DE60300414T2 - Feste Dosierungsform mit Desmopressin - Google Patents

Feste Dosierungsform mit Desmopressin Download PDF

Info

Publication number
DE60300414T2
DE60300414T2 DE60300414T DE60300414T DE60300414T2 DE 60300414 T2 DE60300414 T2 DE 60300414T2 DE 60300414 T DE60300414 T DE 60300414T DE 60300414 T DE60300414 T DE 60300414T DE 60300414 T2 DE60300414 T2 DE 60300414T2
Authority
DE
Germany
Prior art keywords
pharmaceutical composition
solid dosage
dosage form
particle size
range
Prior art date
Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
Expired - Lifetime
Application number
DE60300414T
Other languages
English (en)
Other versions
DE60300414D1 (de
Inventor
Hakan Lomryd
Helena Nicklasson
Lars-Erik Olsson
Current Assignee (The listed assignees may be inaccurate. Google has not performed a legal analysis and makes no representation or warranty as to the accuracy of the list.)
Ferring BV
Original Assignee
Ferring BV
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Family has litigation
First worldwide family litigation filed litigation Critical https://patents.darts-ip.com/?family=32981781&utm_source=google_patent&utm_medium=platform_link&utm_campaign=public_patent_search&patent=DE60300414(T2) "Global patent litigation dataset” by Darts-ip is licensed under a Creative Commons Attribution 4.0 International License.
Application filed by Ferring BV filed Critical Ferring BV
Application granted granted Critical
Publication of DE60300414D1 publication Critical patent/DE60300414D1/de
Publication of DE60300414T2 publication Critical patent/DE60300414T2/de
Anticipated expiration legal-status Critical
Expired - Lifetime legal-status Critical Current

Links

Classifications

    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/20—Pills, tablets, discs, rods
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/20—Pills, tablets, discs, rods
    • A61K9/2004—Excipients; Inactive ingredients
    • A61K9/2022—Organic macromolecular compounds
    • A61K9/205—Polysaccharides, e.g. alginate, gums; Cyclodextrin
    • A61K9/2059—Starch, including chemically or physically modified derivatives; Amylose; Amylopectin; Dextrin
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K38/00—Medicinal preparations containing peptides
    • A61K38/04—Peptides having up to 20 amino acids in a fully defined sequence; Derivatives thereof
    • A61K38/08—Peptides having 5 to 11 amino acids
    • A61K38/095—Oxytocins; Vasopressins; Related peptides
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K47/00—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient
    • A61K47/30—Macromolecular organic or inorganic compounds, e.g. inorganic polyphosphates
    • A61K47/36—Polysaccharides; Derivatives thereof, e.g. gums, starch, alginate, dextrin, hyaluronic acid, chitosan, inulin, agar or pectin
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/20—Pills, tablets, discs, rods
    • A61K9/2004—Excipients; Inactive ingredients
    • A61K9/2013—Organic compounds, e.g. phospholipids, fats
    • A61K9/2018—Sugars, or sugar alcohols, e.g. lactose, mannitol; Derivatives thereof, e.g. polysorbates
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P13/00—Drugs for disorders of the urinary system
    • A61P13/02—Drugs for disorders of the urinary system of urine or of the urinary tract, e.g. urine acidifiers
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P7/00—Drugs for disorders of the blood or the extracellular fluid
    • A61P7/12—Antidiuretics, e.g. drugs for diabetes insipidus

Landscapes

  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Epidemiology (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • Diabetes (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Immunology (AREA)
  • Urology & Nephrology (AREA)
  • Proteomics, Peptides & Aminoacids (AREA)
  • Molecular Biology (AREA)
  • Biophysics (AREA)
  • Gastroenterology & Hepatology (AREA)
  • Hematology (AREA)
  • Inorganic Chemistry (AREA)
  • Medicinal Preparation (AREA)
  • Medicines That Contain Protein Lipid Enzymes And Other Medicines (AREA)
  • Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Jellies, Jams, And Syrups (AREA)

