KR20060012592A - 고형 제제의 약학적 조성물 및 그 제조방법 - Google Patents

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Abstract

본 발명은 치료학적 활성 성분으로서 데스모프레신을 포함하는 고형 제제의 신규한 약학적 조성물 및 그 제조방법에 관한 것이다. 본 발명은 치료학적 활성 성분인 데스모프레신 또는 그의 약학적으로 허용가능한 염을 약학적으로 허용가능한 부형제, 희석제, 담체 또는 그것의 혼합물과 함께 포함하는 고형 제제의 약학적 조성물에 관한 것으로, 하나 이상의 상기 부형제, 희석제 및 담체는 단당류, 이당류, 올리고당 및 다당류로부터 선택되는 물질이며, 상기 물질은 평균 입자 크기 60 내지 1,000 ㎛를 가진다. 본 발명에 따른 방법은 고형의 데스모프레신 제제의 향상된 생산을 제공한다.
데스모프레신, 고형 제제

Description

고형 제제의 약학적 조성물 및 그 제조방법{PHARMACEUTICAL COMPOSITION AS SOLID DOSAGE FORM AND METHOD FOR MANUFACTURING THEREOF}
본 발명은 치료학적 활성 성분으로서 데스모프레신(desmopressin)을 포함하는 신규한 고형 제제의 약학적 조성물 및 그 제조방법에 관한 것이다.
데스모프레신은 dDAVP로도 알려져 있으며, 특히 코 스프레이 및 정제 제형으로 판매되는 의약품 미니린(Minirin)®의 치료학적 활성 성분(그것의 아세테이트 염)이다. 데스모프레신은 주로 일차 야뇨증, 즉 어린이의 야뇨증 치료에 사용되며, 또한 야뇨증과 요붕증(diabetes insipidus) 치료제로 승인받았다. 1987년 스웨덴에서 정제 제형이 처음 시장에 출시되었다.
요컨대, 정제 제형과 같은 제제는, 전형적으로 적합한 고형 제제로 적절한 과립을 압축함으로써 제조되는데, 상기 과립은 고형 필수 구성성분들의 고형 입자 혼합물 형태로 구성되어 있다. 전형적인 이러한 입자들로는 치료학적 활성 성분, 다양한 부형제(충진제들), 붕해제, 윤활제 및 결합제이며, 선택에 따라 향미제, 보존제 및/또는 착색제가 포함된다. 상업적으로 구입가능한 미니린® 정제는 일반적인 프로토콜에 따라 제조되며, 미국 특허 제 5,047,398호에 정제가 처음 개시되었 으며, 이 특허의 내용은 원용에 의해 본원에 포함된다. 약학 정제 제조에 대한 전반적인 사항에 대해서는, "약학 제제 설계 과학" 647-668 페이지의 "정제"(by N. A. Armstrong); (Ed. M. E. Aulton, Churchill Livingstone, Edinburgh, London, Melbourne and New York, 1988)를 참조할 수 있으며, 그 내용은 원용에 의해 본 발명에 포함된다.
현재 시판중이며 대량 생산되고 있는 미니린® 정제는, 치료학적 활성 성분인 데스모프레신, 부형제인 감자 전분 및 유당과, 그리고 각각 적량의 결합제 및 윤활제로 구성되어 있다.
고형 입자들의 혼합물로 구성된 과립의 정제 압축시, 기계 마모를 최소화하면서 모든 관련 분야의 규제 요건을 충족시키는 품질의 정제를 수득하면서, 동시에 가능한 최고 속도로 압축하는 조작을 실시할 필요가 있다.
예기치 않게도, 특정 크기의 부형제 입자가 기계 마모성과 정제의 품질면에서 지금까지 이용되어온 상업적인 제조 공정과 비교하여 실질적인 차이가 없으면서도 제조공정 속도의 실질적인 향상을 제공한다는 사실을 발견하였다. 특히 논점인 크기는, 데스모프레신 정제 제형의 제조 공정에서 전체적인 역량, 즉 속도 개선을 제공하는 방식으로, 입자와 과립의 유동성에 영향을 미치는 것으로 여겨진다.
