ES2236640T3 - Forma posologica de la desmopresina. - Google Patents
Forma posologica de la desmopresina.Info
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Abstract
Una composición farmacéutica, en forma de dosificación sólida, conteniendo desmopresina o una sal farmacéuticamente admisible de la misma, como ingrediente terapéuticamente activo, junto con un excipiente, diluyente o soporte farmacéuticamente admisible, o mezcla de los mismos, en donde al menos uno de dichos excipiente, diluyente y soporte es un disacárido, en donde dicho disacárido tiene un tamaño de partícula medio en el intervalo de 70 hasta 500 m.
Description
Forma posológica de la desmopresina.
La presente invención tiene que ver con una nueva
composición farmacéutica, en forma de dosificación sólida, constando
de desmopresina como ingrediente terapéuticamente activo, y a un
método para fabricar esa.
La desmopresina, también conocida como DDAVP, es
el ingrediente terapéuticamente activo (como su sal de acetato) en
el producto farmacéutico Minirin®, el cual está comercializado,
entre otros, como formulación para spray nasal o para comprimido. La
desmopresina se utiliza principalmente en el tratamiento de la
enuresis nocturna primaria, esto es, la incontinencia urinaria en
niños, pero está también aprobada para el tratamiento de la
nocturia y la diabetes insípida. La primera introducción en el
mercado de la formulación en comprimido fue en Suecia, en 1987.
En resumen, una forma de dosificación sólida tal
como una formulación en comprimido es fabricada, típicamente, por
compresión de un granulado apropiado para la forma de dosificación
sólida deseada, donde el granulado está compuesto de los
constituyentes necesarios en forma de mezcla de partículas sólidas.
Típicamente, tales partículas son el ingrediente terapéuticamente
activo, diversos excipientes (rellenantes), agentes desintegrantes,
lubricantes y aglutinantes, opcionalmente juntos, por ejemplo, con
un agente saborizante, conservante y/o colorante. El comprimido de
Minirin®, disponible comercialmente, se prepara según este
protocolo general, y el comprimido fue revelado, por primera vez,
como se expone en la Patente U.S. 5.047.398. Para una visión de
conjunto completa de la fabricación de comprimidos farmacéuticos,
ver "Tableting" (por N. A. Armstrong) en "Pharmaceutics -
The science of dosage form design", págs.
647-668, Ed. M. E. Aulton, Churchill Livinsgtone,
Edinburgh, Londres, Melburne y Nueva York, 1988.
El comprimido de Minirin® que está actualmente
comercializado y, de este modo, producido a escala industrial,
consta del ingrediente terapéuticamente activo desmopresina junto
con almidón de patata y lactosa como excipientes, y una cantidad
adecuada de aglutinante y lubricante, respectivamente.
En cualquier compresión en comprimidos de un
granulado compuesto de una mezcla de partículas sólidas, existe una
necesidad general de realizar la operación de compresión a la
velocidad más alta posible, si bien minimizando a la vez el
deterioro de la máquina y obteniendo comprimidos de una calidad que
satisfaga las demandas reguladoras de todos los territorios
pertinentes.
Se ha descubierto ahora que una cierta dimensión
de las partículas de los excipientes proporciona, inesperadamente,
una mejora sustancial de la velocidad del proceso de fabricación,
mientras que el deterioro de la máquina y la calidad de los
comprimidos permanecen sustancialmente inalteradas comparadas con el
proceso de fabricación industrial utilizado hasta ahora. En esencia,
la dimensión en cuestión parece afectar a la fluidez de las
partículas y el granulado, de tal manera que proporciona una
capacidad global mejorada, y por lo tanto velocidad, en el proceso
de fabricación para la formulación de comprimidos de
desmopresina.
Más específicamente, la presente invención se
refiere a una composición farmacéutica, en forma de dosificación
sólida, constando de desmopresina o una sal de la misma
farmacéuticamente admisible, como ingrediente terapéuticamente
activo, junto con un excipiente, diluyente o soporte
farmacéuticamente admisibles, o mezcla de los mismos, en donde al
menos uno de dicho excipiente, diluyente y soporte es un disacárido,
en donde dicho disacárido tiene un tamaño de partícula medio en el
intervalo de 70 hasta 500 \mum.