Description

  • Gebiet der Erfindung
  • Die vorliegende Erfindung betrifft eine neue pharmazeutische Zusammensetzung als feste Dosierungsform, umfassend Desmopressin als therapeutisch wirksamen Bestandteil, sowie ein Verfahren zu deren Herstellung.
  • Technischer Hintergrund
  • Desmopressin, das auch als dDAVP bekannt ist, ist der therapeutisch wirksame Bestandteil (in Form seines Acetat-Salzes) des pharmazeutischen Produktes Minirin® das u.a. als Nasenspray und in Tablettenform auf dem Markt ist. Desmopressin wird in erster Linie angewandt zur Behandlung von primärer nächtlicher Enuresis, d.h. Bettnässen, bei Kindern, aber es ist auch anerkannt zur Behandlung von nächtlichem Harndrang und Diabetes insipidus. Die erste Markteinführung der Tabletten-Zubereitung in war in Schweden 1987.
  • Kurz gesagt wird eine feste Dosierungsform, wie eine Tabletten-Zubereitung, typischerweise hergestellt durch Verpressen eines geeigneten Granulats zu der gewünschten festen Dosierungsform, wobei das Granulat aus den erforderlichen Bestandteilen als Gemisch aus festen Teilchen besteht. Typische derartige Teilchen sind der therapeutisch wirksame Bestandteil, verschiedene Exzipientien (Füllstoffe), Zerfallsmittel, Gleitmittel und Bindemittel, gegebenenfalls zusammen mit beispielsweise Geschmacksmitteln, Konservierungsmitteln und/oder Färbemitteln. Die im Handel erhältlichen Minirin®-Tablette wird nach dieser allgemeinen Vorschrift hergestellt, und die Tablette wurde zuerst angegeben in der US-PS 5 047 398 . Für eine zusammenfassende Übersicht über die Herstellung pharmazeutischer Tabletten siehe "Tabletting" (von N. A. Armstrong) in "Pharmceutics – The science of dosage form design", S. 647–668; Hrsg. M. E. Aulton, Churchill Livingstone, Edinburgh, London, Melbourne und New York, 1988.
  • Die Minirin®-Tablette, die derzeit auf dem Markt ist und so im industriellen Maßstab hergestellt wird, besteht aus dem therapeutisch wirksamen Bestandteil Desmopressin, zusammen mit Kartoffelstärke und Lactose als Exzipientien und einer geeigneten Menge an Bindemittel bzw. Gleitmittel.
  • Bei jedem Pressen einer Tablette aus einem Granulat, das aus einem Gemisch fester Teilchen besteht, ist es allgemein erforderlich, den Pressvorgang mit der höchstmöglichen Geschwindigkeit durchzuführen, während gleichzeitig der Verschleiß der Maschine möglichst gering gehalten wird und Tabletten mit einer Qualität erhalten werden, die die gesetzlichen Anforderungen aller relevanten Länder erfüllen.
  • Beschreibung der Erfindung
  • Es hat sich jetzt gezeigt, dass eine bestimmte Dimension der Exzipientien-Teilchen unerwarteter Weise zu einer wesentlichen Verbesserung der Geschwindigkeit des Herstellungsprozesses führt, während sowohl der Maschinen-Verschleiß als auch die Tabletten-Qualität im wesentlich unverändert bleiben, verglichen mit dem bisher angewandten industriellen Herstellungsverfahren. Im wesentlichen scheint die fragliche Dimension die Fließfähigkeit der Teilchen und des Granulats so zu beeinflussen, dass sich eine verbesserte Gesamt-Kapazität, und damit Geschwindigkeit, bei dem Herstellungs-Prozess zur Erzeugung von Desmopressin-Tabletten ergibt.
  • Spezieller betrifft die vorliegende Erfindung eine pharmazeutische Zusammensetzung als feste Dosierungsform, umfassend Desmopressin oder ein pharmazeutisch annehmbares Salz davon als therapeutisch wirksamen Bestandteil zusammen mit einem pharmazeutisch annehmbaren Exzipiens, Verdünnungsmittel oder Träger oder einem Gemisch davon, wobei mindestens eines dieser Exzipientien, Verdünnungsmittel und Träger ein Disaccharid ist, wobei das Disaccharid eine mittlere Teilchengröße im Bereich von 70 bis 500 μm aufweist.
  • In vielen Fällen können die Ausdrücke Exzipiens, Verdünnungsmittel und Träger austauschbar verwendet werden und sie können sich sogar auf ein und die selbe Substanz beziehen, oder auf ein Gemisch von ähnlichen derartigen Substanzen. Die korrekte Anwendung und das Verständnis derartiger Ausdrücke erklären sich von selbst und liegen im fachmännischen Können eines Fachmanns auf dem Gebiet von pharmazeutischen Zubereitungen.
