CN111265652A - 多肽在制备治疗缺血性脑血管疾病的药物中的应用 - Google Patents

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Abstract

本发明公开了多肽在制备治疗缺血性脑血管疾病的药物中的应用，所述多肽为ERG15、cERG15或TDL23，优选所述ERG15的氨基酸序列如SEQ ID NO：1所示；所述cERG15的氨基酸序列如SEQ ID NO：2所示，且所述cERG15的氨基酸序列首尾两个半胱氨酸连接使多肽序列成环；所述TDL23的氨基酸序列如SEQ ID NO：3所示。本申请发明人首次发现了TDL23肽、ERG15肽、cERG15肽具有治疗缺血性脑卒中的用途，本申请为脑卒中临床预防治疗提供了新的靶向药物，具有重要的医学意义和巨大的经济价值。

Description

多肽在制备治疗缺血性脑血管疾病的药物中的应用
技术领域
本发明属于医药领域，涉及多肽在制备治疗缺血性脑血管疾病的药物中的应用。
背景技术
脑是人类的重要器官之一，其重量仅为体重的2％，但其耗氧量则占全身耗氧量的20％，其所需血供占心输出量的15％，因此对氧和血的要求特别高，极易受到缺血性损害，其中由大脑中动脉梗塞造成的脑缺血尤为常见。2003年脑血管疾病在城市和农村疾病死亡原因中均排名第二位，仅次于恶性肿瘤。
“脑卒中”(cerebral stroke)又称“中风”、“脑血管意外”(cerebralvascularaccident，CVA)，是一种急性脑血管疾病；是由于脑部血管突然破裂或因血管阻塞导致血液不能流入大脑而引起脑组织损伤的一组疾病。脑血管病包括缺血性和出血性卒中。缺血性卒中的发病率高于出血性卒中，占脑卒中总数的60％～70％。
缺血性脑卒中还没有真正意义上的特效药。主要有以下三种类型的药物，第一类是血管扩张药，第二类是改善微循环、扩充血容量的药物，第三类是溶解血栓的药物。近年来，扩张血管类药物可能使病变部位的血液反流到健康的脑组织，因此已慢慢不主张使用；改善微循环、扩充血容量的药物容易引起心脏病人的心力衰竭，有一定的局限性；溶解血栓的药物效果相对较好，但也有一定的副作用，且有时间限制，具体应用时有一定的困难。因此，目前亟待开发新的用于缺血性脑卒中的药物。
发明内容
针对上述问题，本发明的目的是提供一种新的可用于治疗缺血性脑血管疾病的药物。
为实现上述目的，本发明采取的技术方案为：
本发明提供了多个用于制备治疗缺血性脑血管疾病的药物的多肽，所述多肽为ERG15肽、cERG15肽或TDL23肽。
作为本发明的优选实施方式，所述ERG15肽的氨基酸序列如SEQIDNO：1所示；所述cERG15肽的氨基酸序列如SEQIDNO：2所示，且所述cERG15肽的氨基酸序列首尾两个半胱氨酸连接使多肽序列成环；所述TDL23肽的氨基酸序列如SEQIDNO：3所示。
作为本发明的优选实施方式，所述缺血性脑血管疾病为脑卒中。
本发明还要求保护一种治疗缺血性脑血管疾病的组合物，所述组合物包括ERG15肽、cERG15肽和TDL23肽中的至少两种。
作为本发明的优选实施方式，所述ERG15肽的氨基酸序列如SEQIDNO：1所示；所述cERG15肽的氨基酸序列如SEQIDNO：2所示，且所述cERG15肽的氨基酸序列首尾两个半胱氨酸连接使多肽序列成环；所述TDL23肽的氨基酸序列如SEQIDNO：3所示。
作为本发明的优选实施方式，所述组合物还包括药学上可接受的辅料。
本发明的有益效果：通过本申请发明人的研究，首次发现了ERG15肽、cERG15肽和TDL23肽具有治疗缺血性脑卒中的用途，本申请为脑卒中临床预防治疗提供了新的靶向药物，具有重要的医学意义和巨大的经济价值。
