 1998-05-05 | Cor Therapeutics | Stable polypeptide composition |
CN101116742A (zh) * | 1996-07-03 | 2008-02-06 | 阿尔萨公司 | 无水极性非质子性肽制剂 |
Family Cites Families (2)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
MX202478B (es) * | 1997-10-14 | 2001-06-19 | Composiciones de analogos de oxitocina y vasopresina para administracion no oral | |
US6458387B1 (en) * | 1999-10-18 | 2002-10-01 | Epic Therapeutics, Inc. | Sustained release microspheres |
-
2008
- 2008-09-09 EP EP08163932A patent/EP2161030A1/en not_active Ceased
-
2009
- 2009-09-09 EP EP09788312A patent/EP2326341B1/en not_active Not-in-force
- 2009-09-09 AR ARP090103467A patent/AR073567A1/es unknown
- 2009-09-09 US US13/062,484 patent/US20110237508A1/en not_active Abandoned
- 2009-09-09 WO PCT/NL2009/050542 patent/WO2010030180A2/en active Application Filing
- 2009-09-09 CN CN200980144395XA patent/CN102209553A/zh active Pending
Patent Citations (4)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
US5747447A (en) * | 1992-04-30 | 1998-05-05 | Cor Therapeutics | Stable polypeptide composition |
EP0710122A1 (en) * | 1993-06-29 | 1996-05-08 | Ferring B.V. | Stabilized pharmaceutical peptide compositions |
CN1143911A (zh) * | 1994-03-18 | 1997-02-26 | 凡林有限公司 | 用于口服的肽类的稳定化组合物 |
CN101116742A (zh) * | 1996-07-03 | 2008-02-06 | 阿尔萨公司 | 无水极性非质子性肽制剂 |
Non-Patent Citations (4)
Title |
---|
ANANTHANARAYANAN: "Interaction of Oxytocin with Ca2+: 1. CD and Fluorescence Spectral Characterization and Comparison with Vasopressin", 《PEPTIDE SCIENCE》 * |
BURNS: "Cellular machanisms by which oxytocin mediates ovine endometrial prostaglandin F2 alfha synthesis:role of Gi proteins and mitogen-agtivated protein kinases", 《BIOLOGY OF REPRODUCTION》 * |
SEVINGA: "Serum calcium and magnesium concentrations and the use of a calcium-magnesium-borogluconate solution in the treatment of Friesian mares with retained placenta", 《THERIOGENOLOGY》 * |
韩丽华: "钙配伍催产素预防剖宫产术中出血的临床观察", 《中国妇幼保健》 * |
Cited By (8)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
CN112546197A (zh) * | 2013-12-18 | 2021-03-26 | 乔治华盛顿大学国会特许非营利公司 | 血管紧张素ii单独或以组合方式用于治疗低血压 |
CN106999436A (zh) * | 2014-10-01 | 2017-08-01 | 奥克希托恩生物科学公司 | 含有分娩控制物质的口服崩解固体药物剂量单元 |
CN107106640A (zh) * | 2014-10-01 | 2017-08-29 | 奥克希托恩生物科学公司 | 含有分娩控制物质的口服崩解固体药物剂量单元 |
CN107106640B (zh) * | 2014-10-01 | 2021-06-15 | 奥克希托恩生物科学公司 | 含有分娩控制物质的口服崩解固体药物剂量单元 |
CN106999436B (zh) * | 2014-10-01 | 2021-07-02 | 奥克希托恩生物科学公司 | 含有分娩控制物质的口服崩解固体药物剂量单元 |
CN107847552A (zh) * | 2015-01-07 | 2018-03-27 | 三叉神经股份公司 | 含镁的催产素制剂和使用方法 |
CN107847552B (zh) * | 2015-01-07 | 2022-07-01 | 三叉神经股份公司 | 含镁的催产素制剂和使用方法 |
CN108236601A (zh) * | 2016-12-23 | 2018-07-03 | 深圳翰宇药业股份有限公司 | 一种稳定的含卡贝缩宫素的阴道给药的药用组合物及其制备方法 |
Also Published As
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