CN100438857C - 固体剂型药物组合物及其制造方法 - Google Patents
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Abstract
本发明涉及包含去氨加压素作为治疗活性成分的新型固体剂型药物组合物，及其制造方法。本发明涉及一种固体剂型药物组合物，包含去氨加压素或其药学上可接受的盐作为治疗活性成分以及药学上可接受的赋形剂、稀释剂、载体或其混合物，其中，所述赋形剂、稀释剂和载体至少一种是选自单糖、二糖、寡糖和多糖的物质，其中，所述物质的平均粒度范围为60-1000μm。本发明方法提供了去氨加压素固体剂型的改进制造方法。
Description
发明领域
本发明涉及一种含有去氨加压素作为治疗活性成分的新型固体剂型药物组合物，及其制造方法。
发明背景
去氨加压素，也称为dDAVP，在药物产品Minirin
中是治疗活性成分(如其醋酸盐)，市售特别作为以鼻腔喷雾剂和片剂制剂。去氨加压素首先用于治疗原发性夜间遗尿，即儿童的尿床，而且它还被批准用于治疗夜尿症和尿崩症。片剂制剂是1987年在瑞典首先引入市场。
简言之，固体剂型如片剂制剂一般是通过压制合适的颗粒至所需固体剂型来制造的，其中，颗粒由所需成分作为固体颗粒的混合物所组成。典型的这种颗粒是治疗活性成分、各种赋形剂(填充剂)、崩解剂、润滑剂和粘合剂，任选地，如矫味剂、防腐剂和/或着色剂。市售Minirin
片剂根据一般方法制备，该片剂首次公开于美国专利5047398中，其公开文本通过引用包括在此。为了全面概述药物片剂的制造，参见“压片”(N.A.Armstrong著)刊载于《药剂学-剂型设计的科学》(“Pharmaceutics-The science ofdosage form design”)，647-668页；M.E.Aulton编，ChurchillLivingstone，Edinburgh，London，Melbourne和New York，1988，全部内容通过引用包括在此。
目前市售且工业规模生产的Minirin
片剂包括：治疗活性成分去氨加压素，马铃薯淀粉和乳糖作为赋形剂，分别合适量的粘合剂和润滑剂。
在任何由固体颗粒混合物组成的颗粒片剂压制中，一般需要在最高可能的速度同时机器损耗最小时进行压制操作，以得到满足所有相关范围规章要求的质量的片剂。
发明内容
现在已发现某些尺寸的赋形剂颗粒意外地对制造过程的速度提供许多改进。与迄今使用的工业制造过程相比，机器损耗和片剂质量都基本上保持不变。本质上，所述的尺寸似乎以提供改善的总体容量的方式，影响微粒和颗粒的流动性，因而，在制造去氨加压素片剂过程中，改进速度。
更具体地说，本发明涉及一种固体剂型的药物组合物，包含去氨加压素或其药学上可接受的盐作为治疗活性成分，以及药学上可接受的赋形剂、稀释剂或载体、或它们的混合物，其中，所述赋形剂、稀释剂和载体中至少一种是选自单糖、二糖、寡糖和多糖的物质，其中，所述物质的平均粒度范围为60-1000μm。
在一些有至少两种上述类型糖的混合物的实施例中，至少其中一种必须在本发明具体粒度范围内。
许多情况下，术语赋形剂、稀释剂和载体可互换使用，它们甚至可以是指一种相同的物质，或是指相似物质的混合物。这些术语的适当使用和理解是显而易见的，且在药物制剂领域技术人员的能力范围之内。
本发明药物组合物可任选包含至少一种选自以下的添加剂：崩解剂、润滑剂、粘合剂、矫味剂、防腐剂、着色剂和它们的混合物。考虑到也可包含其它合适的添加剂。实施本发明的本领域技术人员能够考虑，崩解剂、润滑剂(如硬脂酸镁)、粘合剂(如Kollidon25，BASF)、矫味剂、防腐剂和着色剂、和它们合适的混合物，以及任何其它常规添加剂的代表性例子，这些例子见于《药用辅料手册》(″Handbook of PharmaceuticalExcipients″)；A.H.Kibbe编，第三版，美国药学协会，USA andPharmaceutical Press UK，2000，其内容通过引用包括在此。 作为例子，还适用于实施本发明，可提及润滑剂和粘合剂典型的量大约小于6％药物组合物重量。