附图说明
图1为TDL23肽、ERG15肽、cERG15肽的合成检测。
图2为治疗24h后各组大鼠的死亡情况。
图3为治疗24h后各组大鼠的神经能力评分。
图4为治疗24h后各组大鼠的脑梗死面积。
图5为治疗24h后各组大鼠的脑部染色情况。
图6为治疗24h后各组大鼠的MDA浓度。
具体实施方式
为更好的说明本发明的目的、技术方案和优点，下面将结合附图和具体实施例对本发明作进一步说明。
实施例1肽的合成
TDL23肽、ERG15肽、cERG15肽委托上海翱博生物科技有限公司，采用常规固相工艺合成，合成的肽纯度＞98％，合成500mg。TDL23肽、ERG15肽、cERG15肽的合成肽的检测结果分别如图1(A、B、C分别对应TDL23肽、ERG15肽、cERG15肽的检测结果)。
ERG15序列：ERGDNDISPFSGDGQ(SEQIDNO：1)；
cERG15序列：CERGDNDISPFSGDGQC(SEQIDNO：2)，且所述cERG15的氨基酸序列首尾两个半胱氨酸连接使多肽序列成环；
TDL23序列：TDLQERGDNDISPFSGDGQPFKD(SEQIDNO：3)。
实施例2
本发明所述肽对MCAO大鼠缺血性脑卒中模型的治疗作用
(一)实验方法
造模：6～7周龄雄性SPF级SD大鼠50只，体重178.3-219.6g，禁食不禁水12h后，以2％异氟烷吸入麻醉，仰卧固定于手术台上。剪开颈部皮肤，钝性分离皮下组织及肌肉，暴露颈总动脉(CCA)，并继续游离出颈内动脉(ICA)和颈外动脉(ECA)，在ICA和ECA上各穿一结扎线。在CCA上用眼科剪(距颈总动脉分叉处约2mm)斜行45°剪一小口并导入栓线，结扎预留在颈总动脉的挂线以减少出血，调整好栓线方向及角度，轻推栓线，将栓线插入到ICA后松开ICA上的动脉夹，继续将栓线插入，直至达到MCA起始部(遇阻力时停止)，长度约18～20mm，形成大脑中动脉供血中断(Middle Cerebral Artery Occlusion，简称MCAO)。双结打紧固定栓线，确认无出血后缝合皮肤，将栓线尾部露出皮肤，缝线固定。术后1.5h，由露出皮肤的栓线尾部将栓线柔和缓慢抽出约10mm，实行血流再灌注，剪除栓线的残余末端；动物回笼饲养。
此外，除了不包括导入栓线及相关步骤外，其余按照与上述相同的方法，制备假手术对照SD大鼠。
分组：动物清醒后进行神经功能评分，挑选模建模成功的大鼠，按体重随机分为7组，分别为模型对照组、TDL23低剂量组、TDL23高剂量组、ERG15低剂量组、ERG15高剂量组、cERG15低剂量组、cERG15高剂量组。此外，还包括假手术对照组。各组动物数量见表1。
给药：实行血流再灌注1.5h后，各组分别按表1给予相应的药物进行治疗，给药方式为尾静脉注射(各组药物的溶剂为生理盐水)。
表1各组大鼠的给药方案
组别 受试物 动物数 给药途径 给药剂量 给药体积 给药频率
假手术对照组 生理盐水 8 i.v.(静脉注射) / 5mL/kg 单次
模型对照组 生理盐水 12 i.v.(静脉注射) / 5mL/kg 单次
TDL23低剂量组 TDL23 12 i.v.(静脉注射) 1mg/kg 5mL/kg 单次
TDL23高剂量组 TDL23 12 i.v.(静脉注射) 10mg/kg 5mL/kg 单次
ERG15低剂量组 ERG15 12 i.v.(静脉注射) 1mg/kg 5mL/kg 单次
ERG15高剂量组 ERG15 12 i.v.(静脉注射) 10mg/kg 5mL/kg 单次