보다 구체적으로는, 본 발명은 치료학적 활성 성분인 데스모프레신 또는 그의 약학적으로 허용가능한 염을 약학적으로 허용가능한 부형제, 희석제, 담체 또는 그것의 혼합물과 함께 포함하는 고형 제제의 약학적 조성물에 관한 것으로, 하나 이상의 상기 부형제, 희석제 및 담체는 단당류, 이당류, 올리고당 및 다당류로부터 선택되는 물질이며, 상기 물질은 평균 입자 크기 60 내지 1,000 ㎛를 가진다.
전술한 당 종류가 2종 이상으로 혼합된 예에 있이서, 이들중 적어도 하나는 본 발명의 특정 입자 크기 범위에 포함되어야 한다.
대부분의 경우에서, 부형제, 희석제 및 담체라는 용어는 상호호환적으로 사용될 수 있으며, 단일의 동일 물질 또는 유사한 물질들의 혼합을 의미할 수 있다. 상기 용어에 대한 적합한 이용 및 이해는, 그 자체로 설명되며, 약학 제형 기술분야의 당업자에겐 자명한 것이다.
본 발명의 약학적 조성물은, 붕괴제, 윤활제, 결합제, 향미료, 보존제, 착색제 및 그것의 혼합물로부터 선택된 적어도 하나 이상의 첨가제를 선택적으로 포함할 수 있다. 또한 적합한 것으로 여겨지는 그외 첨가제들 역시 포함될 수 있다. 붕괴제, 윤활제(예, 마그네슘 스테아레이트), 결합제(예, 콜리돈® 25, BASF), 향미료, 보존제 및 착색제의 대표적인 예, 및 이들의 적합한 혼합물 뿐만 아니라 본 발명의 실무 분야의 당업자에 의해 고려될 수 있는 그외 기타 일반적인 첨가제는, "약학적 부형제 입문서"; Ed. A. H. Kibbe, 3rd Ed., American Pharmaceutical Association, USA 및 Pharmaceutical Press UK, 2000에서 확인가능하며, 이는 본원에 참고문헌으로 통합된다. 본 발명의 실시에 적용가능한 예로서, 윤활제 및 결합제의 전형적인 함량은, 약학적 조성물의 6 중량% 미만일 수 있다.
본원에서, 올리고당은 글리코사이드 결합을 통해 연결된 3개 내지 10개의 단당류 단위의, 임의 수준의 분지를 포함하는 체인이다. 따라서, 본원의 다당류는, 글리코사이드 결합을 통해 연결된 11개 이상의 단당류 단위의, 임의 수준의 분지를 포함하는 체인이다. 천연 당류의 변형된 합성 유도체 및 유사체 역시 본 발명의 실시에 사용될 수 있다.
지금까지 사용한 제조 공정으로부터 생산된 시판 정제의 경우, 유당 입자(DMV사의 Pharmatose 150M, 네덜란드)의 평균 크기는, 공기 분사 체(air jet sieve)(Alpine GmbH 사, DE)를 이용하여 측정한 바에 따르면 50 ㎛이다. 상기 입자 크기로는 시간당 약 170,000개 이상의 정제 압축 속도가 가능한 과립을 제공하지 못한다. 반면에, 본 발명에 따른 공정은, 최대 약 250,000 정제/시간의 압축 속도를 허용하면서도, 정제의 품질이 적합하며 정제화 기계의 마모율도 낮다.
추가적인 예로서, 상기 평균 입자 크기의 상한을 900, 800, 700 및 600 ㎛으로 할 수 있다. 그러나 본 발명의 약학적 조성물의 바람직한 예의 경우, 상기 평균 입자 크기는 70 내지 500 ㎛ 범위이다. 다른 바람직한 예에 있어서, 상기 평균 입자 크기는 75 내지 350 ㎛ 범위이다. 또다른 바람직한 예에 있어서, 상기 평균 입자 크기는 100 내지 200 ㎛ 범위이다. 더 바람직한 예에 있어서, 상기 평균 입자 크기는 120 내지 180 ㎛ 범위이다. 가장 바람직한 예에 있어서, 상기 평균 입자 크기는 (공기 분사 체로 측정한 바에 따라) 140 ㎛이다. 네덜란드의 DMV사에서 출시한 Pharmatose DCL 15로 판매되는 유당 입자는, 가장 바람직한 평균 입자 크기를 가진다. 그외 구체적인 예들에서, 예컨대 각각 평균 입자 크기 110, 150 및 165 ㎛인 DMV사의 Pharmatose DCL 11, Pharmatose DCL 21 및 Pharmatose DCL 40을 사용할 수 있다.
