CN106999436A

CN106999436A - 含有分娩控制物质的口服崩解固体药物剂量单元

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Publication number: CN106999436A
Application number: CN201580053724.5A
Authority: CN
Inventors: 约翰尼斯·简·帕莱蒂乌; 班宁克赫尔曼·简·蒂耶曼·寇林格
Original assignee: Ake Sito Don Biosciences
Current assignee: Ake Sito Don Biosciences
Priority date: 2014-10-01
Filing date: 2015-09-29
Publication date: 2017-08-01
Anticipated expiration: 2035-09-29
Also published as: JP6607509B2; US10525099B2; RU2017114677A3; ZA201702242B; US20170304393A1; CN106999436B; RU2017114677A; RU2701199C2; EP3200773B1; ES2690140T3; JP2017530169A; WO2016053092A1; EP3200773A1; PL3200773T3; BR112017006588A2

Abstract

本发明提供了重量为50至1,000mg的口服崩解固体药物剂量单元，所述剂量单元由以下组成：·1‑100wt.％的颗粒，其由以下组成：—0.01‑10wt.％的选自催产素、卡贝缩宫素、阿托西班及其组合的分娩控制物质；—5‑70wt.％的缓冲剂；—20‑94wt.％的支链葡聚糖；—0‑70wt.％的其它药学上可接受的成分；·0‑95wt.％的一种或多种药学上可接受的赋形剂；所述固体剂量单元包含至少5μg的分娩控制物质，并且所述固体剂量单元具有3.5‑5.7的pH缓冲范围。本发明的固体剂量单元易于生产并优选适用于舌下施用、口腔施用或唇下施用。此外，所述剂量单元不需要在受控温度条件下储存和分发。

Description

含有分娩控制物质的口服崩解固体药物剂量单元

技术领域

本发明提供了重量为50至1,000mg的口服崩解固体药物剂量单元，所述剂量单元由以下组成：

·1-100wt.％的颗粒，其由以下组成：

—0.01-10wt.％的选自催产素、卡贝缩宫素、阿托西班及其组合的分娩控制物质；

—5-70wt.％的缓冲剂；

—20-94wt.％的支链葡聚糖；

—0-70wt.％的其它药学上可接受的成分；

·0-99wt.％的一种或多种药学上可接受的赋形剂；

所述固体剂量单元包含至少5μg的分娩控制物质，并且所述固体剂量单元具有3.5-5.7的pH缓冲范围。

本发明的固体剂量单元尤其适用于舌下施用、口腔施用或唇下施用分娩控制物质。

本发明还提供了这些固体剂量单元在医学治疗中的用途，其中治疗包括口腔施用、舌下施用或唇下施用固体剂量单元。固体剂量单元尤其适用于治疗产后出血。

发明背景

催产素是由垂体后叶分泌的哺乳动物激素，其主要作为脑中的神经调节剂。催产素在亲密的神经解剖学中起重要作用，尤其是在分娩期间和分娩后。在分娩过程中子宫颈和子宫扩张后，催产素大量释放，促进分娩、母性联结和哺乳。

催产素是9个氨基酸的肽(九肽)。其系统名称是半胱氨酸-酪氨酸-异亮氨酸-谷氨酰胺-天冬酰胺-半胱氨酸-脯氨酸-亮氨酸-甘氨酸-酰胺。在血液中的半衰期通常约为3分钟。催产素的分子量为1007.19g/mol。一个国际单位(IU)的催产素相当于约1.68微克纯的肽。

催产素作为药物常用于在分娩无进展的情况下诱导并支持分娩，并治疗产科出血。据估计，产科出血导致的死亡占所有孕产妇死亡的25％，并且是全世界孕产妇死亡的主要直接原因。产后出血(PPH)定义为分娩后超过500ml的阴道出血，产科出血病例的大多数都是产后出血。产后出血在所有出生的10％以上中发生，并且与1％的病死率有关。

虽然第三产程的积极管理(AMTSL)可预防高达60％的PPH病例，但PPH仍然对低资源环境中的女性产生破坏性影响，其中家庭分娩是常见的，且常常难以接近保健设施。产科出血占非洲孕产妇死亡的34％、占亚洲孕产妇死亡的31％，并占拉丁美洲和加勒比地区孕产妇死亡的21％。在PPH存活的女性中，约12％将患有严重的贫血。而且，严重PPH(超过1,000ml的失血)存活的女性，在接下来的一年中更有可能死亡。