En muchos casos, los términos excipiente,
diluyente y soporte pueden ser utilizados intercambiablemente, y se
pueden referir incluso a la misma sustancia, o a una mezcla de
tales similares sustancias. El adecuado uso y entendimiento de estos
términos se explica por sí mismo, y reside bien dentro de la
capacidad de una persona especializada en la técnica de la
formulación farmacéutica.
Según la presente invención, la composición
farmacéutica puede constar, opcionalmente, de al menos un aditivo
seleccionado de un agente desintegrante, lubricante, aglutinante,
agente saborizante, conservante, colorante, y una mezcla de los
mismos. Donde se considere apropiado, también se pueden incluir
otros aditivos. Ejemplos representativos de agentes desintegrantes,
lubricantes (por ejemplo, estearato magnésico), aglutinantes (por
ejemplo, Kollidon® 25, BASF), agentes saborizantes, conservantes y
colorantes, y mezclas adecuadas de los mismos, así como cualquier
otro aditivo convencional que pueda ser considerado por una persona
especializada en la técnica al practicar la presente invención,
pueden ser encontrados en el "Handbook of Pharmaceutical
Excipients", Ed. A. H. Kibbe, 3ª ed., American Pharmaceutical
Association, EEUU y Pharmaceutical Press GB, 2000. Como ejemplo
también aplicable en la práctica de la presente invención, se puede
mencionar que las cantidades típicas de lubricantes y aglutinantes
son del orden de menos del 6 por ciento en peso de la composición
farmacéutica.
En el comprimido comercializado, resultante hasta
ahora del proceso de fabricación utilizado, las partículas de
lactosa (Pharmatose 150M suministrada por DMV, Holanda) tienen un
tamaño medio de unas 50 \mum, como se determinó mediante un tamiz
de chorro de aire (suministrado por Alpine GMBH, Alemania). Ese
tamaño de partícula no proporciona un granulado que permita una
velocidad de compresión que sobrepase de unos 170.000 comprimidos
por hora (hr). Por contraste con eso, el proceso según la presente
invención permite una velocidad de compresión de hasta unos 250.000
comprimidos/hr, con la calidad de comprimido deseada y un bajo nivel
conservado de desgaste en la maquinaria de compresión.
En una forma de realización preferida, dicho
tamaño de partícula medio está en el intervalo de 75 hasta 350
\mum. En aún otra forma de realización preferida, dicho tamaño de
partícula medio está en el intervalo de 100 hasta 200 \mum. En una
forma de realización adicional, dicho tamaño de partícula medio
está en el intervalo de 120 hasta 180 \mum. En la forma de
realización sumamente preferida de la presente invención, dicho
tamaño de partícula medio es 140 \mum (como se midió mediante un
tamiz de chorro de aire). Las partículas de lactosa compradas como
Pharmatose DCL 15, comercializada por DMV en Holanda, son de este
tamaño de partícula medio sumamente preferido. Otras formas de
realización pueden implicar el empleo de, por ejemplo, Pharmatose
DCL 11, Pharmatose DCL 21 y Pharmatose DCL 40, todas suministradas
por la mencionada DMV, las cuales tienen un tamaño de partícula
medio de 110, 150 y 165 \mum, respectivamente.
Según el suministrador comercial, la distribución
granulométrica de la Pharmatose DCL 15 es que, esencialmente, todas
las partículas tienen un tamaño por debajo de 500 \mum, mientras
que aproximadamente el 72% de las partículas tienen un tamaño de 75
hasta 350 \mum.