제조사에 따른 Pharmatose DCL 15의 입자 크기 분포에서, 모든 입자의 크기는 필수적으로 500 ㎛ 미만이며, 입자의 약 72%는 75 내지 350 ㎛에 해당한다.
입자 크기의 공기 분사 체 측정에서, 공기는 회전 슬리트(slit)로부터 체를 통해 아래에서 위로 향하여, 체 상의 물질들은 유체화된다. 동시에, 음압을 체 하부에 가하여 미세 입자를 수집기로 이동시킨다. 크기 분석 및 평균 입자 크기 측정은, 단일 체를 이용한 크기 분포의 미세 한계(fine end)로부터 입자를 제거하여 실시하였다. 보다 구체적인 설명을 위해, "Particle Size Measurement", 5th Ed. , p 178, vol. 1; T. Allen, Chapman & Hall, London, UK, 1997을 참조한다. 이와 같은 입자 측정은 당업자에겐 일반적인 것이다.
따라서, 상기 물질은 이당류이고, 바람직하게는 유당, 더 바람직하게는 유당-α-일수화물이다.
상기 다당류로서, 전분이 바람직하고 이용가능한 많은 전분류들중 감자 전분이 가장 바람직하다. 감자 전분의 예로는, Pharma M20, Pharma M14(KMC, DK) 및 AmylSolVat(Lyckeby Starkelse AB, SE)가 있다.
바람직한 예에서, 상기 이당류 및 다당류 모두, 약학적 조성물내에 존재한다. 특정 예에서, 이당류와 다당류의 중량 비율은 일반적으로 100:1 내지 1:100이고, 바람직하기로는 10:1 내지 1:10, 더 바람직하기로는 2:1 내지 1:2이다.
상기 부형제, 희석제 및 담체 혼합의 총 함량은 일반적으로 약학 조성물에 대해 5 내지 99 중량%, 바람직하기로는 50 내지 99 중량%이며, 나머지는 선택적으로 전술한 첨가제, 바람직하기로는 윤활제 및 결합제와 함께 치료학적 활성 성분으로 100%가 된다.
본 발명에 따른 고형 제제의 약학적 조성물은, 전형적으로 경구 사용가능한 정제이다. 비제한적인 다른 예로서, 상기 정제는 볼 또는 혀밑 투여를 포함한 경구 투여로 설계될 수 있다.
상기 조성물은 전형적으로 고형 제제 단위당 20 내지 600 ㎍의 함량으로 데스모프레신 아세테이트를 포함한다. 예컨대, 데스모프레신 아세테이트 100 ㎍을 포함하는 전형적인 정제는, 백색의 볼록한 타원형(6.7 x 9.5 mm)이며 두께는 3-4 mm이고 무게는 200 mg이다. 다른 예로, 데스모프레신 아세테이트 200 ㎍을 포함하는 정제는, 백색의 볼록한 둥근형(직경 8 mm)이며, 두께는 3-4 mm이고 무게는 200 mg이다.
또한 본 발명은 데스모프레신 또는 그의 약학적으로 허용가능한 염을 치료학적 활성 성분으로 포함하는, 고형 제제의 약학적 조성물의 제조 방법에 관한 것으로, 상기 방법은
i) 습윤제의 선택적인 존재하에, 데스모프레신과, 부형제, 희석제, 담체 또는 그 혼합물을 혼합하는 단계로서, 상기 부형제, 희석제 및 담체 중 적어도 하나는 단당류, 이당류, 올리고당 및 다당류로부터 선택되는 물질이고, 상기 물질의 평균 입자 크기는 60 내지 1000 ㎛인, 단계;
ii) 습윤제의 선택적인 존재하에, 상기 수득되는 혼합물을 고형 제제로 압축하기 적합한 과립으로 제조하는 단계;
iii) 임의적으로 추가되는 단계로서, 붕괴제, 윤활제, 결합제, 향미료, 보존제, 착색제 및 이들의 혼합물로부터 선택되는 1종 이상의 첨가제의 존재하에 상기 혼합하여 과립을 제조하는 혼합 단계 및 과립 제조 단계;
iv) 임의적으로 추가되는 단계로서, 상기 과립을 건조하는 단계;
v) 상기 과립을 고형 제제로 압축하는 단계를 포함한다.