如本文所用，术语寡糖涉及3-10个单糖单元通过糖苷键连接的任何分支程度的链。因此，如本文所用，术语多糖涉及至少11个单糖单元通过糖苷键连接的任何分支程度的链。天然产生的糖的合成改性衍生物和类似物也可能用于实施本发明。
在由迄今所使用的制造过程得到的市售片剂中，通过空气喷射筛(Alpine GmbH，DE提供)测定，乳糖微粒(Pharmatose 150M，DMV，theNetherlands提供)的平均粒度约为50μm。该粒度不提供使压制速度超过约170000片/小时(h)的颗粒。与此相反，本发明方法能使压制速度高达约250000片/小时，具有所需的片剂质量并保持压片机的低损耗水平。
作为所述平均粒度上限的例子，可提及900、800、700和600μm。然而，在所述药物组合物的优选实施例中，所述平均粒度在70-500μm范围内。在另一个优选的实施例中，所述平均粒度在75-350μm范围内。在又一个更优选的实施例中，所述平均粒度在100-200μm范围内。在进一步优选的实施例中，所述平均粒度在120-180μm范围内。在本发明最优选的实施例中，所述平均粒度为140μm(空气喷射筛测定)。荷兰DMV公司销售，商品名Pharmatose DCL 15的乳糖微粒是最优选的平均粒度。其它具体实施例可涉及使用如上述DMV提供的Pharmatose DCL 11，Pharmatose DCL 21和Pharmatose DCL 40，它们的平均粒度分别为110、150和165μm。
根据商业供应者，Pharmatose DCL 15的粒度分布为：基本上所有粒子的粒度小于500μm，大约72％颗粒的粒度为75-350μm。
在空气喷射筛测定粒度中，空气通过筛，从旋转狭缝向上吸入，以使在筛上的物质液化。同时，在筛的底部应用负压，将微粒移至收集装置。通过连续使用单筛，从粒度分布的细端移去微粒，进行粒度分析和平均粒度的测定。更多细节也可参见《粒度测定》(“Particle Size Measurement”)，第五版，178页，第1卷；T.Allen，Chapman & Hall，London，UK，1997。对于本领域技术人员，这种粒度测定是常规性质的。
相应地，优选所述物质是二糖，优选乳糖，更优选乳糖-α-一水合物。
作为所述多糖，优选淀粉，许多的获得的淀粉中，最优选马铃薯淀粉。作为马铃薯淀粉的例子，可提及Pharma M20、Pharma M14(KMC，DK提供)和AmylSolVat(Lyckeby Starkelse AB，SE提供)。
在优选的实施例中，药物组合物中存在所述二糖和多糖。在具体的实施例中，所述二糖与多糖的重量比通常为100∶1到1∶100，优选10∶1到1∶10，更优选2∶1到1∶2。
所述赋形剂、稀释剂和载体组合的总量通常占药物组合物重量的5-99％，优选50-99％，平衡至100％的治疗活性成分任选地与上述添加剂一起，后者优选润滑剂和粘合剂。
本发明固体剂型的药物组合物通常为口服片剂。作为其它非限制性实施例，所述片剂可用于口服，包括含服和/或舌下给药。
该组合物通常包含醋酸去氨加压素，每固体剂型单位含有醋酸去氨加压素的量为20-600μg。作为例子，含有100μg醋酸去氨加压素的典型片剂是白色、凸状和椭圆形(6.7×9.5mm)，厚度3-4mm，重量200mg。作为另一个例子，含有200μg醋酸去氨加压素的片剂是白色、圆形(直径8mm)，和凸状，厚度3-4mm，重量200mg。
相应地，本发明的另一方面涉及制造含有去氨加压素或其药学上可接受的盐作为治疗活性成分的固体剂型药物组合物的方法，其中，所述方法包括以下步骤：
i)任选在润湿剂存在下，混合去氨加压素和赋形剂、稀释剂、载体或其混合物，其中，所述赋形剂、稀释剂和载体中至少一种是选自单糖、二糖、寡糖和多糖的物质，其中，所述物质具有平均粒度范围60-1000μm；
ii)任选在润湿剂存在下，使所得混合物形成适合压制成所述固体剂型的颗粒；
iii)在至少一种选自崩解剂、润滑剂、粘合剂、矫味剂、防腐剂、着色剂及其混合物的添加剂存在下，任选进行所述混合和/或颗粒形成；
iv)任选干燥所述颗粒；
v)将所述颗粒压制成所述固体剂型。
一旦确定并包含具体组分，可使用常规制造药物制剂的设备实施上述本发明方法。适合压制成片剂的颗粒通常具有平均颗粒大小至少约为100μm。具有大小在2mm以上的个别颗粒通常不能转到后续的压制步骤。