注射催产素(静脉内或肌内)已被世界卫生组织(WHO)推荐在AMTSL期间的常规使用，并且是预防和处理分娩后失血的优选药物。然而，进行注射需要技术、灭菌的设备以及医学废弃物的适当处置。口服催产素不是合适的给药途径，这是因为肽催产素在胃肠道中降解。

目前，催产素仅作为10IU的单剂量小瓶中的液体制剂提供，用于肌内(IM)或静脉内(IV)注射。在研究中的其它4种制备物处于不同的研发展和推广阶段(降低与产后出血相关的死亡率和发病率的子宫收缩剂研究与政策议程(Uterotonic Research and PolicyAgenda for Reducing Mortality and Morbidity Related to PostpartumHaemorrhage)。其是于2011年10月4-5日在荷兰海牙举行的“子宫收缩剂在降低产后出血中的作用：下一步是什么？(The Role of Uterotonics in Reducing PostpartumHaemorrhage:What Next？)”会议上与会者发表的共同声明)。这些制备物是：

a)经与时间温度指示器(TTI)一起包装的装置肌内(IM)递送的催产素；

b)更加热稳定的液体催产素制剂；

c)用于肌内(IM)或静脉内(IV)注射的经灭菌水重新配制的冻干的热稳定催产素；

d)用于气溶胶递送和吸入的热稳定的粉状催产素制剂。

1993年和1994年，WHO支持的研究表明，催产素在野外条件尤其是热带气候中丧失效力。根据生产商和管理机构的说明，所有催产素产品都必须在受控室温(25℃或更低)或冷藏(2℃至8℃)下储存以确保质量。

在第三世界国家，在运输、储存和使用期间，经常实际上和/或经济上不可能保护药物制备物免受高温和高湿度的有害影响。除了在高温和高湿度条件下的稳定性外，在热带气候中使用的药物制备物必须满足额外的要求，如简单的给药途径和未经训练的人应该能够安全地施用该药物制备物。

卡贝缩宫素是具有与催产素非常相似作用的长效合成八肽。卡贝缩宫素也用作产科药物来控制产后出血和出生后出血。市售的卡贝缩宫素制剂(100μg/ml注射用溶液，Ferring Pharmaceuticals Ltd.)在室温下不稳定，并需要在2-8℃的温度下冷藏保存。

阿托西班是合成的九肽，并且是催产素和加压素的抑制剂。其被用作静脉内药物作为分娩阻遏物(保胎)来阻止早产。阿托西班可作为冻干(冷冻干燥)的粉末获得，其应在-18℃以下干燥保存。室温下冻干的阿托西班可稳定3周。

近来已经进行了大量的科学研究来研究水溶液中催产素降解的原因。

Hawe等人(Pharm Res.2009年7月；26(7)：1679-1688)观察到催产素的降解强烈地取决于制剂的pH，在pH 4.5时具有最高的稳定性。

最近的研究描述了在水溶液中稳定催产素的新策略。Avanti等人(The AAPSJournal.2011；13(2):284–290)和Avanti等人(Int J Pharm.2013年2月28日；444(1-2):139-45)表明，通过添加二价金属离子分别与柠檬酸盐或天冬氨酸盐缓冲液的组合，可以提高催产素在水溶液中的稳定性。

WO 2010/030180提及了通过缓冲液和至少一种无毒的二价金属离子源(其浓度为至少2mM)的存在，显著增强了含有小的治疗性含Cys的肽(如催产素)的水性肽制剂的稳定性。

WO 2012/042371描述了一种药物液体组合物，其包含卡贝缩宫素或其药物活性盐，并且pH在5.0和6.0之间。该液体组合物可以在室温(例如25℃和60％相对湿度)下持续保存(例如，长达2年)。国际专利申请的实例描述了包含卡贝缩宫素、缓冲液和抗氧化剂(甲硫氨酸和/或EDTA)的液体水性制剂。

最近的出版物(http://path.org/publications/files/TS_oxytocin_fdt_for_pph_pos.pdf)描述了一个旨在开发用于舌下给药的热稳定的、快速溶解的催产素片剂的项目提案。列出了这种舌下催产素片剂相比于现有用于肌内注射或静脉内输注的催产素制备物的若干潜在优势。