본 발명에 따른 방법은, 일단 구체적인 구성성분들이 확정되고 포함되면, 약학 제형 제조를 위한 일반적인 장비를 이용하여 실시될 수 있다. 정제로 압축하기에 적합한 과립은, 통상 약 100 ㎛ 이상의 평균 과립 크기를 갖는다. 2 mm 이상의 크기를 가진 과립은 버려, 후속적인 압축 단계로 이동시키지 않는다.
비제한적인 예로, 다음 과립용 장비가 있을 수 있다: 직접 열처리된 유동화 고형층(fluidised solid bed), 예, GEA/Collette NV의 BE(UltimaProTM series), Huttlin GmbH의 DE(HDG series), Diosna Dierks & Soehne GmbH의 DE (VAC series), Fluid Air Inc.의 US(Magnaflo series) 및 Vector Corp.의 US(GMX series); 패들 시스템(paddle system), 회전 시스템 및 교반 시스템을 포함한 간접적인 운용 이동성 고형층(direct conduction moving solids bed), 예, Jaygo Inc.의 US(JRB and Novamix series), Paul O. Abbe Inc.의 US(Rota-Cone, Rota-U, Rota Blade, Cylindrical Ribbon/Paddle, Plow and Sigma- blade series), Forberg A/S의 NO(Forberg II series), Gemco In.의 US(D/3 Double Cone, V-shape and Slant-one series), LittlefordDay Inc.의 US(Double Arm, Day Nauta and Daymax series), Patterson-Kelly, Harsco Corp.의 US(P-K Solids Processor series), Diosna(CCS and VAC series), Romaco Zanchetta SpA의 IT(Rotc E, Roto B and Rota P series) 및 L.B. Bohle Maschinen und Verfahren GmbH의 BE(Granumator GMA and Vagumatcr VMA series); 상기 장비들은 일반적으로 제조된 과립을 건조시킨다.
전술한 바와 같이, 상기 평균 입자 크기의 상한은, 예컨대, 900, 800, 700 및 600 ㎛이다. 본 발명의 바람직한 예에 있어서, 상기 평균 입자 크기는 70 내지 500 ㎛이다. 다른 바람직한 예에 있어서, 상기 평균 입자 크기는 70 내지 350 ㎛이다. 또다른 바람직한 예에 있어서, 상기 평균 입자 크기는 100 내지 200 ㎛이다. 더 바람직한 예에 있어서, 상기 평균 입자 크기는 120 내지 180 ㎛이다. 본 발명의 가장 바람직한 예에 있어서, 상기 평균 입자 크기는 140 ㎛이다. 네덜란드 DM11사의 Pharmatose DCL 15로 판매되는 유당 입자는, 상기 가장 바람직한 평균 입자 크기를 가진다. 그외 본 발명의 가능한 예는, 전술한 다양한 Pharmatose DCL (상기한 바)를 포함할 것이다.
따라서, 바람직하기로는 상기 물질은 이당류이고, 바람직하기로는 유당이고, 더 바람직하기로는 유당-α-일수화물이다. 또한 상기 단당류는 D-만니톨, D-소르비톨 또는 자일리톨 또는 이들의 혼합일 수 있다.
상기 다당류는 바람직하기로는 전분이고, 더 바람직하기로는 감자 전분이다. 바람직한 구체적인 감자 전분은 전술한 바와 동일하다.
본 발명에 따른 방법에 있어서, 제조된 고형 제제는, 통상 경구로 이용가능한 정제이다. 적합한 경우, 경구점막 투여로 설계된 형태 및/또는 조성물일 수 있다. 경구점막 투여의 바람직한 예는, 볼 또는 혀밑 투여이다. 본 발명의 실시에 적합한 정제 압축 장비의 예로는 회전식 압착기, 예컨대 Elizabeth-Haba International의 US(HT series), Courtoy NV의 BE(RO9OF, R100M, R19OFT, R29OFT, R292F and R233 series), Vector Corp.의 US(2000, 200 and Magna series), Fette GmnbH의 DE(Hightech, Medium, Special and WIP series), Manesty의 UK(Xpress, Diamond and Value series) 및 Kilian & Co. GmbH의 BE(S, T, E, RX and KTS series)가 있다.
