KR100613550B1 - 이바브라딘을 포함하는 구강내분산성 약제 조성물 - Google Patents

이바브라딘을 포함하는 구강내분산성 약제 조성물 Download PDF

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Abstract

본 발명은 이바브라딘 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염중 하나 및 공동-건조된 락토오스 및 전분으로 구성된 과립을 함유함을 특징으로 하는 이바브라딘을 포함하는 구강내분산성 고체 약제 조성물에 관한 것이다.

Description

이바브라딘을 포함하는 구강내분산성 약제 조성물{ORODISPERSIBLE PHARMACEUTICAL COMPOSITION COMPRISING IVABRADINE}
본 발명은 물 한잔을 동시에 마시지 않고도 삼키는 데에 문제가 없는, 구강 경로에 의해서 이바브라딘 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염을 투여하기 위한 고체 구강내분산성 약제 형태에 관한 것이다.
이바브라딘(ivabradine) 또는 3-(3-{[((7S)-3,4-다이메톡시바이사이클로[4,2,0]옥타-1,3,5-트라이엔-7-일)메틸]-메틸아미노}프로필)-7,8-다이메톡시-1,3,4,5-테트라하이드로-2H-3-벤자제핀-2-온은 안정형 협심증, 심부전 및 급성 허혈의 치료에 사용되는 배타적인 서맥성 굴심방 조절제이다.
목적하는 치료 효과가 얻어질 수 있는 이바브라딘의 용량은 일반적으로 속방형 정제로 투여되는 경우에 1mg 내지 20mg이다.
많은 사람들은 통상적인 정제를 삼키는데 어려움을 가지는데, 이는 그 크기가 흔히 무시할 정도가 아니기 때문이다. 약제의 섭취와 관련된 문제(기도폐색; 목구멍의 막힘의 결과로서 나타나는 질식)는 종종 투여 요법에 대한 불량한 순응의 원인이거나 실제로 치료 중단의 원인이다.
본 발명의 약제 조성물은 삼켜야 하는 정제 형태의 공지된 문제를 해결할 뿐만 아니라 특히 환자들의 삶의 질을 개선할 수 있는 최상의 의료 서비스를 제공하는 것이 가능하도록 한다.
이바브라딘의 구강내분산성 약제 조성물은 활성 성분의 상승된 혈장 수준을 신속하게 수득하는 장점을 갖는다.
본 발명에 따른 구강내분산성 약제 조성물은 이를 투여하는 과정에 물 및 저작을 필요로 하지 않는 특수한 특징을 지닌다. 이는 입에서 매우 신속하게, 바람직하게는 3분 미만, 더욱 바람직하게는 1분 미만내에 붕해된다.
많은 고속 용해 형태가 선행 기술에 기술되어 있다. 일반적으로, 상기 형태가 붕해제 예를 들어, Kollidon
Figure 112006028364924-pct00001
CL(가교된 폴리비닐피롤리돈), EXPLOTAB
Figure 112006028364924-pct00002
(카복시메틸 전분) 및 AC DISOL
Figure 112006028364924-pct00003
(가교된 나트륨 카복시메틸셀룰로오스)을 사용하는 것은 이전에 기술된 기술에서 공통된다.
이러한 붕해제는 구강내분산성 정제의 제형화에 필수불가결하고 직접 압축 부형제와 함께 사용되어야 한다. 상기 정제의 제조에서 만나는 어려움은 일정하고 재현성있으며 정제의 통상적인 취급 요건에 적합한 물리적인 특징을 가지는 정제를 수득하기가 매우 어렵다는 사실에 있다.
그러나, 통상적으로 사용되는 혼합물은 구강에서의 신속한 붕해에 완전히 부적합한 상당한 경도의 정제로 제조된 다.
다른 구강내분산성 형태는 동결건조를 이용하여 생성될 수 있으며, "구강 동결건조물"이라 칭하는 매우 다공성인 고체 형태를 가진다. 이러한 제형은 장기간 수행되어 고가 비용이 드는 약제를 생산하는 고도로 특이적이고 복잡한 산업 공정을 사용하는 것이 필요하다.
본 발명은 이러한 문제들을 해결할 수 있다. 본 발명은 신속하게 붕해되게 하고 중성적 풍미 및 유쾌한 질감을 갖는 천연의 단일 부형제를 포함하는 이바브라딘의 고체 구강내분산성 형태에 관한 것이다. 상기 부형제는 결합제 및 붕해제 모두로서 작용한다. 이는 직접 압축에 대해 우수한 적합성을 지녀서, 낮은 파쇄성 및 통상적으로 취급하는 방법에 적합한 경도를 지닌 정제가 되는 단순한 이바브라딘 제형을 수득할 수 있도록 한다.
보다 구체적으로, 본 발명은 하기를 포함함을 특징으로 하는 이바브라딘 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염의 고체 구강내분산성 약제 조성물에 관한 것이다:
- 이바브라딘 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염,
- 및 공동-건조된 락토오스 및 전분으로 구성된 과립.
본 발명에 따른 조성물은 또한 정제 제조를 위해, 통상적으로 사용되는 하나 이상의 윤활제 및 유동제(flow agent)뿐만 아니라 향료, 색소 및 감미료를 포함할 수 있다.