  • Die pharmazeutische Zusammensetzung nach der vorliegenden Erfindung kann gegebenenfalls mindestens ein Additiv enthalten, ausgewählt aus einem Zerfallsmittel, Gleitmittel, Bindemittel, Geschmacksmittel, Konservierungsmittel Färbemittel und einem Gemisch davon. Wenn es als geeignet angesehen wird, können auch andere Additive zugesetzt werden. Repräsentative Beispiele für die Zerfallsmittel, Gleitmittel (z.B. Magnesium-stearate), Bindemittel (z.B. Kollidon® 25, BASF), Geschmacksmittel, Konservierungsmittel und Färbemittel, sowie geeignete Gemische davon, sowie beliebige andere übliche Additive, die von einem Fachmann in Betracht gezogen werden können, der die vorliegende Erfindung ausführt, finden sich in "Handbook of Pharmaceutical Excipients", Hrsg. A. H. Kibbe, 3. Aufl., American Pharmaceutical Association, USA und Pharmaceutical Press UK, 2000. Als ein Beispiel, das auch bei der Durchführung der vorliegenden Erfindung anwendbar ist, kann erwähnt werden, dass typische Mengen an Gleitmitteln und Bindemitteln in der Größenordnung von weniger als 6 Gew.-%, der pharmazeutischen Zusammensetzung liegen.
  • Bei der auf dem Markt befindlichen Tablette, die nach dem bisher angewandten Herstellungsverfahren erhalten worden ist, haben die Lactose-Teilchen (Pharmatose 150M von DMV, Niederlande) eine mittlere Teilchengröße von etwa 50 μm, bestimmt durch ein Luftstrahlsieb (von Alpine GmbH, DE). Diese Teilchengröße liefert kein Granulat, das eine Pressgeschwindigkeit von mehr als etwa 170 000 Tabletten pro Stunde (h) zulässt. Im Gegensatz dazu erlaubt das erfindungsgemäße Verfahren eine Pressgeschwindigkeit von bis zu etwa 250 000 Tabletten/h mit der erwünschten Tabletten-Qualität, wobei der geringe Verschleiß der Tablettier-Vorrichtung erhalten bleibt.
  • Bei einer bevorzugten Ausführungsform liegt die mittlere Teilchengröße im Bereich von 75 bis 350 μm. Bei einer weiteren bevorzugten Ausführungsform liegt die mittlere Teilchengröße im Bereich von 100 bis 200 μm. Bei noch einer weiteren bevorzugten Ausführungsform liegt diese Teilchengröße im Bereich von 120 bis 180 μm. Bei der am meisten bevorzugten Ausführungsform der vorliegenden Erfindung beträgt diese Teilchengröße 140 μm (gemessen mit einem Luftstrahlsieb). Die als Pharmatose DCL 15 verkauften, von DMV Niederlande auf den Markt gebrachten Lactose-Teilchen haben diese am meisten bevorzugte mittlere Teilchengröße. Andere besondere Ausführungsformen können die Verwendung von beispielsweise Pharmatose DCL11, Pharmatose DCL 21 und Pharmatose DCL 40 umfassen, die alle von der oben erwähnten DMV geliefert werden, die eine mittlere Teilchengröße von 110, 150 bzw. 165 μm haben.
  • Gemäß dem kommerziellen Vertreiber ist die Teilchengröße-Verteilung von Pharmatose DCL 15 so, dass im wesentlichen alle Teilchen eine Größe von weniger als 500 μm aufweisen, während etwa 72% der Teilchen eine Größe von 75 bis 350 μm haben.
  • Bei einer Messung der Teilchengröße mit einem Luftstrahlsieb wird Luft durch ein Sieb von einem rotierenden Spalt aus nach oben gezogen, so dass Material auf dem Sieb fluidisiert wird. Gleichzeitig wird ein negativer Druck auf die Unterseite des Siebes ausgeübt, der feine Teilchen in eine Sammelvorrichtung entfernt. Die Größen-Analyse und Bestimmung der mittleren Teilchengröße werden durch Entfernung von Teilchen von dem feinen Ende der Größenverteilung her unter Anwendung von einzelnen aufeinanderfolgenden Sieben durchgeführt. Siehe auch "Particle Size Measurement" 5. Aufl., S. 178, Bd. 1; T. Allen Chapman & Hall, London, UK, 1997, für weiter diesbezügliche Details. Für einen Fachmann ist diese Größenmessung als solche von üblicher Art.
  • Folglich ist es bevorzugt, dass das Disaccharid Lactose, vorzugsweise Lactose-α-monohydrat, ist.
  • Die kombinierte Gesamtmenge von Exzipiens, Verdünnungsmittel und Träger beträgt üblicherweise 5 bis 99, vorzugsweise 50 bis 99 Gew.-% der pharmazeutischen Zusammensetzung, wobei der Rest auf 100% der therapeutisch wirksame Bestandteil, gegebenenfalls zusammen mit den oben angegebenen Additiven, ist, wobei die zuletzt genannten vorzugsweise Gleitmittel und Bindemittel sind.
  • Die pharmazeutische Zusammensetzung als feste Dosierungsform nach der vorliegenden Erfindung ist typischerweise eine peroral verfügbare Tablette. Als alternative, nicht einschränkende Ausführungsform kann die Tablette zur oralen, einschließlich buckalen und/oder sublingualen Verabreichung geeignet sein.