본 발명에 따른 방법의 바람직한 예에 있어서, 상기 혼합 및 과립 제조 단계는, "단일 포트(pot)"로 개조된 단일 통합 장비(single integrated machinery)에서 즉, 혼합, 가공이 실시된다. 또한 단일 포트(하나의 포트) 장비로도 표시되는 이러한 통합 장비의 예로는, 노르웨이 Forberg A/S에서 제공하는 FT 시리즈가 있다.
상기 습윤제는 물 및 물과 알콜 혼합물, 바람직하게는 물과 에탄올 혼합물로부터 선택되는 것이 바람직하다. 물/에탄올의 1:3 혼합물이 일반적으로 사용되지만, 그외 여러가지 조합 역시 가능하다.
전술한 바와 같이, 상기 제조된 혼합물은 평균 과립 크기가 100 ㎛ 이상인, 바람직하기로는 100 ㎛ 내지 2 mm 범위의 과립으로 제조된다.
본 방법의 바람직한 예에서, 상기 이당류 및 다당류는 혼합 단계에 투입된다. 상기 이당류 및 다당류의 중량비는 통상 100:1 내지 1:100이고, 바람직하게는 10:1 내지 1:10이고, 더 바람직하게는 2:1 내지 1:2이다.
본 방법은 상기 부형제, 희석제 및 담체 혼합물의 총 함량이 약학 조성물에 대해 5 내지 99 중량%, 바람직하기로는 50 내지 99 중량%인 조건으로 수행된다.
가장 바람직한 예로서, 데스모프레신 아세테이트가 사용되며, 상기 부형제, 희석제 및/또는 담체와 혼합되어 궁극적으로 고형 제제 단위 당 20 내지 600 ㎍으로 데스모프레신 아세테이트를 제공한다(전술한 내용 및 정제에 대한 실시예 참조).
또한 본 발명은 전술한 일반적인 예 및 특정 예로 개략화된 신규한 방법으로 수득가능한 고형 제제의 약학적 조성물에 관한 것이다.
보다 구체적으로 본 발명을 구체화하고 설명하기 위해, 아래 실시예를 제공한다. 이는 본 발명이 실시될 수 있는 방법을 한정하는 것으로 이해되진 않는다.
실시예 1: dDAVP의 고형 제제 제조
데스모프레신 아세테이트(100 또는 200 g; PolyPeptide Laboratories AD, SE), 결합제인 폴리비닐 피롤리돈(PVP)(1.84 kg; Kollidon® 25, BASF GmbH, DE) 및 과립 용액(물/에탄올 1:3 혼합)을 용기에 넣고, 실온에서 용액이 투명해질때까지 혼합하였다. 감자 전분(77 kg, 레이저 회절 측정에 따른 평균 입자 크기 약 40-50 ㎛; AmylSolVat, Lyckeby Starkelse AD, SE)을 칭량하고, 2 mm 체로 체질하였다. 유당(120 kg, DCL 15, DMV NV, ND; 제품의 상세 내용은 상기 참조)을 칭량하고 상 기 전분과 함께 단일 포트 혼합기(FT-350; Forberg A/S, NO)에 투입한 다음 혼합하였다. 상기 분말 혼합물에 과립 용액을 분사하고, 따뜻한 공기로 습한 과립을 건조(150 ℃)한 다음 모두 계속적으로 혼합하였다. 건조된 과립은 이후 체질하고(2 mm), 2중 원뿔 혼합기로 이동시켰다. 이후 마그네슘 스테아레이트(최대 1.0 kg; Peter Greven NV, NL)를 칭량 및 체질(1 mm)하여 최종 혼합을 위해 2중 원뿔 혼합기로 이동시켰다. 제조되는 혼합물을 일반적인 회전식 정제 압축기(Kilian S-250)를 사용하여, 약 250,000 정제/시간의 압축 속도로 압축하여, 적합한 정제 품질 수득 및 기계 마모율을 이루는 정제를 제조하였다. 적합한 품질의 정제는 찰상과 가장자리 흠이 없는 평탄한 표면을 나타내며, 적층 구조(캡핑이라고도 함)되는 경향을 보이지 않는다.
상기 공정은 통상 전술한 외양, 크기 및 무게를 가진 100 또는 200 ㎍의 데스모프레신 아세테이트를 함유하는 정제를 제공하기 위해 설계된 것이다.