含有催产素的舌下片剂过去在市场上有销售(品牌名称为和)。这些产品已经从市场上撤出，这是因为可以通过静脉内或肌内施用催产素可实现对诱导和增进分娩的更好控制。舌下给药被认为是更加不可预测，此外，药代动力学特征示出了不利的潜伏期。而且，舌下片剂在热带条件下不够稳定。

De Groot等人(J.of Pharm.Pharmacol.1995,47；571-575)描述了一项研究，其研究了舌下催产素(片剂)的生物利用度和药代动力学。该研究示出了催产素的生物利用度存在极大的个体间变异性。作者得出结论，由于“长”滞后时间和“长”吸收半衰期，催产素的舌下给药似乎不是立即预防PPH的可靠途径。

De Groot等人(J.of Clinical Pharmacy and Therapeutics,1995,20,151-119)描述了模拟热带条件对口腔催产素片剂(未指定片剂组分)的影响的实验。结论是热带条件使催产素片剂不稳定，以湿度为最不利因素。通过密封的铝包装，部分保护催产素片剂免受湿度的有害影响。

仍然需要一种口服(例如，舌下或口腔)给药的催产素制剂，其应具有良好的生物利用度和药代动力学，不需要冷藏保存，可由未经培训的人施用，并且可以低成本地生产和分发。对于卡贝缩宫素和阿托西班也有同样的需要，尤其是由于目前用于口服施用的卡贝缩宫素或阿托西班的制剂还不可商购。

发明概述

本发明提供一种含有分娩控制物质(PCS)的口服崩解固体药物剂量单元，其满足上述迫切需要。更具体地，本发明涉及重量为50至1,000mg的口服崩解固体药物剂量单元，所述剂量单元由以下组成：

·1-100wt.％的颗粒，其由以下组成：

—5-70wt.％的缓冲剂；

—20-94wt.％的支链葡聚糖；

—0-70wt.％的其它药学上可接受的成分；

·0-99wt.％的一种或多种药学上可接受的赋形剂；

本发明的固体剂量单元易于生产并优选适用于舌下施用、口腔施用或唇下施用。此外，所述剂量单元不需要在受控温度条件下储存和分发。

发明详述

本发明的第一方面涉及重量为50至1,000mg的口服崩解固体药物剂量单元，所述剂量单元由以下组成：

·1-100wt.％的颗粒，其由以下组成：

—0.01-10wt.％的选自催产素、卡贝缩宫素、阿托西班及其组合的分娩控制物质(PCS)；

—5-70wt.％的缓冲剂；

—20-94wt.％的支链葡聚糖；

—0-70wt.％的其它药学上可接受的成分；

·0-99wt.％的一种或多种药学上可接受的赋形剂；

本文所用的术语“分娩控制物质”是指能够阻遏分娩进程、诱导分娩、或者抑制或预防产后出血的药用物质。

本文所用的术语“催产素”是指催产素及其药学上可接受的盐。

本文所用的术语“卡贝缩宫素”是指卡贝缩宫素及其药学上可接受的盐。

本文所用的术语“阿托西班”是指阿托西班及其药学上可接受的盐。

本文所用的术语“缓冲剂”是指可用于水性体系以将溶液调整至某一pH(例如，pH为3.5-5.7)并且防止该pH变化的物质。缓冲剂可以是弱酸或弱碱，其可包含缓冲溶液(包含弱酸及其共轭碱或弱碱及其共轭酸的混合物的水溶液)。缓冲剂是缓冲溶液中负责缓冲的物质。缓冲剂类似于缓冲溶液是因为缓冲剂是缓冲溶液的主要成分。它们都调节溶液的pH并阻止pH变化。

本文所用的术语“葡聚糖”是指由重复的葡萄糖单元组成的多糖。术语“葡聚糖”包括α-葡聚糖和β-葡聚糖。术语“葡聚糖”还包括经过部分水解的葡聚糖。

本文所用的术语“支链葡聚糖”是指包含糖苷连接的葡萄糖分子直链和与上述直链连接的糖苷连接的葡萄糖分子分支的葡聚糖。

本文所用的术语“右旋糖酐”是指具有α-1,6糖苷连接的葡萄糖分子直链和从α-1,3键开始的分支的支链葡聚糖。右旋糖酐是通过某些乳酸菌由蔗糖合成的，最著名的是肠系膜明串珠菌(Leuconostoc mesenteroides)和变形链球菌(Streptococcus mutans)。