본 발명에 따른 약제 조성물에서, 이바브라딘은 바람직하게 하이드로클로라이드 형이다.
본 발명은 또한 이바브라딘의 고체 구강내분산성 약제 조성물의 제조에서 공동-건조된 락토오스 및 전분으로 구성된 과립의 용도에 관한 것이다.
용어 "구강내분산성(orodispersible)"은 구강에서 3분 미만, 바람직하게는 1분 미만으로 붕해되는 고체 약제 조성물을 말하는 것으로 이해된다.
본 발명에 따른 고체 약제 조성물에 존재하는 상기 과립은 유럽 특허출원 00/402159.8호에 기술된 조성물에 상응한다. 이러한 과립은 구형의 구조 및 유리한 압축률로 특징되어지며 STARLAC
Figure 112006028364924-pct00004
이라는 상품명으로 판매된다.
상기 과립의 붕해 특성은 대량으로 교반되는 액체에 놓인 정제에 대하여 공지되어 있다. 상기 과립이 구강내분산성 형태를 제조하는 데에 사용되는 경우, 상기 과립이 두가지 이유로, 구강내에서의 붕해에 있어서 만족스러운 결과를 줄 수 있다는 것이 특히 놀랍다.
첫번째 이유는 최소 수용성 부형제가 구강내분산성 정제의 제형에 가장 적합하지만(물의 점도를 증가시키는 경우, 용해는 물이 정제로 침투하는 것을 늦춤) 상기 과립이 많은 양의 고수용성인 락토오스를 함유한다는 발견에 근거한다. 더욱이, 상기 과립에 함유된 전분은 선행 기술의 구강내분산성 형태에서 사용되고 기술된 "초붕해제"가 아니다.
두번째 이유는 부형제(정제에 사용된)의 붕해 특성이, 기존의 방법을 사용하여 물에서 측정되는 경우, 생체내인 침에서의 동일한 정제의 거동으로 추정될 수 없다는 발견에 근거한다. 물에서의 붕해 속도는 용해에 관하여 포화 수준에 도달되지 않는 충분히 많은 양의 물에서 측정(유럽 약전에 따름)되나, 생체 내에서는 작은 부피의 침에 의해 부형제가 포화 수준으로 된다. 더욱이, 기존의 시험에서 수행되는 정제를 교반하는 것은 구강내에서의 붕해를 반영하지 않는다. 따라서 본 출원인은 비교 시험 동안, 우수한 붕해제로서 알려진 특정 부형제가 구강내분산성 형태를 제조하기 위해 적합하지 않음을 발견하게 되었다. 반대로, 물에서 평균적인 붕해를 나타내는 특정 부형제는 생체내에서 유리한 특성을 나타낼 수 있다.
본 출원인은 상기 과립이 광범위한 정제 경도 범위에 걸쳐서 낮은 수준의 파쇄성을 유지하면서, 구강내에서의 붕해에 고도로 적합한 정제가 되도록 한다는 것을 놀랍게도 발견하였고, 이는 상당히 주목할 만하다. 구강내에서 신속하게 붕해되는 선행 기술에서의 대부분의 구강내분산성 제형은 매우 잘 파쇄되어 특수한 포장의 사용을 필요로 하고, 이 포장을 취급하고 포장에서 꺼내자 마자 정제가 붕해될 위험이 있다.
상기 기술된 기준의 구강내분산성 및 낮은 파쇄성이 광범위한 정제 경도 범위에서, 즉 15 내지 30 뉴튼의 경도를 지닌 정제에 대해 유지되는 것이 특히 주목할만 하다.
본 발명에 따른 약제 조성물은 바람직하게 정제의 총 중량에 대하여 하기를 포함하는 것을 특징으로 한다:
- 5 중량% 내지 20 중량%, 보다 바람직하게는 7.5 중량% 내지 10 중량%의 이바브라딘 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염,
- 75 중량% 내지 94 중량%의 STARLAC
Figure 112004032535084-pct00005
.
이들은 마그네슘 스테아레이트 또는 나트륨 스테아릴 푸마레이트와 같은 윤활제를 0.1 중량% 내지 3 중량%, 바람직하게는 0.5 중량% 내지 1.5 중량%, 콜로이드성 실리카와 같은 유동제를 0.1 중량% 내지 3 중량%, 바람직하게는 0.5 중량% 내지 1.5 중량% 포함하거나 포함하지 않을 수 있다.
하기 실시예는 어떠한 방법으로도 제한없이 본 발명을 예시한다.
구강내분산성 이바브라딘 정제
실시예 1 :
제형 : 100 ㎎의 완성된 정제
구성성분 양(㎎)
이바브라딘 하이드로클로라이드 7.5
Starlac
Figure 112004032535084-pct00006
 91.5
마그네슘 스테아레이트 0.5
무수 콜로이드성 실리카 0.5
실시예 2 :
제형 : 100 ㎎의 완성된 정제
구성성분 양(㎎)
이바브라딘 하이드로클로라이드 10
Starlac
Figure 112006028364924-pct00007
 88.5
나트륨 스테아릴 푸마레이트 1
무수 콜로이드성 실리카 0.5
상기 정제를 상기 구성성분을 혼합한 후 직접 압축하여 제조하였다. 실시예 1 및 2에 따른 정제의 경도는 약 20 뉴튼이다.
입안에서의 붕해 시간을 측정하기 위해서, 실시예 1 및 2에 기술된 구강내분산성 이바브라딘 정제를 입에 놓았다. 이러한 시험에서, 시험된 각각의 제형에 대한 입안에서의 붕해 시간은 1분 미만으로 관찰되었다.