cERG15低剂量组 cERG15 12 i.v.(静脉注射) 1mg/kg 5mL/kg 单次
cERG15高剂量组 cERG15 12 i.v.(静脉注射) 10mg/kg 5mL/kg 单次
一般观察：观察动物实验期间的整体状态，并总计治疗24小时后的死亡率。
神经功能评分：分组前、治疗24小时后，分别根据各组动物运动的行为表现进行神经病学分级。评分标准如下：
0分无神经损伤症状；
1分轻微神经功能缺损，对侧前爪不能完全伸展或疼痛回缩迟钝/不出现；
2分中度局灶性神经功能缺损，向外侧转圈；
3分重度局灶性神经功能缺损，向对侧倾倒；
4分不能自发行走，意识水平下降或丧失。
血清生化测定：治疗24小时后，使用10％水合氯醛3.5mL/kg腹腔注射麻醉试验动物，腹主动脉取血，至失血死亡。血液经3000/r离心10min，分离血清，4℃暂存。采用MDA(丙二醛)试剂盒(上海碧云天生物技术有限公司，规格：100T)测定血清中MDA含量。
脑梗死体积测量：取血后每组随机取6只大鼠，取出大脑后，放入液氮固定5～7s，取出置于模具内，在视交叉后冠状切4刀，第1刀在脑前极与视交叉连线中间，第2刀在视交叉部位，第3刀在漏斗柄部位，第4刀在漏斗柄与后叶尾极之间，厚度约2mm，迅速将脑片置于2％的氯化三苯四氮唑(TTC)的磷酸缓冲溶液中37℃避光孵育30min，孵育过程中每隔3～5min翻动一次。数码相机拍照(正常组织染成红色，脑梗死组织呈白色)，以Image pro-Plus图像分析软件进行分析计算脑梗死百分率。
数据统计：采用Graphpad Prism软件进行数据统计，所有计量资料以均数加减标准差(x±s)表示。多组间均数的比较采用单因素方差分析(One-Way ANOVA)，组间均数两两比较，采t检验法或Dunnett’s T3法。
(二)实验结果
(1)TDL23肽、ERG15肽、cERG15肽对MCAO大鼠死亡率的影响
治疗24h后，各组死亡率如图2所示。由图2可知，与模型对照组相比，TDL23、ERG15、cERG15治疗组均明显降低MCAO大鼠的死亡率。
(2)TDL23肽、ERG15肽、cERG15肽对MCAO大鼠神经功能的影响
通过观察各组动物运动的行为，可以发现(结果如图3)：治疗24h后，与模型对照组(2.53±0.58)相比，TDL23、ERG15、cERG15治疗组MCAO大鼠的神经功能评分呈剂量依赖性降低，其中TDL23高剂量组(1.38±0.67)、ERG15高剂量组(1.25±0.54)、cERG15高剂量组(1.31±0.57)的差异有显著的统计学意义(P＜0.01)，提示使用TDL23肽、ERG15肽、cERG15肽进行治疗，对于受损的神经功能有一定的改善作用。
(3)TDL23肽、ERG15肽、cERG15肽对MCAO大鼠脑梗死面积的影响造模后，与假手术组相比，模型对照组MCAO大鼠的脑梗死面积明显增加(P＜0.01)，说明造模成功。治疗24h后，与模型对照组(27.62±3.67)相比，TDL23、ERG15、cERG15治疗组MCAO大鼠的脑梗死面积均呈剂量依赖性降低，其中cERG15低剂量组(17.63±2.92)的差异有统计学意义(P＜0.05)，TDL23高剂量组(11.52±3.81)、ERG15高剂量组(13.68±5.51)、cERG15高剂量组(6.79±3.82)的差异有显著的统计学意义(P＜0.01)，如图4、5所示，提示使用TDL23肽、ERG15肽、cERG15肽进行治疗可以显著降低MCAO大鼠的脑梗死面积。
图5中，A为模型对照组、B为TDL23低剂量组、C为TDL23高剂量组、D为ERG15低剂量组、E为ERG15高剂量组、F为cERG15低剂量组、G为cERG15高剂量组