En una medición del tamaño de partícula con el
tamiz de chorro de aire, se levanta aire hacia arriba, a través de
un tamiz, desde una hendidura rotativa para que sea fluidizada la
materia en el tamiz. Al mismo tiempo se aplica una presión negativa
hacia el fondo del tamiz, la cual extrae las partículas finas hacia
un dispositivo colector. Se realizan los análisis granulométricos y
la determinación del tamaño de partícula medio mediante la
eliminación de partículas del límite de finos de la distribución
granulométrica, utilizando sucesivamente tamices individuales. Ver
también "Particle Size Measurement", 5ª ed., pág. 178,
vol. 1; T. Allen, Chapman & Hall, Londres, GB, 1997, para más
detalles sobre esto. Para una persona especializada en la técnica,
la medida del tamaño tal cual es, de este modo, de carácter
convencional.
De acuerdo con esto, se prefiere que dicho
disacárido sea lactosa, más preferentemente
\alpha-lactosa monohidrato.
La cantidad combinada total de dicho excipiente,
diluyente y soporte es, por lo general, del 5 al 99, preferentemente
del 50 al 99, por ciento en peso de la composición farmacéutica,
siendo el balance hasta el 100% el ingrediente terapéuticamente
activo, opcionalmente junto con los aditivos mencionados, donde los
último son, preferentemente, lubricante y aglutinante.
La composición farmacéutica, como forma
farmacéutica sólida según la presente invención, es típicamente un
comprimido disponible peroralmente. Como una forma de realización
alternativa no limitante, se puede adaptar dicho comprimido para
administración oral, incluyendo bucal y/o sublingual.
Típicamente, la composición consta de acetato de
desmopresina en una cantidad de 20 a 600 \mug por unidad de forma
de dosificación sólida. Como ejemplo, un comprimido típico
conteniendo 100 \mug de acetato de desmopresina es blanco, convexo
y oval (6'7 x 9'5 mm), con un espesor de 3-4 mm y
un peso de 200 mg. Como otro ejemplo, un comprimido conteniendo 200
\mug de acetato de desmopresina es blanco, redondo (8 mm de
diámetro) y convexo, con un espesor de 3-4 mm y un
peso de 200 mg.
Por consiguiente, un aspecto adicional de la
presente invención tiene que ver con un método para la fabricación
de una composición farmacéutica, como forma de dosificación sólida,
constando de desmopresina o una sal farmacéuticamente admisible de
la misma como ingrediente terapéuticamente activo, en donde dicho
método comprende las etapas de:
- i)
- mezclar desmopresina y un excipiente, diluyente o soporte, o una mezcla de los mismos, opcionalmente en presencia de un agente humectante, en donde al menos uno de dichos excipiente, diluyente y soporte es un disacárido, en donde dicho disacárido tiene un tamaño de partícula medio en el intervalo de 70 hasta 500 \mum;
- ii)
- someter la mezcla resultante a la formación de un granulado, opcionalmente en presencia de un agente humectante, apropiado para su compresión en dicha forma de dosificación sólida;
- iii)
- opcionalmente llevar a cabo dicha mezcla y/o formación del granulado en presencia de al menos un aditivo seleccionado de agente desintegrante, lubricante, aglutinante, agente saborizante, conservante, colorante, y una mezcla de los mismos;
- iv)
- secar opcionalmente dicho granulado;
- v)
- comprimir dicho granulado en dicha forma de dosificación sólida.
El método según la presente invención puede, como
tal, una vez que los componentes específicos sean identificados e
incluidos, ser practicado utilizando equipo convencional para la
fabricación de formulaciones farmacéuticas. Un granulado apropiado
para su compresión en comprimidos tiene, típicamente, un tamaño
medio del granulado de al menos unas 110 \mum. Los gránulos
discretos con un tamaño superior a 2 mm no se transfieren, por lo
general, a la etapa de compresión posterior.
Como ejemplos, se puede hacer mención del
siguiente equipo para granulación: lechos fluidizados para sólidos,
calentados directamente, por ejemplo, suministrados por
GEA/Collette NV (Bélgica) (serie UltimaPro™), Hüttlin GmbH
(Alemania) (serie HDG), Diosna Dierks & Soehne GmbH (Alemania)
(serie VAC), Fluid Air Inc. (EEUU) (serie Magnaflo®), y Vector Corp.