除非另有说明，本文所用的术语“二硫键”是指两个氨基酸残基之间的二硫键，例如两个半胱氨酸残基之间的二硫键。

本文所用的术语“医学治疗”包括治疗性和预防性治疗。

本文所用的术语“舌下”是指药理学活性化合物通过舌下的组织扩散到血液中的药理学给药途径。

本文所用的术语“口腔”是指药理学活性化合物通过口腔前庭的组织、面颊内(口腔粘膜)和牙齿/牙龈之间的口内区域扩散到血液中的药理学给药途径。

本文所用的术语“唇下”是指将药理学活性化合物置于唇和齿龈之间并从那里扩散到血液中的药理学给药途径。

本发明包括的固体剂量单元的实例包括片剂、糖衣丸、锭剂和薄膜。根据优选的实施方案，所述剂量单元是片剂，最优选是压片剂。

固体剂量单元通常重量为60至900mg，更优选70至500mg，甚至更优选75至300mg，和最优选80至200mg。

含分娩控制物质的颗粒优选具有5至200μm，更优选20至150μm，最优选50至100μm的体积加权平均尺寸。

含分娩控制物质的颗粒优选占固体剂量单元的1-30wt.％，更优选2-20wt.％，甚至更优选3-15wt.％，最优选4-12.5wt.％，所述剂量单元的其余部分由一种或多种药学上可接受的赋形剂组成。

在本发明的一个实施方案中，固体剂量单元中的含分娩控制物质的颗粒含有0.1-9wt.％，更优选0.2-9wt.％，甚至更优选0.3-8.5wt.％，最优选0.5-8wt.％的催产素。

本发明的固体剂量单元通常含有40-600μg，更优选80-500μg，更优选100-450μg，最优选150-400μg的催产素。

根据另一个实施方案，固体剂量单元中的含分娩控制物质的颗粒含有0.2-10wt.％，更优选0.5-9.5wt.％，甚至更优选1-9wt.％，最优选2-8.5wt.％的卡贝缩宫素。

本发明的固体剂量单元通常含有100-5,000μg，更优选200-4,000μg，甚至更优选300-3,000μg，最优选400-2,500μg的卡贝缩宫素。

在优选的实施方案中，分娩控制物质是催产素。在另一优选实施方案中，分娩控制物质是卡贝缩宫素。在另一优选实施方案中，分娩控制物质是阿托西班。

固体剂量单元优选具有4.0-5.5，更优选4.2-5.2的pH缓冲范围。通过将1g固体剂量单元分散在20℃的10ml蒸馏水中，并在该剂量单元的所有可溶组分都溶解在水中后测量pH，来确定固体剂量单元的pH缓冲范围。缓冲剂优选以0.5-20mmol/g，更优选为0.8-15mmol/g，最优选为1-10mmol/g的浓度包含在含分娩控制物质的颗粒中。

在一个优选的实施方案中，含分娩控制物质的颗粒含有6-60wt.％，更优选7-45wt.％，最优选8-35wt.％的缓冲剂。

含分娩控制物质的颗粒中的缓冲剂优选具有4.0-5.5，更优选4.2-5.2的pH缓冲范围。可以通过将1g缓冲剂溶于20℃的10ml蒸馏水中，并在该剂量单元的所有可溶性组分都溶解在水中后测量pH，来确定缓冲剂的pH缓冲区范围。

含分娩控制物质的颗粒中的缓冲剂优选选自柠檬酸盐、乙酸盐、天冬氨酸盐及其组合。除非另有说明，术语“柠檬酸盐”包括完全质子化的柠檬酸以及柠檬酸的盐。做必要修正后这同样适用于其它缓冲剂。

支链葡聚糖优选以5-93wt.％，更优选10-92wt.％，甚至更优选20-90wt.％，最优选35-80wt.％的浓度包含在含分娩控制物质的颗粒中。

根据本发明可以使用的支链葡聚糖的实例包括右旋糖酐、糖原、支链淀粉及其组合。优选使用的支链右旋糖酐是α-葡聚糖。最优选使用的支链葡聚糖是右旋糖酐。

在特别优选的实施方案中，支链葡聚糖是水解的右旋糖酐。所述水解的右旋糖酐的平均分子量为10-2000kDa，更优选10-1000kDa，甚至更优选10-500kDa，最优选10-200kDa。