(4)TDL23肽、ERG15肽、cERG15肽对MCAO大鼠血清生化的影响
造模后，与假手术组相比，模型对照组的MDA浓度显著升高(P＜0.01)。治疗24h后，与模型对照组(1.2±0.52)相比，TDL23、ERG15、cERG15治疗组的MDA水平均呈剂量依赖性降低，其中TDL23高剂量组(0.32±0.15)、ERG15高剂量组(0.52±0.27)、cERG15低剂量组(0.61±0.32)、cERG15高剂量组(0.31±0.17)的差异有显著的统计学意义(P＜0.01)，见图6，提示使用TDL23肽、ERG15肽、cERG15肽进行治疗可以降低MCAO大鼠血清中的MDA水平。
综上，各实验数据显示，TDL23肽、ERG15肽、cERG15肽对大鼠MCAO模型都有明显的治疗作用，有可能开发为治疗缺血性脑血管疾病的新型药物，特别是缺血性脑卒中的新型药物。
最后应当说明的是，以上实施例仅用以说明本发明的技术方案，而非对本发明保护范围的限制，尽管参照较佳实施例对本发明作了详细地说明，本领域的普通技术人员应当理解，可以对本发明的技术方案进行修改或者等同替换，而不脱离本发明技术方案的实质和范围。
SEQUENCE LISTING
<110> 广州领晟医疗科技有限公司
<120> 多肽在制备治疗缺血性脑血管疾病的药物中的应用
<160> 3
<170> PatentIn version 3.3
<210> 1
<211> 15
<212> PRT
<213> 人工序列
<400> 1
Glu Arg Gly Asp Asn Asp Ile Ser Pro Phe Ser Gly Asp Gly Gln
1 5 10 15
<210> 2
<211> 17
<212> PRT
<213> 人工序列
<400> 2
Cys Glu Arg Gly Asp Asn Asp Ile Ser Pro Phe Ser Gly Asp Gly Gln
1 5 10 15
Cys
<210> 3
<211> 23
<212> PRT
<213> 人工序列
<400> 3
Thr Asp Leu Gln Glu Arg Gly Asp Asn Asp Ile Ser Pro Phe Ser Gly
1 5 10 15
Asp Gly Gln Pro Phe Lys Asp
20

Claims (6)

1.多肽在制备治疗缺血性脑血管疾病的药物中的应用，其特征在于，所述多肽为ERG15肽、cERG15肽或TDL23肽。
2.如权利要求1所述的应用，其特征在于，所述ERG15肽的氨基酸序列如SEQ ID NO：1所示；所述cERG15肽的氨基酸序列如SEQ ID NO：2所示，且所述cERG15肽的氨基酸序列首尾两个半胱氨酸连接使多肽序列成环；所述TDL23肽的氨基酸序列如SEQ ID NO：3所示。
3.如权利要求1所述的应用，其特征在于，所述缺血性脑血管疾病为脑卒中。
4.一种治疗缺血性脑血管疾病的组合物，其特征在于，所述组合物包括ERG15肽、cERG15肽和TDL23肽中的至少两种。
5.如权利要求4所述的组合物，其特征在于，所述ERG15肽的氨基酸序列如SEQ ID NO：1所示；所述cERG15肽的氨基酸序列如SEQ ID NO：2所示，且所述cERG15肽的氨基酸序列首尾两个半胱氨酸连接使多肽序列成环；所述TDL23的氨基酸序列如SEQ ID NO：3所示。
6.如权利要求3所述的组合物，其特征在于，所述组合物还包括药学上可接受的辅料。
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