(EEUU) (serie GMX); lecho móvil para sólidos, de conducción
indirecta, incluyendo sistemas de paletas, sistemas rotativos y
sistemas de agitación, los cuales son, por ejemplo, suministrados
por Jaygo Inc. (EEUU) (series JRB y Novamix), Paul O. Abbé Inc.
(EEUU) (series Rota-Cone, Rota-U,
Rota Blade, Cylindrical Ribbon/Paddle, Plow y
Sigma-blade), Forberg A/S (Noruega) (serie Forberg
II), Gemco Inc. (EEUU) (series D/3 Double Cone,
V-Shape y Slant-Cone), LittlefordDay
Inc. (EEUU) (series Double Arm, Day Nauta y Daimax),
Patterson-Kelly, Harsco Corp. (EEUU) (serie
P-K Solids Processor®), Diosna como arriba (series
CCS y VAC), Romaco Zanchetta SpA (Italia) (series Roto E, Roto D y
Roto P), y L. B. Bohle Maschinen und Verfahren GmbH (Alemania)
(series Granumator GMA y Vagumator VMA). En general, el equipo
mencionado antes también proporciona el secado de los gránulos
preparados.
En una forma de realización preferida, dicho
tamaño de partícula medio está en el intervalo de 75 hasta 350
\mum. En aún otra forma de realización preferida, dicho tamaño de
partícula medio está en el intervalo de 100 hasta 200 \mum. En una
forma de realización preferida adicional, dicho tamaño de partícula
medio está en el intervalo de 120 hasta 180 \mum. En la forma de
realización sumamente preferida de la presente invención, dicho
tamaño de partícula medio es de 140 \mum. Las partículas de
lactosa vendida como Pharmatose DCL 15, comercializada por DMV en
Holanda, son de este sumamente preferido tamaño de partícula medio.
Otras formas de realización posibles de la presente invención
pueden implicar las variantes mencionadas de Pharmatose DCL (ver
arriba).
Se prefiere, por consiguiente, que dicho
disacárido sea lactosa, más preferentemente
\alpha-lactosa monohidrato.
En el método conforme a la presente invención, la
forma de dosificación sólida fabricada es, típicamente, un
comprimido disponible peroralmente. Cuando se desee, también puede
estar en una forma y/o composición adaptadas para administración
oromucosal. Ejemplos preferidos de la última son la administración
bucal y/o la sublingual. Ejemplos de equipo comprimidor de
comprimidos, apropiado para la práctica de la presente invención,
son las máquinas de comprimir rotativas suministradas por
Elizabeth-Hata International (EEUU) (serie HT),
Courtoy NV (Bélgica) (series R090F, R100M, R190FT, R290FT, R292F y
R233), Vector Corp. (EEUU) (series 2000, 200 y Magna), Fette GmbH
(Alemania) (series Hightech, Medium, Special y WIP), Manesty (GB)
(series Xpress, Diamond y Value), y Kilian & Co. GmbH
(Alemania) (series S, T, E, RX y KTS).
En una forma de realización preferida del
presente método inventivo, dichas etapas de mezclado y formación
del granulado se llevan a cabo en una única maquinaria integrada
que está adaptada para tal proceso de "recipiente único", esto
es, combinado. Un ejemplo de tal maquinaria integrada, el
alternativamente indicado equipo de "recipiente único" (un
solo recipiente), es la serie FT suministrada por Forberg A/S,
Noruega.
Se prefiere que, donde se utilice, dicho agente
humectante sea seleccionado de agua y una mezcla de agua y un
alcohol, preferentemente etanol. Típicamente, se utiliza una mezcla
1:3 de agua/etanol, aunque son también posibles otras
combinaciones.
Como se indicó arriba, se prefiere que dicha
mezcla resultante sea sometida a la formación de un granulado con un
tamaño medio del granulado de al menos 100 \mum, preferentemente
en el intervalo de 100 \mum hasta 2 mm.
El método se ejecuta preferentemente de tal
manera que la cantidad combinada total de dicho excipiente,
diluyente y soporte sea del 5 al 99, preferentemente del 50 al 99,
por ciento en peso de la composición farmacéutica.