Claims (28)

  1. 치료학적 활성 성분인 데스모프레신(desmopressin) 또는 그의 약학적으로 허용가능한 염과, 약학적으로 허용가능한 부형제, 희석제, 담체 또는 이들의 혼합물을 포함하는 고형 제제의 약학적 조성물로서,
    상기 부형제, 희석제 및 담체 중 적어도 하나는 단당류, 이당류, 올리고당 및 다당류로부터 선택되는 물질이며, 상기 물질의 평균 입자 크기는 60 내지 1 000 ㎛인 것을 특징으로 하는 고형 제제의 약학적 조성물.
  2. 제 1항에 있어서, 상기 평균 입자 크기는 70 내지 500 ㎛인 것을 특징으로 하는 고형 제제의 약학적 조성물.
  3. 제 1항 또는 제 2항에 있어서, 상기 평균 입자 크기는 75 내지 350 ㎛인 것을 특징으로 하는 고형 제제의 약학적 조성물.
  4. 제 1항 내지 제 3항중 어느 한항에 있어서, 상기 평균 입자 크기는 100 내지 200 ㎛인 것을 특징으로 하는 고형 제제의 약학적 조성물.
  5. 제 1항 내지 제 4항중 어느 한항에 있어서, 상기 평균 입자 크기는 120 내지 180 ㎛인 것을 특징으로 하는 고형 제제의 약학적 조성물.
  6. 제 1항 내지 제 5항중 어느 한항에 있어서, 상기 물질은 이당류, 바람직하기로는 유당 및 더 바람직하기로는 유당-α-일수화물인 것을 특징으로 하는 고형 제제의 약학적 조성물.
  7. 제 1항 내지 제 6항중 어느 한항에 있어서, 상기 다당류는 전분, 바람직하게는 감자 전분인 것을 특징으로 하는 고형 제제의 약학적 조성물.
  8. 제 1항 내지 제 7항중 어느 한항에 있어서, 상기 이당류 및 다당류가 모두 존재하는 것을 특징으로 하는 고형 제제의 약학적 조성물.
  9. 제 8항에 있어서, 상기 이당류와 다당류의 중량비는 100:1 내지 1:100, 바람직하게는 10:1 내지 1:10, 더 바람직하게는 2:1 내지 1:2인 것을 특징으로 하는 고형 제제의 약학적 조성물.
  10. 제 1항 내지 제 9항중 어느 한항에 있어서, 상기 부형제, 희석제 및 담체 혼합물의 총 함량은 약학적 조성물의 5 내지 99 중량%, 바람직하게는 50 내지 99 중량%인 것을 특징으로 하는 고형 제제의 약학적 조성물.
  11. 제 1항 내지 제 10항중 어느 한항에 있어서, 상기 고형 제제는 선택적으로 구 강 점막 투여, 바람직하기로는 볼 및/또는 혀밑 투여에 적합한 경구 이용가능한 정제인 것을 특징으로 하는 고형 제제의 약학적 조성물.
  12. 제 1항 내지 제 11항중 어느 한항에 있어서, 고형 제제 단위 당 20 내지 600 ㎍의 데스모프레신 아세테이트를 포함하는 것을 특징으로 하는 고형 제제의 약학적 조성물.
  13. 데스모프레신 또는 그의 약학적으로 허용가능한 염을 치료학적 활성 성분으로 포함하는 고형 제제의 약학적 조성물의 제조 방법으로서,
    상기 방법은
    i) 습윤제의 선택적인 존재하에, 데스모프레신과, 부형제, 희석제, 담체 또는 그 혼합물을 혼합하는 단계로서, 상기 부형제, 희석제 및 담체중 적어도 하나는 단당류, 이당류, 올리고당 및 다당류로부터 선택되는 물질이고, 상기 물질의 평균 입자 크기는 60 내지 1000 ㎛인, 단계;
    ii) 습윤제의 선택적인 존재하에, 상기 제조되는 혼합물을 고형 제제로 압축하기 적합한 과립으로 제조하는 단계;
    iii) 임의적으로 추가되는 단계로서, 붕괴제, 윤활제, 향미료, 보존제, 착색제 및 이들의 혼합물로부터 선택되는 1종 이상의 첨가제의 존재하에 혼합하여 과립을 제조하는 혼합 단계 및 과립 제조 단계;
    iv) 임의적으로 추가되는 단계로서, 상기 과립을 건조하는 단계;
    v) 상기 과립을 고형 제제로 압축하는 단계를 포함하는 것을 특징으로 하는 고형 제제의 약학적 조성물의 제조 방법.