Claims (11)

  1. 이바브라딘 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염 및 공동-건조된 락토오스 및 전분으로 구성된 과립을 포함함을 특징으로 하는 이바브라딘 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염의 고체 구강내분산성 약제 조성물.
  2. 제 1항에 있어서, 조성물의 총 중량에 대하여 5 중량% 내지 20 중량%의 이바브라딘 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염 및 75 중량% 내지 94 중량%의 공동-건조된 락토오스 및 전분으로 구성된 과립을 포함함을 특징으로 하는 약제 조성물.
  3. 제 2항에 있어서, 7.5 중량% 내지 10 중량%의 이바브라딘 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염을 포함함을 특징으로 하는 약제 조성물.
  4. 제 1항에 있어서, 윤활제로서 마그네슘 스테아레이트 또는 나트륨 스테아릴 푸마레이트 및 유동제로서 콜로이드성 실리카를 추가로 포함함을 특징으로 하는 약제 조성물.
  5. 제 1항에 있어서, 정제 형태임을 특징으로 하는 약제 조성물.
  6. 제 5항에 있어서, 정제가 직접 압축에 의하여 수득됨을 특징으로 하는 약제 조성물.
  7. 제 6항에 있어서, 정제의 경도가 15 내지 50 뉴튼임을 특징으로 하는 약제 조성물.
  8. 제 7항에 있어서, 정제의 경도가 약 20 뉴튼임을 특징으로 하는 약제 조성물.
  9. 제 1항에 있어서, 구강내에서 3분 미만에 붕해됨을 특징으로 하는 약제 조성물.
  10. 제 1항에 있어서, 구강내에서 1분 미만에 붕해됨을 특징으로 하는 약제 조성물.
  11. 제 1항에 있어서, 안정형 협심증, 심부전 및 급성 허혈의 치료를 위한 것임을 특징으로 하는 고체 구강내분산성 약제 조성물.
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