作为非限制性的例子，可提及以下制粒设备：直热加热的流化固体床，如GEA/Collette NV，BE提供的(UltimaProTM系列)，Hüttlin GmbH，DE提供的(HDG系列)，Diosna Dierks & Soehne GmbH，DE提供的(VAC系列)，Fluid Air Inc.，US提供的(Magnaflo
系列)和Vector Corp.，US提供的(GMX series)；间接导热移动固体床，包括桨系统，旋转系统和搅拌系统，如Jaygo Inc.，US提供的(JRB和Novamix系列)，Paul O.AbbéInc.，US提供的(Rota-Cone，Rota-U，Rota Blade，Cylindrical Ribbon/Paddle，Plow和Sigma-blade系列)，Forberg A/S，NO提供的(Forberg II系列)，Gemco Inc.，US提供的(D/3 Double Cone，V-Shape和Slant-Cone系列)，LittlefordDay Inc.，US提供的(Double Arm，Day Nauta和Daymax系列)，Patterson-Kelly，Harsco Corp.，US提供的(P-K Solids Processor
系列)，上述Diosna提供的(CCS和VAC)，Romaco Zanchetta SpA，IT提供的(Roto E，Roto D和Roto P系列)和L.B.Bohle Maschinen undVerfahren GmbH，DE提供的(Granumator GMA和Vagumator VMA系列)；通常，上述设备也提供制备颗粒的干燥。
如上所述，所述平均粒度的上限的进一步例子为900、800、700和600μm。在本发明方法优选的实施例中，所述平均粒度范围为70-500μm。在另一个优选的实施例中，所述平均粒度范围为75-350μm。在又一个优选的实施例中，所述平均粒度范围为100-200μm。在进一步优选的实施例中，所述平均粒度范围为120-180μm。在本发明最优选的实施例中，所述平均粒度为140μm。在荷兰由DMV销售的Pharmatose DCL 15乳糖微粒是最优选的平均粒度。本发明其它可能的实施例可涉及上述Pharmatose DCL的变异体(如上所述)。
相应地，优选所述物质是二糖，优选乳糖，更优选乳糖-α-一水合物。所述单糖也可以是D-甘露糖醇、D-山梨糖醇、木糖醇或其混合物。
所述多糖优选是淀粉，更优选马铃薯淀粉。具体优选的马铃薯淀粉与上文提及的相同。
在本发明方法中，制造的固体剂型通常是口服片剂。需要时，也可以适用于口腔粘膜给药的形式和/或组合物。后者优选的例子为含服和/或舌下给药。适合实施本发明的压片设备的例子是旋转压制，Elizabeth-HataInternational，US提供的(HT系列)，Courtoy NV，BE提供的(R090F，R100M，R190FT，R290FT，R292F和R233系列)，Vector Corp.，US提供的(2000，200和Magna系列)，Fette GmbH，DE提供的(Hightech，Medium，Special和WIP系列)，Manesty，UK提供的(Xpress，Diamond和Value系列)和Kilian& Co.GmbH，DE提供的(S，T，E，RX和KTS系列)。
在本发明方法优选的实施例中，所述混合和颗粒形成的步骤是在适用于这种“一锅”(“one-pot”)如组合过程的单一整套设备中进行的。这种整套设备，也指一锅(单锅)设备的例子是Forberg A/S，Norway提供的FT系列。
使用时，优选所述润湿剂选自水以及水和醇、优选乙醇的混合物。虽然许多其它组合也是可能的，但是通常使用水/醇1∶3混合物。
如上所述，优选所述得到的混合物形成具有平均粒度至少为100μm的颗粒，优选粒度范围100μm-2mm。
在本方法优选的实施例中，混合步骤中存在所述二糖和多糖。所述二糖和多糖的重量比通常为100∶1到1∶100，优选10∶1到1∶10，更优选2∶1到1∶2。
优选本方法以所述赋形剂、稀释剂和载体组合的总量占药物组合物重量5-99％，优选50-99％的方式进行。