  14. 제 13항에 있어서, 상기 평균 입자 크기는 70 내지 500 ㎛인 것을 특징으로 하는, 고형 제제의 약학적 조성물의 제조 방법.
  15. 제 13항 또는 제 14항에 있어서, 상기 평균 입자 크기는 75 내지 350 ㎛인 것을 특징으로 하는, 고형 제제의 약학적 조성물의 제조 방법.
  16. 제 13항 내지 15항중 어느 한항에 있어서, 상기 평균 입자 크기는 100 내지 200 ㎛인 것을 특징으로 하는, 고형 제제의 약학적 조성물의 제조 방법.
  17. 제 13항 내지 16항중 어느 한항에 있어서, 상기 평균 입자 크기는 120 내지 180 ㎛인 것을 특징으로 하는, 고형 제제의 약학적 조성물의 제조 방법.
  18. 제 13항 내지 17항중 어느 한항에 있어서, 상기 상기 물질은 이당류, 바람직하기로는 유당,및 더 바람직하기로는 유당-α-일수화물인 것을 특징으로 하는, 고형 제제의 약학적 조성물의 제조 방법.
  19. 제 13항 내지 제 18항중 어느 한항에 있어서, 상기 다당류는 전분, 바람직하 게는 감자 전분인 것을 특징으로 하는, 고형 제제의 약학적 조성물의 제조 방법.
  20. 제 13항 내지 제 19항중 어느 한항에 있어서, 상기 고형 제제는 선택적으로 구강 점막 투여, 바람직하기로는 볼 및/또는 혀밑 투여에 적합한 경구 이용가능한 정제인 것을 특징으로 하는, 고형 제제의 약학적 조성물의 제조 방법.
  21. 제 13항 내지 20항중 어느 한항에 있어서, 상기 과립의 혼합 단계 및 제조 단계는 이러한 조합 과정을 위해 설계된 하나의 통합 장비(single integrated machinery)에서 실시되는 것을 특징으로 하는, 고형 제제의 약학적 조성물의 제조 방법.
  22. 제 13항 내지 21항중 어느 한항에 있어서, 상기 습윤제는 물 및 물과 알콜 혼합물, 바람직하기로는 물과 에탄올의 혼합물인 것을 특징으로 하는, 고형 제제의 약학적 조성물의 제조 방법.
  23. 제 13항 내지 22항중 어느 한항에 있어서, 상기 제조되는 혼합물이 평균 과립 크기가 100 ㎛ 이상, 바람직하기로는 100 ㎛ 내지 2 mm 범위의 과립으로 제조되는 것을 특징으로 하는, 고형 제제의 약학적 조성물의 제조 방법.
  24. 제 13항 내지 23항중 어느 한항에 있어서, 상기 이당류 및 다당류 모두 혼합 단계에 투입되는 것을 특징으로 하는, 고형 제제의 약학적 조성물의 제조 방법.
  25. 제 24항에 있어서, 상기 이당류와 다당류의 중량비는 100:1 내지 1:100이고, 바람직하게는 10:1 내지 1:10이고, 더 바람직하게는 2:1 내지 1:2인 것을 특징으로 하는, 고형 제제의 약학적 조성물의 제조 방법.
  26. 제 13항 내지 25항중 어느 한항에 있어서, 상기 부형제, 희석제 및 담체 혼합물의 총 함량은 약학 조성물에 대해 5 내지 99 중량%, 바람직하기로는 50 내지 99 중량%인 것을 특징으로 하는, 고형 제제의 약학적 조성물의 제조 방법.
  27. 제 13항 내지 25항중 어느 한항에 있어서, 데스모프레신 아세테이트가 사용되며, 고형 제제 단위 당 20 내지 600 ㎍의 함량으로 부형제, 희석제 및/또는 담체와 혼합되는 것을 특징으로 하는, 고형 제제의 약학적 조성물의 제조 방법.
  28. 제 13항 내지 27항중 어느 한항에 기재된 방법으로 수득가능한 고형 제제의 약학적 조성물.
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