  • Die Zusammensetzung enthält typischerweise Desmopressinacetat in einer Menge von 20 bis 600 μg pro Einheit der festen Dosierungsform. Als ein Beispiel ist eine Tablette, die 100 μg Desmopressinacetat enthält, weiß, konvex und oval (6,7 × 9,5 mm) mit einer Dicke von 3–4 mm und einem Gewicht von 200 mg. Als ein anderes Beispiel ist eine Tablette, die 200 μg Desmopressinacetat enthält, weiß, rund (Durchmesser 8 mm) und konvex mit einer Dicke von 3–4 mm und einem Gewicht von 200 mg.
  • Folglich betrifft ein weiterer Aspekt der vorliegenden Erfindung ein Verfahren zur Herstellung einer pharmazeutischen Zusammensetzung als feste Dosierungsform, umfassend Desmopressin oder ein pharmazeutisch annehmbares Salz davon als therapeutisch wirksamen Bestandteil, wobei das Verfahren die folgenden Stufen umfasst:
    • i) Vermischen von Desmopressin und einem Exzipiens, Verdünnungsmittel oder Träger oder einem Gemisch davon, gegebenenfalls in Gegenwart eines Netzmittels, wobei mindestens ein Exzipiens, Verdünnungsmittel und/oder Träger ein Disaccharid ist, wobei das Disaccharid eine mittlere Teilchengröße im Bereich von 70 bis 500 μm hat;
    • ii) Unterwerfen des resultierenden Gemischs der Bildung eines Granulats, gegebenenfalls in Gegenwart eines Netzmittels, das geeignet ist zum Verpressen zu der festen Dosierungsform;
    • iii) gegebenenfalls Durchführen des Vermischens und/oder der Bildung eines Granulats in Gegenwart mindestens eines Additivs, ausgewählt aus einem Zerfallmittel, Gleitmittel, Bindemittel, Geschmacksmittel, Konservierungsmittel, Färbemittel und einem Gemisch davon,
    • iv) gegebenenfalls Trocknen des Granulats,
    • v) Verpressen des Granulats zu der festen Dosierungsform.
  • Das erfindungsgemäße Verfahren kann als solches, wenn die speziellen Komponenten einmal identifiziert und zusammengegeben worden sind, unter Anwendung üblicher Vorrichtungen zur Herstellung von pharmazeutischen Zubereitungen durchgeführt werden. Ein Granulat, das zum Verpressen zu Tabletten geeignet ist, hat typischerweise eine mittlere Korngröße von mindestens etwa 100 μm. Diskrete Körner mit einer Größe von mehr als 2 mm werden üblicherweise nicht in die folgende Press-Stufe übergeführt.
  • Als Beispiele können die folgenden Vorrichtung zum Granulieren erwähnt werden: Direkt erhitzte fluidisierte Festbetten z.B. von GEA/Collette NV, BE (UltimoProTM-Reihe), Hüttlin GmbH, DE (HDG-Reihe), Diosna Dierks & Söhne GmbH, DE (VAC-Reihe), Fluid Air Inc., US (Magnaflo®-Reihe), und Vector Corp., US (GMX-Reihe), indirekte leitende bewegte Festbetten, einschließlich Paddel-Systeme, Rotations-Systeme und Rühr-Systeme, die z.B. geliefert werden von Jaygo Inc., US (JRB und Novamix-Reihe), Paul O. Abbe Inc., US (Rota-Cone, Rota-U, Rota-Blade, Cylindrical Ribbon/Paddle, Plow und Sigma-blade-Reihe), Forberg A/S, NO (Forberg II Reihe), Gemco Inc., US (D/3 Double Cone, V-Shape und Slant-Cone-Reihe), LittlefordDay Inc., US (Double Arm, Day Nauta und Daymax Reihe), Patterson-Kelly, Harsco Corp., US (P-K Solids Processor-Reihe), Diosna w.o. (CCS und VAC Reihe), Romaco Zanchetta SpA, IT (Roto E, Roto D und Roto P Reihe) und L. B. Bohle Maschinen und Verfahren GmbH, DE (Granumator GMA und Vagumator VMA Reihe). Die oben erwähnten Vorrichtungen führen auch zum Trocknen der erzeugten Körner.
  • Bei einer bevorzugten Ausführungsform liegt die mittlere Teilchengröße im Bereich von 75 bis 350 μm. Bei einer anderen bevorzugten Ausführungsform liegt die mittlere Teilchengröße im Bereich von 100 bis 200 μm. Bei noch einer weiteren bevorzugten Ausführungsform liegt die Teilchengröße im Bereich von 120 bis 180 μm. Bei der am meisten bevorzugten Ausführungsform der vorliegenden Erfindung beträgt die mittlere Teilchengröße 140 μm. Die als Pharmatose DCL 15 verkauften, von DMV, Niederlande, auf den Markt gebrachten Lactose-Teilchen haben diese am meisten bevorzugte mittlere Teilchengröße. Andere mögliche Ausführungsformen der vorliegenden Erfindung können die oben erwähnten Varianten von Pharmatose DCL (s. oben) umfassen.
  • Es ist folglich bevorzugt, dass das Disaccharid Lactose ist, insbesondere Lactose-α-monohydrat.