在最优选的实施例中，使用醋酸去氨加压素并与所述赋形剂、稀释剂和/或载体混合，它们的量能最终提供20-600μg醋酸去氨加压素/固体剂型单位(见上文及片剂实施例的实验部分)。
在进一步方面，本发明还涉及一种通过上述新型方法得到的固体剂型药物组合物，概括说明并在具体实施例中概述。
为了更详细具体地证明和阐述本发明，提供了下面的实施例。实施例不解释为可如何实施本发明的限制。
实施方式
实施例1：dDAVP固体剂型的制备
将醋酸去氨加压素(100 or 200g；PolyPeptide Laboratories AB，SE提供)，粘合剂聚乙烯吡咯烷酮(PVP)(1，84kg；Kollidon
25，BASF GmbH，DE提供)和成粒液(水/乙醇1∶3混合物)在容器中组合，在室温混合直到获得澄清溶液。称量马铃薯淀粉(77kg，激光散射测定平均粒度约为40-50μm；AmylSolVat，Lyckeby Starkelse AB，SE提供)并筛过2mm筛。称量乳糖(120kg，DCL 15，DMV NV，NL提供；该产品的具体说明见上文)并与淀粉一起装入单锅混合器(FT-350；Forberg A/S，NO提供)中，混合。在粉末混合物上喷射成粒液溶液后，用热空气(150℃)干燥湿颗粒，所有过程和连续混合同时。然后，干颗粒过筛(2mm)并转移至双圆锥混合机中。称量加入硬脂酸镁(最多1.0kg；Peter Greven NV，NL提供)，过筛(1mm)并转移到双圆锥混合机最终混合。然后，通过使用常规旋转压片机(KilianS-250)将所得混合物压片，压制速度约为250 000片/小时，片剂质量合格，机器损耗低。合格质量的片剂具有光滑的表面，没有划痕或碎裂边缘，且没有层压趋势(所谓的顶裂).
该过程通常适用于提供具有上述外观、大小和重量的含有100或200μg醋酸去氨加压素的片剂。
Claims (16)
1.一种制造药物组合物的方法，所述药物组合物为含有去氨加压素或其药学上可接受的盐作为治疗活性成分的固体剂型，其特征在于，所述方法包括以下步骤：
i)任选在润湿剂存在下，将去氨加压素或其药学上可接受的盐与赋形剂或赋形剂的混合物相混合，其中，所述的赋形剂中的至少一种是乳糖，其中，所述乳糖的平均粒度范围为70-500μm；
ii)任选在润湿剂存在下，使所得混合物形成适合压制成所述固体剂型的颗粒；
iii)任选地在至少一种选自下组的添加剂存在下进行所述混合和/或制粒：崩解剂、润滑剂、粘合剂、矫味剂、防腐剂、着色剂及其混合物；
iv)任选干燥所述颗粒；
v)将所述颗粒压制成所述固体剂型。
2.如权利要求1所述的方法，其特征在于，所述的平均粒度范围为75-350μm。
3.如权利要求2所述的方法，其特征在于，所述的平均粒度范围为100-200μm。
4.如权利要求3所述的方法，其特征在于，所述的平均粒度范围为120-180μm。
5.如权利要求1所述的方法，其特征在于，所述乳糖是乳糖-α-一水合物。
6.如权利要求1所述的方法，其特征在于，所述固体剂型是口服有效的片剂。
7.如权利要求6所述的方法，其特征在于，所述片剂适用于口腔粘膜给药。
8.如权利要求7所述的方法，其特征在于，所述片剂适用于颊部和/或舌下给药。
9.如权利要求1-8中任一项所述的方法，其特征在于，所述混合和制粒步骤在适用于这种组合过程的单一成套设备中进行。
10.如权利要求1所述的方法，其特征在于，所述润湿剂选自水以及水和醇的混合物。
11.如权利要求10所述的方法，其特征在于，所述醇为乙醇。
12.如权利要求1所述的方法，其特征在于，使所述的所得混合物形成平均粒度至少为100μm的颗粒。
13.如权利要求12所述的方法，其特征在于，所述平均粒度为100μm-2mm。
14.如权利要求1所述的方法，其特征在于，所述赋形剂的总组合量占药物组合物重量的5-99％。
15.如权利要求14所述的方法，其特征在于，所述赋形剂的总组合量占药物组合物重量的50-99％。
16.如权利要求1所述的方法，其特征在于，使用醋酸去氨加压素，并将所述醋酸去氨加压素以20-600μg醋酸去氨加压素/单位固体剂型的量与赋形剂混合。
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