除了分娩控制物质、缓冲剂和支链葡聚糖外，所述剂量单元的颗粒可任选地含有至多70wt.％，更优选至多60wt.％，最优选至多30wt.％的一种或多种其它药学上可接受的成分。

任选地包含在含分娩控制物质的颗粒中的一种或多种其它药学上可接受的成分包括多种药学上可接受的成分，如二价金属阳离子、多糖(不包括支链葡聚糖)、蛋白质、氧化还原剂、螯合剂、糖醇、糖及其组合。术语“多糖”包括改性多糖，例如羟丙基甲基纤维素和麦芽糖糊精。

根据优选实施方案，含分娩控制物质的颗粒含有0.02-10wt.％，更优选0.1-8wt.％，最优选0.5-6wt.％的二价金属阳离子。

根据本发明的优选实施方案，二价金属阳离子和分娩控制物质以1:1至1000:1，更优选2:1至300:1，最优选4:1至100:1的摩尔比存在于固体剂量单元的颗粒中。

在含分娩控制物质的颗粒中使用的二价金属阳离子优选选自Mg²⁺、Ca²⁺、Cu²⁺、Zn²⁺及其组合。更优选地，所述二价金属阳离子选自Zn²⁺、Ca²⁺及其组合。最优选地，二价金属阳离子是Zn²⁺。

根据优选实施方案，含分娩控制物质的颗粒含有0.01-10wt.％的螯合剂，更优选含有0.05-5wt.％的螯合剂，最优选含有0.08-1wt.％的螯合剂。

含分娩控制物质的颗粒中使用的螯合剂优选为EDTA。

根据另一个优选实施方案，含分娩控制物质的颗粒含有0.01-10wt.％的氧化还原剂。更优选地，所述颗粒含有0.25-7.5wt.％的氧化还原剂，最优选地含有0.5-5wt.％的氧化还原剂。

所述氧化还原剂通常是小分子化合物，其分子量通常小于约1000g/mol，优选小于约500g/mol。

根据一个实施方案，氧化还原剂是能够促进硫醇基团氧化转化为二硫键的氧化剂。此类氧化剂的实例包括抗坏血酸、抗坏血酸衍生物(例如抗坏血酸酯)、碘酸盐、溴酸盐和过硫酸盐。

根据另一个实施方案，氧化还原剂包含至少一种硫醇(SH)官能团，其可以用作分娩控制物质中存在的二硫键、硫醇或硫醇酯的还原剂或氧化剂，从而减缓肽之间的二硫键交换反应。优选的实例包括二硫苏糖醇、巯基乙醇、半胱氨酸、高半胱氨酸、甲硫氨酸和谷胱甘肽(还原的)。

可以在本发明的固体剂量单元中使用的除含分娩控制物质的颗粒外的药学上可接受的赋形剂的实例，包括乳糖、甘露醇、木糖醇、微晶纤维素、交联羧甲基纤维素钠及其组合。

本发明的固体剂量单元可以按不同方式包装。优选地，所述剂量单元包装在含有至少5个剂量单元的泡罩包装中。

本发明的另一方面涉及本发明的剂量单元在医学治疗中的用途，其中所述治疗包括所述剂量单元的口腔施用、舌下施用或唇下施用。优选地，所述剂量单元用于哺乳动物，最优选人的医学治疗。

根据特别优选的实施方案，所述剂量单元含有至少2μg的催产素，并用于治疗产后出血，所述治疗包括所述剂量单元的口腔施用、舌下施用或唇下施用。甚至更优选地，所述剂量单元以提供至少10μg催产素，最优选15-400μg催产素的量施用。

根据另一个优选实施方案，所述剂量单元含有至少10μg的卡贝缩宫素，并用于产后出血的治疗，所述治疗包括所述剂量单元的口腔施用、舌下施用或唇下施用。甚至更优选地，所述剂量单元以提供至少100μg卡贝缩宫素，最优选200-2000μg卡贝缩宫素的量施用。