  • Bei dem erfindungsgemäßen Verfahren ist die hergestellte feste Dosierungsform vorzugsweise eine peroral verfügbare Tablette. Wenn erwünscht, kann sie auch in einer Form und/oder Zusammensetzung zur Verabreichung durch die Mundschleimhaut vorliegen. Bevorzugte Beispiele für die zuletzt Genannte sind die bukkale und/oder sublinguale Verabreichung. Beispiele für Vorrichtungen zum Verpressen von Tabletten die zur Durchführung der vorliegenden Erfindung geeignet sind, sind Rotationspressen von Elizabeth-Hata International, US (HAT-Reihe), Courtory NV, BE (R090F, R100M, R190FT, R290FT, R292F und R233 Reihe), Vector Corp., US (2000, 200 und Magna Reihe), Fette GmbH, DE (Hightech, Medium, Special und WIPP Reihe), Manesty, UK (Xpress, Diamond und Value Reihe) und Kilian & Co GmbH, DE (S, T, E, RX und KTS Reihe).
  • Bei einer bevorzugten Ausführungsform des erfindungsgemäßen Verfahrens werden die Stufen des Vermischens und der Bildung des Granulats in einer einzigen integrierten Vorrichtung durchgeführt, die für ein solches "Ein-Topf-Verfahren", d.h. ein kombiniertes Verfahren, geeignet ist. Ein Beispiel für eine solche integrierte Vorrichtung, alternativ als Ein-Topf-Vorrichtung bezeichnet ist die FT-Reihe von Forberg A/S, Norwegen.
  • Es ist bevorzugt, dass das Netzmittel, soweit verwendet, ausgewählt wird aus Wasser und einem Gemisch aus Wasser und einem Alkohol, vorzugsweise Ethanol. Typischerweise wird ein 1:3 Wasser/Ethanol-Gemisch angewandt, obwohl viele andere Kombinationen ebenfalls möglich sind.
  • Wie oben angegeben, ist es bevorzugt, dass das erhaltene Gemisch der Bildung eines Granulats mit einer mittleren Korngröße von mindestens 100 μm, vorzugsweise im Bereich von 100 μm bis 2 mm, unterworfen wird.
  • Das Verfahren wird vorzugsweise so durchgeführt, dass die kombinierte Gesamtmenge von Exzipiens, Verdünnungsmittel und Träger 5 bis 99, vorzugsweise 50 bis 99 Gew.-% der pharmazeutischen Zusammensetzung ausmacht.
  • Bei der am meisten bevorzugten Ausführungsform wird Desmopressinacetat verwendet und mit dem Exzipiens, Verdünnungsmittel und/oder Träger in einer solchen Menge vermischt, die schließlich 20 bis 600 μg Desmopressinacetat pro Einheit der festen Dosierungsform ergibt (s. oben, sowie experimentellen Teil der Beispiele für eine Tablette).
  • Um die vorliegende Erfindung mehr im Detail auszuführen und zu erläutern, wird das folgende Beispiel angegeben.
  • Beispiel
  • Beispiel 1: Herstellung einer festen Dosierungsform von dDAVP
  • Desmopressinacetat (100 oder 200 g, von PolyPeptide Laboratories AB, SE), Polyvinylpyrrolidon (PVP) als Bindemittel (1,84 kg, Kollidon® 25 von BASF GmbH, DE) und Granulationsflüssigkeit (1:3 Wasser/Ethanol-Gemisch) werden in einem Behälter zusammengegeben und bei Raumtemperatur vermischt bis man eine klare Lösung erhält. Die Kartoffelstärke (77 kg, mittlere Teilchengröße etwa 40 bis 50 μm nach Laser-Brechungs-Messungen, AmylSolVät von Lyckeby Stärkelse AB, SE) wird abgewogen und durch ein 2 mm Sieb gesiebt. Lactose (120 kg, DCL 15 von DMV NV, NL, bezüglich Details dieses Produktes s.o.) wird abgewogen und zusammen mit der Stärke in einen Ein-Topf-Mischer (FT-350 von Forberg A/S, NO) gegeben und darin vermischt. Die Lösung der Granulationsflüssigkeit wird dann auf das pulverförmige Gemisch aufgesprüht, woraufhin das feuchte Granulat mit warmer Luft (150°C), jeweils unter kontinuierlichem Mischen getrocknet wird. Das getrocknete Granulat wird dann gesiebt (2 m) und in einen Doppelkegel-Mischer überführt. Dann wird Magnesiumstearat (max. 1,0 kg, von Peter Greven NV, NL) eingewogen, gesiebt (1 mm) und zum endgültigen Vermischen in den Doppelkegel-Mischer überführt. Dann werden aus dem erhaltenen Gemisch mit Hilfe einer üblichen Rotations-Press-Tablettier-Vorrichtung (Kilian S-250) Tabletten gepresst, wobei eine Pressgeschwindigkeit von etwa 250 000 Tabletten/h mit einer angemessenen Tablettenqualität bei geringem Maschinenverschleiß erhalten werden kann. Eine Tablette mit angemessener Qualität hat eine glatte Oberfläche ohne Kratzer oder abgebrochene Ränder, und zeigt keine Neigung zur Schichtung (sog. "capping").
  • Das Verfahren ist typischerweise geeignet um eine Tablette, enthaltend 100 oder 200 μg Desmopressinacetat mit dem oben angegebenen Aussehen, der Dimension und dem Gewicht zu erhalten.