En la forma de realización sumamente preferida,
se utiliza acetato de desmopresina y se mezcla con dicho
excipiente, diluyente y/o soporte en una cantidad que proporcione,
finalmente, 20 a 600 \mug de acetato de desmopresina por unidad de
forma de dosificación sólida (ver arriba y la parte experimental
para ejemplos de un comprimido).
Para establecer e ilustrar la presente invención
detalladamente, se proporciona el siguiente ejemplo.
En un recipiente se combinan acetato de
desmopresina (100 ó 200 g; suministrado por PolyPeptide Laboratories
AB, Suecia), polivinilpirrolidona (PVP) como aglutinante (1'84 kg;
Kollidon® 25, suministrado por BASF GmbH, Alemania) y líquido de
granulación (mezcla de agua/etanol 1:3), y se mezclan a temperatura
ambiente hasta que se logre una solución transparente. Se pesa el
almidón de patata (77 kg, tamaño de partícula medio de
aproximadamente 40-50 \mum según mediciones por
difracción láser; AmylsolVät suministrado por Lyckeby Stärkelse AB,
Suecia) y se tamiza a través de una criba de 2 mm. Se pesa la
lactosa (120 kg, DCL 15 suministrada por DMV NV, Holanda; ver
arriba para los detalles de este producto) y se carga junto con el
almidón en un mezclador de recipiente único
(FT-350; suministrado por Forberg A/S, Noruega), y
se mezclan allí dentro. Luego, se pulveriza la solución líquida para
granulación sobre la mezcla de polvos, después de lo cual se seca
el granulado húmedo con aire caliente (150ºC), todo con mezclado
continuado. Luego, el granulado seco se tamiza (2 mm) y se
transfiere a un mezclador bicónico. Después, el estearato magnésico
(máx. 1'0 kg; proporcionado por Peter Greven NV, Holanda) es
pesado, tamizado (1 mm) y transferido al mezclador bicónico para su
mezclado final. Luego, se comprimen los comprimidos a partir de la
mezcla resultante, utilizando una máquina de comprimir rotativa
convencional (Kilian S-250), por lo que se alcanza
una velocidad de compresión de unos 250.000 comprimidos/hr, con la
calidad de comprimido adecuada y un bajo desgaste de la máquina. Un
comprimido de calidad adecuada tiene una superficie lisa sin
rasguños o bordes desportillados, y no muestra tendencias a la
laminación (denominado decapado).
El proceso está adaptado típicamente para
proporcionar un comprimido conteniendo 100 ó 200 \mug de acetato
de desmopresina, con la apariencia, dimensión y peso
mencionados.
Claims (19)
1. Una composición farmacéutica, en forma de
dosificación sólida, conteniendo desmopresina o una sal
farmacéuticamente admisible de la misma, como ingrediente
terapéuticamente activo, junto con un excipiente, diluyente o
soporte farmacéuticamente admisible, o mezcla de los mismos, en
donde al menos uno de dichos excipiente, diluyente y soporte es un
disacárido, en donde dicho disacárido tiene un tamaño de partícula
medio en el intervalo de 70 hasta 500 \mum.
2. La composición farmacéutica según la
Reivindicación 1, en donde dicho tamaño de partícula medio está en
el intervalo de 75 hasta 350 \mum.
3. La composición farmacéutica según la
Reivindicación 2, en donde dicho tamaño de partícula medio está en
el intervalo de 100 hasta 200 \mum.
4. La composición farmacéutica según la
Reivindicación 3, en donde dicho tamaño de partícula medio está en
el intervalo de 120 hasta 180 \mum.
5. La composición farmacéutica según alguna de
las Reivindicaciones 1 a 4, en donde dicho disacárido es lactosa,
preferentemente \alpha-lactosa monohidrato.
6. La composición farmacéutica según alguna de
las Reivindicaciones 1 a 5, en donde la cantidad combinada total de
dichos excipiente, diluyente y soporte es del 5 al 99,
preferentemente del 50 al 99, por ciento en peso de la composición
farmacéutica.