根据另一个优选的实施方案，所述剂量单元含有至少5μg，更优选至少10μg的阿托西班，并用于预防或阻止早产，所述治疗包括所述剂量单元的口腔施用、舌下施用或唇下施用。甚至更优选地，所述剂量单元以提供至少100μg阿托西班，最优选1,000-75,000μg阿托西班的量施用。

本发明的另一方面涉及制备如上所述的固体剂量单元的方法，所述方法包括以下步骤：

·提供包含分娩控制物质、缓冲剂、支链葡聚糖和任选的一种或多种其它药学上可接受的成分的水溶液；

·从水溶液中除去水(任选地在将水溶液喷涂到载体颗粒上之后)以产生固体颗粒，所述固体颗粒含有分娩控制物质、缓冲剂、支链葡聚糖和任选的一种或多种其它药学上可接受的成分；

·将颗粒与一种或多种药学上可接受的赋形剂混合；以及

·使混合物形成固体剂量单元。

通常，在除水前，水溶液的pH为3.5-5.7，更优选为4.0-5.5，最优选为4.2-5.2。

水可以通过各种方法从水溶液中除去，这包括喷雾干燥、冷冻干燥、真空干燥、溶剂萃取等。

在固体剂量单元中的混合物形成前与颗粒混合的一种或多种药学上可接受的赋形剂，是涉及固体剂量单元的本文之前定义的药学上可接受的赋形剂。

将颗粒和一种或多种药学上可接受的赋形剂的混合物形成固体剂量单元，优选包括压实所述混合物。

可压实性是粉末床形成机械性能强的片剂的能力；而可压缩性是被粉末床被压缩而减小体积的能力。适用于药物粉末的压实由因施加力而压缩和两相(颗粒状固体-气体)体系固结的同步过程组成。固结是指由于颗粒/颗粒的相互作用而导致材料的机械强度增加。

通过以下非限制性实施例进一步说明本发明。

实施例

实施例1

基于表1所示的配方制备2个200ml的储备溶液。使用的水为室温(约20℃)。将固体成分(除催产素外)引入容器中。加入约所需量的90％水，然后用磁力搅拌器连续搅拌，直到所有固体溶解。加入催产素，用1M的HCl或1M的NaOH将溶液的pH调整为所需pH值(参见表1)。加入剩余量的水并混合。溶液储存于2-8℃。

表1

实施例2

通过向20ml如实施例1制备的储备溶液I中(于室温)添加其它成分(参见表2)制备溶液。搅拌溶液直至所有固体溶解。添加成分后测量pH(表2)。

表2

溶液	成分(g)	pH
			2A	1g甘露醇	5.23
2B	1g蔗糖+0.4g棉子糖	5.24
			2C	1g右旋糖酐40	5.28

使用台式冷冻干燥器将10ml的这些溶液的样品冷冻干燥过夜。冷冻干燥粉末储存于2-8℃。此外，将10ml的这些溶液的样品储存于2-8℃。

在制备所有的样品后，将样品转移到加速稳定性测试条件(40℃/75％RH)。在稳定性测试开始时(t＝0)和1个月后所取的样品中确定催产素的浓度。对于样品2C，在加速稳定性测试2个月后，也测量催产素的浓度。这些分析的结果示于表3。

表3

¹浓度计算为在样品t＝0中的催产素百分比

实施例3

通过向20ml如实施例1制备的储备溶液II中(于室温)添加其它成分(参见表4)来制备溶液。搅拌溶液直至所有固体溶解。添加成分后测量pH(表4)。

表4

溶液	成分	pH
			3A	1g甘露醇	4.66
3B	1g右旋糖酐40	4.65

使用台式冷冻干燥器将10ml的这些溶液的样品冷冻干燥过夜。冷冻干燥粉末储存于在2-8℃。此外，将10ml的这些溶液的样品储存于2-8℃。

在制备所有样品后，将样品转移到加速稳定性测试条件(40℃/75％RH)。在稳定性测试开始时(t＝0)以及1个月和2个月后所取的样品中确定催产素的浓度。这些分析的结果示于表5中。

表5

¹浓度计算为在样品t＝0中的催产素百分比

实施例4

基于如表6所示的配方制备片剂重量为100mg的片剂。

表6

¹含有甘露醇、木糖醇、微晶纤维素和交聚维酮

将冷冻干燥的粉末和其它成分在自由下落(free-fall)混合器中混合15分钟，然后使用Excenter压片机将其压成100mg的片剂。每个片剂含有16.7μg催产素或10I.U.。