Claims (19)

  1. Pharmazeutische Zusammensetzung als feste Arzneiform, die Desmopressin oder ein pharmazeutisch akzeptables Salz davon als therapeutisch wirksamen Bestandteil zusammen mit einem pharmazeutisch akzeptablen Exzipienten, Verdünnungsmittel oder Träger oder einer Mischung daraus umfasst, worin wenigstens ein Vertreter aus dem Exzipienten, Verdünnungsmittel und Träger ein Disaccharid ist, worin das Disaccharid eine durchschnittliche Teilchengröße im Bereich von 70 bis 500 μm hat.
  2. Pharmazeutische Zusammensetzung gemäß Anspruch 1, worin die durchschnittliche Teilchengröße im Bereich von 75 bis 350 μm ist.
  3. Pharmazeutische Zusammensetzung gemäß Anspruch 2, worin die durchschnittliche Teilchengröße im Bereich von 100 bis 200 μm ist.
  4. Pharmazeutische Zusammensetzung gemäß Anspruch 3, worin die durchschnittliche Teilchengröße im Bereich von 120 bis 180 μm ist.
  5. Pharmazeutische Zusammensetzung gemäß einem der Ansprüche 1 bis 4, worin das Disaccharid Lactose ist, bevorzugt Lactose-α-Monohydrat.
  6. Pharmazeutische Zusammensetzung gemäß einem der Ansprüche 1 bis 5, worin die kombinierte Gesamtmenge aus dem Exzipienten, Verdünnungsmittel und Träger 5 bis 99, bevorzugt 50 bis 99 Gew.-% der pharmazeutischen Zusammensetzung beträgt.
  7. Pharmazeutische Zusammensetzung gemäß einem der Ansprüche 1 bis 6, worin die feste Arzneiform eine peroral verfügbare Tablette ist, die gegebenenfalls zur oromukosalen, bevorzugt bukkalen und/oder sublingualen, Verabreichung angepasst ist.
  8. Pharmazeutische Zusammensetzung gemäß einem der Ansprüche 1 bis 7, die Desmopressinacetat in einer Menge von 20 bis 600 μg pro Einheit der festen Arzneiform umfasst.
  9. Verfahren zur Herstellung einer pharmazeutischen Zusammensetzung als feste Arzneiform, die Desmopressin oder ein pharmazeutisch akzeptables Salz davon als therapeutisch wirksamen Bestandteil umfasst, worin das Verfahren die folgenden Schritte umfasst: (i) Vermischen von Desmopressin und einem Exzipienten, Verdünnungsmittel oder Träger oder einer Mischung daraus, gegebenenfalls in Gegenwart eines Benetzungsmittels, worin wenigstens ein Vertreter aus dem Exzipienten, Verdünnungsmittel und Träger ein Disaccharid ist, worin das Disaccharid eine durchschnittliche Teilchengröße im Bereich von 70 bis 500 μm hat; (ii) Unterwerfen der resultierenden Mischung der Bildung eines Granulats, gegebenenfalls in Gegenwart eines Benetzungsmittels, geeignet zum Verpressen zur festen Arzneiform; (iii) Gegebenenfalls Durchführen des Vermischens und/oder der Bildung eines Granulats in Gegenwart wenigstens eines Additivs, das aus einem Sprengmittel, Schmiermittel, Bindemittel, Geschmacksmittel, Konservierungsmittel, Farbstoff und einer Mischung daraus ausgewählt ist; (iv) Gegebenenfalls Trocknen des Granulats; (v) Verpressen des Granulats zur festen Arzneiform.
  10. Verfahren gemäß Anspruch 9, worin die durchschnittliche Teilchengröße im Bereich von 75 bis 350 μm ist.
  11. Verfahren gemäß Anspruch 10, worin die durchschnittliche Teilchengröße im Bereich von 100 bis 200 μm ist.
  12. Verfahren gemäß Anspruch 11, worin die durchschnittliche Teilchengröße im Bereich von 120 bis 180 μm ist.
  13. Verfahren gemäß einem der Ansprüche 9 bis 12, worin das Disaccharid Lactose ist, bevorzugt Lactose-α-Monohydrat.
  14. Verfahren gemäß einem der Ansprüche 9 bis 13, worin die feste Arzneiform eine peroral verfügbare Tablette ist, die gegebenenfalls zur oromukosalen, bevorzugt bukkalen und/oder sublingualen, Verabreichung angepasst ist.
  15. Verfahren gemäß einem der Ansprüche 9 bis 14, worin die Schritte aus Vermischen und Bilden eines Granulats in einer einzigen integrierten Ausrüstung durchgeführt werden, die für einen solchen kombinierten Prozess angepasst ist.
  16. Verfahren gemäß einem der Ansprüche 9 bis 15, worin das Benetzungsmittel aus Wasser und einer Mischung aus Wasser und einem Alkohol, bevorzugt Ethanol, ausgewählt ist.
  17. Verfahren gemäß einem der Ansprüche 9 bis 16, worin die resultierende Mischung der Bildung eines Granulats mit einer durchschnittlichen Granulatgröße von wenigstens 100 μm, bevorzugt im Bereich von 100 μm bis 2 mm unterworfen wird.
  18. Verfahren gemäß einem der Ansprüche 9 bis 17, worin die kombinierte Gesamtmenge aus dem Exzipienten, Verdünnungsmittel und Träger 5 bis 99, bevorzugt 50 bis 99 Gew.-% der pharmazeutischen Zusammensetzung beträgt.
  19. Verfahren gemäß einem der Ansprüche 9 bis 18, worin Desmopressinacetat verwendet und mit dem Exzipienten, Verdünnungsmittel oder Träger in einer Menge vermischt wird, die 20 bis 600 μg Desmopressinacetat pro Einheit der festen Arzneiform liefert.
DE60300414T 2003-04-30 2003-04-30 Feste Dosierungsform mit Desmopressin Expired - Lifetime DE60300414T2 (de)