7. La composición farmacéutica según alguna de
las Reivindicaciones 1 a 6, en donde dicha forma de dosificación
sólida es un comprimido disponible peroralmente, que está adaptado,
opcionalmente, para administración oromucosal, preferentemente
bucal y/o sublingual.
8. La composición farmacéutica según alguna de
las Reivindicaciones 1 a 7, la cual consta de acetato de
desmopresina en una cantidad de 20 a 600 \mug por unidad de forma
de dosificación sólida.
9. Un método para la fabricación de una
composición farmacéutica, en forma de dosificación sólida, constando
de desmopresina o una sal farmacéuticamente admisible de la misma
como ingrediente terapéuticamente activo, en donde dicho método
comprende las etapas de:
- i)
- mezclar desmopresina y un excipiente, diluyente o soporte, o una mezcla de los mismos, opcionalmente en presencia de un agente humectante, en donde al menos uno de dichos excipiente, diluyente y soporte es un disacárido, en donde dicho disacárido tiene un tamaño de partícula medio en el intervalo de 70 hasta 500 \mum;
- ii)
- someter la mezcla resultante a la formación de un granulado, opcionalmente en presencia de un agente humectante, apropiado para su compresión en dicha forma de dosificación sólida;
- iii)
- opcionalmente llevar a cabo dicha mezcla y/o formación del granulado en presencia de al menos un aditivo seleccionado de agente desintegrante, lubricante, aglutinante, agente saborizante, conservante, colorante, y una mezcla de los mismos;
- iv)
- secar opcionalmente dicho granulado;
- v)
- comprimir dicho granulado en dicha forma de dosificación sólida.
10. El método según la Reivindicación 9, en donde
dicho tamaño de partícula medio está en el intervalo de 75 hasta 350
\mum.
11. El método según la Reivindicación 10, en
donde dicho tamaño de partícula medio está en el intervalo de 100
hasta 200 \mum.
12. El método según la Reivindicación 11, en
donde dicho tamaño de partícula medio está en el intervalo de 120
hasta 180 \mum.
13. El método según alguna de las
Reivindicaciones 9 a 12, en donde dicho disacárido es lactosa,
preferentemente \alpha-lactosa monohidrato.
14. El método según alguna de las
Reivindicaciones 9 a 13, en donde dicha forma de dosificación sólida
es un comprimido, disponible peroralmente, que está adaptado,
opcionalmente, para administración oromucosal, preferentemente bucal
y/o sublingual.
15. El método según alguna de las
Reivindicaciones 9 a 14, en donde dichas etapas de mezclado y
formación de un granulado son llevadas a cabo en una única
maquinaria integrada, que está adaptada para tal proceso
combinado.
16. El método según alguna de las
Reivindicaciones 9 a 15, en donde dicho agente humectante se
selecciona de agua y una mezcla de agua y un alcohol,
preferentemente etanol.
17. El método según alguna de las
Reivindicaciones 9 a 16, en donde dicha mezcla resultante es
sometida a la formación de un granulado con un tamaño medio del
granulado de al menos 100 \mum, preferentemente en el intervalo de
100 \mum hasta 2 mm.
18. El método según alguna de las
Reivindicaciones 9 a 17, en donde la cantidad combinada total de
dicho excipiente, diluyente y soporte es del 5 al 99,
preferentemente del 50 al 99, por ciento en peso de la composición
farmacéutica.
19. El método según alguna de las
Reivindicaciones 9 a 18, en donde se utiliza acetato de desmopresina
y se mezcla con el excipiente, diluyente o soporte en una cantidad
que proporcione de 20 a 600 \mug de acetato de desmopresina por
unidad de forma de dosificación sólida.
Applications Claiming Priority (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| EP03009659A EP1473029B1 (en) | 2003-04-30 | 2003-04-30 | Solid dosage form comprising desmopressin |
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| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| ES2236640T3 true ES2236640T3 (es) | 2005-07-16 |
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ID=32981781
Family Applications (1)
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