实施例5

通过制备具有如表7所述组成的水溶液后再冷冻干燥该溶液，来制备含催产素的粉末。

表7

成分
		无水柠檬酸	0.265g
柠檬酸钠二水合物	0.805g
		右旋糖酐	2.50g
ZnCl₂	0.27g
		催产素	0.25g
蒸馏水	200ml

使用水在室温(约20℃)制备水溶液。将除了催产素和右旋糖酐外的固体成分引入到容器中。加入所需的约90％水，然后用磁力搅拌器连续搅拌，直到所有固体溶解。加入催产素和右旋糖酐，用1M的HCl或1M的NaOH将溶液的pH调整至pH 4.6。加入剩余量的水并混合。

使用台式冷冻干燥器将水性催产素溶液冷冻干燥过夜。

接下来，将冷冻干燥的粉末与赋形剂(乳糖、淀粉羟乙酸钠、抗坏血酸、和硬脂酰富马酸钠)组合，以制备如表8所述的片剂制剂。

表8

将上述片剂制剂压制成100mg的片剂。每个片剂含有330μg(200IU)催产素。包被粉末和片剂均可在环境条件下储存数月，而没有观察到催产素含量显著降低。

Claims

1.重量为50至1,000mg的口服崩解固体药物剂量单元，所述剂量单元由以下组成：

·1-100wt.％的颗粒，其由以下组成：

—5-70wt.％的缓冲剂；

—20-94wt.％的支链葡聚糖；

—0-70wt.％的其它药学上可接受的成分；

·0-99wt.％的一种或多种药学上可接受的赋形剂；

所述固体剂量单元包含至少5μg的分娩控制物质，并且具有3.5-5.7的pH缓冲范围。

2.如权利要求1所述的剂量单元，其中所述缓冲剂的pH缓冲范围为4.0-5.5。

3.如权利要求1或2所述的剂量单元，其中所述缓冲剂选自柠檬酸盐、乙酸盐、天冬氨酸盐及其组合。

4.如前述权利要求中任一项所述的剂量单元，其中所述支链葡聚糖是平均分子量范围为10-200kDa的水解的右旋糖酐。

5.如前述权利要求中任一项所述的剂量单元，其中所述分娩控制物质是催产素。

6.如前述权利要求中任一项所述的剂量单元，其中所述分娩控制物质是卡贝缩宫素。

7.如前述权利要求中任一项所述的剂量单元，其中所述分娩控制物质是阿托西班。

8.如前述权利要求中任一项所述的剂量单元，其中所述颗粒含有0.02-10wt.％的二价金属阳离子。

9.如权利要求8所述的剂量单元，其中所述二价金属阳离子和所述分娩控制物质以5:1至1000:1的摩尔比，优选10:1至300:1的摩尔比存在于所述颗粒中。

10.如前述权利要求中任一项所述的剂量单元，其中所述颗粒含有0.01-10wt.％的螯合剂。

11.如前述权利要求中任一项所述的剂量单元，其中所述一种或多种药学上可接受的赋形剂选自乳糖、甘露醇、木糖醇、微晶纤维素、交联羧甲基纤维素钠及其组合。

12.用于医学治疗的剂量单元，其中所述治疗包括口腔施用、舌下施用或唇下施用前述权利要求中任一项所述的剂量单元。

13.如权利要求12所述的剂量单元，其用于治疗产后出血，所述剂量单元含有选自催产素、卡贝缩宫素及其组合的分娩控制物质。

14.如权利要求12所述的剂量单元，其用于预防或阻止早产，所述剂量单元含有阿托西班。

15.制备权利要求1-11中任一项所述的固体剂量单元的方法，所述方法包括以下步骤：

·提供包含所述分娩控制物质、所述缓冲剂、所述支链葡聚糖和任选的一种或多种其它药学上可接受的成分的水溶液；

·从所述水溶液中除去水，任选地在将所述水溶液喷涂到载体颗粒上之后，以产生固体颗粒，所述固体颗粒含有所述分娩控制物质、所述缓冲剂、所述支链葡聚糖和任选的一种或多种其它药学上可接受的成分；

·将所述颗粒与所述一种或多种药学上可接受的赋形剂混合；以及

·使所述混合物形成固体剂量单元。