Applications Claiming Priority (1)

Application Number Priority Date Filing Date Title
EP03009659A EP1473029B1 (de) 2003-04-30 2003-04-30 Feste Dosierungsform mit Desmopressin

Publications (2)

Publication Number Publication Date
DE60300414D1 DE60300414D1 (de) 2005-04-28
DE60300414T2 true DE60300414T2 (de) 2006-05-11

Family

ID=32981781

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
DE60300414T Expired - Lifetime DE60300414T2 (de) 2003-04-30 2003-04-30 Feste Dosierungsform mit Desmopressin

Country Status (18)

Country Link
EP (2) EP1473029B1 (de)
JP (1) JP4597124B2 (de)
KR (1) KR100766455B1 (de)
CN (1) CN100438857C (de)
AT (1) ATE291419T1 (de)
AU (1) AU2004233596B2 (de)
CA (1) CA2486833C (de)
DE (1) DE60300414T2 (de)
DK (1) DK1473029T3 (de)
ES (1) ES2236640T3 (de)
MX (1) MXPA05011591A (de)
NO (1) NO331205B1 (de)
NZ (1) NZ542653A (de)
PL (1) PL211799B1 (de)
PT (1) PT1473029E (de)
RU (1) RU2290945C2 (de)
SI (1) SI1473029T1 (de)
WO (1) WO2004096181A2 (de)

Families Citing this family (5)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
GB0210397D0 (en) 2002-05-07 2002-06-12 Ferring Bv Pharmaceutical formulations
DK1500390T3 (da) * 2003-07-25 2005-09-19 Ferring Bv Farmaceutisk præparat som fast dosisform og fremgangsmåde til fremstilling deraf
CA2490601C (en) * 2003-12-29 2006-05-02 Ferring B.V. Method for preparing solid dosage form of desmopressin
ES2319054B1 (es) 2007-08-06 2010-02-12 Gp Pharm S.A. Composicion farmaceutica oral de desmopresina.
CN102423485B (zh) * 2011-12-08 2014-08-06 赵联华 含有醋酸去氨加压素的口服组合物及其制备方法

Family Cites Families (7)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
SE8306367L (sv) * 1983-11-18 1985-05-19 Ferring Ab Antidiuretiskt verkande farmaceutiskt preparat
SE9400918L (sv) * 1994-03-18 1995-09-19 Anne Fjellstad Paulsen Stabiliserad komposition för oral administrering av peptider
US5849322A (en) * 1995-10-23 1998-12-15 Theratech, Inc. Compositions and methods for buccal delivery of pharmaceutical agents
US6210699B1 (en) * 1999-04-01 2001-04-03 Watson Pharmaceuticals, Inc. Oral transmucosal delivery of drugs or any other ingredients via the inner buccal cavity
JP2001139461A (ja) * 1999-11-10 2001-05-22 Ohta Pharmaceut Co Ltd 速崩壊性錠剤
JP4596586B2 (ja) * 2000-01-27 2010-12-08 旭化成ケミカルズ株式会社 トレハロース粒子
MXPA03000985A (es) * 2001-07-27 2004-04-02 Yamanouchi Pharma Co Ltd Composicion que comprende particulas finas de liberacion sostenida para tabletas de desintegracion rapida en la cavidad bucal y metodo de fabricacion de la misma.

Also Published As

Publication number Publication date
CN100438857C (zh) 2008-12-03
JP4597124B2 (ja) 2010-12-15
RU2005131494A (ru) 2006-03-20
CA2486833C (en) 2005-08-02
AU2004233596B2 (en) 2010-04-08
PT1473029E (pt) 2005-05-31
EP1473029A1 (de) 2004-11-03
ES2236640T3 (es) 2005-07-16
KR20060012592A (ko) 2006-02-08
EP1670439A2 (de) 2006-06-21
DK1473029T3 (da) 2005-04-18
KR100766455B1 (ko) 2007-10-15
AU2004233596A1 (en) 2004-11-11
JP2006524663A (ja) 2006-11-02
ATE291419T1 (de) 2005-04-15
DE60300414D1 (de) 2005-04-28
PL379703A1 (pl) 2006-11-13
NZ542653A (en) 2008-04-30
CN1780608A (zh) 2006-05-31
MXPA05011591A (es) 2005-12-15
SI1473029T1 (en) 2005-10-31
EP1473029B1 (de) 2005-03-23
NO20055016L (no) 2005-10-27
RU2290945C2 (ru) 2007-01-10
NO331205B1 (no) 2011-10-31
WO2004096181A2 (en) 2004-11-11
WO2004096181A3 (en) 2004-12-23
PL211799B1 (pl) 2012-06-29
CA2486833A1 (en) 2004-11-11

Similar Documents

Publication Publication Date Title
DE3880762T2 (de) Orale, acetaminophen enthaltende zusammensetzung mit gesteuerter arzneistoff-freisetzung und verfahren zu ihrer herstellung.
DE69434479T2 (de) Tramadolhaltiges Arzneimittel mit gesteuerter Wirkstoffabgabe
DE68903846T2 (de) Neue galenische form von fenofibrat.
DE3587274T2 (de) Dosierungsform eine vielzahl mit einer diffusionshuelle ueberzogener einheiten enthaltend.
DE69013296T2 (de) Einzeldosen mit verzögerter Arzneistofffreigabe.
DE3887179T2 (de) Pharmazeutische Zusammensetzung, pharmazeutisches Granulat und Verfahren zu ihrer Herstellung.
EP1059920B1 (de) Verwendung von alkylhydrogenfumaraten zur behandlung von psoriasis, psoriatischer arthritis, neurodermitis und enteritis regionalis crohn
DE69203488T3 (de) Niedrigdosierte getrocknete pharmazeutische Präparate.
DE69820287T2 (de) Pharmazeutische Zubereitung, die Chlodronat als Wirkstoff und silicifizierte mikrokristalline Cellulose als Exipienten umfasst
DE69629755T3 (de) Irbesartanhaltiges Arzneimittel
DE69814367T2 (de) Filmueberzogene tabletten von oxacarbazepin
DE60206883T2 (de) Mit einem tensid co-mikronisiertes progestin, pharmazeutische zusammensetzung dieses enthaltend, verfahren zu deren herstellung sowie verwendung
EP1110544A2 (de) Verwendung eines Filmüberzuges als geschmacksmaskierendes Coating von oralen Darreichungsformen
DE1228029B (de) Verfahren zur Herstellung von Tabletten durch Pressen von Pulvergemischen ohne vorhergehende Granulation
DE2518270A1 (de) Verfahren zur herstellung von leicht zerfallenden tabletten
DE69814850T2 (de) Paracetamol enthaltende schlickbare tablette
DE60301351T2 (de) Pharmazeutische Desmopressin-Zubereitung als feste Darreichungsform und Methode zu ihrer Herstellung
DE3228999A1 (de) Pharmazeutische zusammensetzungen mit verzoegerter wirkstofffreigabe
EP0250648A2 (de) Pharmazeutisches Präparat zur verzögerten Freigabe von Ibuprofen
DE2706660A1 (de) Ascorbinsaeure enthaltende granulate und verfahren zu ihrer herstellung
DE60110666T2 (de) Feste Zubereitung enthaltend niedersubstituierte Hydroxypropylcellulose und Herstellungsverfahren
DE60212464T2 (de) Herstellung von tabletten von pharmazeutisch aktiven substanzen mit ungünstigen tablettierungseigenschaften mit einer mikrokristalline zellulose enthaltenden granulierflüssigkeit
DE60300414T2 (de) Feste Dosierungsform mit Desmopressin
DE69213038T2 (de) Verfahren zur Herstellung von Tabletten oder filmbeschichteten Tabletten
DE69307807T2 (de) Naproxen-Tabletten mit gesteuerter Wirkstoffabgabe

Legal Events

Date Code Title Description
8363 Opposition against the patent
8365 Fully valid after opposition proceedings