BRPI0307056B1 - Composição farmacêutica sólida orodispersível de ivabradina, comprimido e utilização de grânulos que consistem em lactose e amido co-secos - Google Patents

Description

Relatório Descritivo da Patente de Invenção para "COMPOSIÇÃO FARMACÊUTICA SÓLIDA ORODISPERSÍVEL DE IVABRADINA, COMPRIMIDO E UTILIZAÇÃO DE GRÂNULOS QUE CONSISTEM EM LACTOSE E AMIDO CO-SECOS". A presente invenção tem como objeto uma forma farmacêutica orodispersível sólida para a administração por via oral de ivabradina ou um de seus sais farmaceuticamente aceitáveis, sem tomada simultânea de um copo de água e sem problema de deglutição. A ivabradina ou 3-(3-{[((7S)-3,4-dimetoxibiciclo[4,2,0]octa-1,3,5-trien-7-il)metil]metilamino}propil)-7,8-dimetóxi-1,3,4,5-tetraidro-2H-3-benzazepin-2-ona, é um regulador sinoatrial, exclusivamente bradicardizante útil para o tratamento da angina de peito estável, da insuficiência cardíaca e da isquemia aguda.

As doses de ivabradina que permitem obter o efeito terapêutico desejado são geralmente da ordem de 1 mg a 20 mg por tomada sob a forma de comprimido de liberação imediata.

Numerosas pessoas têm dificuldades para engolir os comprimidos convencionais com frequência de tamanho não insignificante. Os problemas ligados à ingestão de medicamentos (asfixia, sufocação por obstrução da garganta) estão com frequência na origem de um mau respeito das posologias, e mesmo de uma interrupção do tratamento.

As composições farmacêuticas da presente invenção permitem não somente corrigir os inconvenientes conhecidos da forma comprimido para engolir mas também propor um serviço médico tornado superior que permite notadamente a melhora da qualidade de vida dos pacientes. A composição farmacêutica orodispersível de ivabradina apresenta a vantagem de uma obtenção rápida de taxas plasmáticas elevadas em princípio ativo. A composição farmacêutica orodispersível de acordo com a presente invenção apresenta a particularidade de não necessitar nem de água, nem de mastigação no decorrer de sua administração. Ela se desagrega muito rapidamente dentro da boca, de preferência em menos de três minutos e de maneira ainda mais preferencial em menos de um minuto.

Numerosas formas de dissolução rápida são descritas na técnica anterior. De maneira geral, as tecnologias descritas precedentemente têm em comum a utilização de um agente desintegrante como o Kollidon® CL (polivinilpirrolidona reticulada), o EXPLOTAB® (fécula carboximetilada), o AC DISOL® (carboximetilcelulose sódica reticulada).

Esse agente de desintegração é indispensável na formulação dos comprimidos orodispersíveis e deve ser utilizado conjuntamente com um excipiente de compressão direta. As dificuldades encontradas para a fabricação de tais comprimidos residem no fato de que é muito difícil obter comprimidos que apresentam características físicas constantes e reprodutíveis e compatíveis com as restrições de manipulação clássicas dos comprimidos.

De fato, as misturas classicamente utilizadas levam a comprimidos de dureza muito grande totalmente inadaptada a uma desagregação rápida dentro da cavidade bucal.

Outras formas orodispersíveis são realizáveis pela utilização da liofilização que chega à obtenção de formas sólidas bastante porosas denominadas "liofilizado oral". Essas formas necessitam da utilização de um processo industrial muito específico, complicado e de execução demorada, que dá uma forma medicamentosa de preço de custo elevado. A presente invenção permite corrigir esses inconvenientes. Ela se refere a uma forma sólida orodispersível de ivabradina que contém um excipiente simples, de origem natural que permite a desagregação rápida, que apresenta uma neutralidade gustativa e de textura agradável. Esse excipiente desempenha o papel ao mesmo tempo de ligante e de desintegrante. Ele permite obter uma formulação de ivabradina simples, que tem uma excelente aptidão para a compressão direta que leva a comprimidos de baixa friabilidade e de dureza compatível com as técnicas clássicas de manipulação.

Mais especialmente, a invenção se refere a uma composição farmacêutica sólida orodispersível de ivabradina ou um de seus sais farma-ceuticamente aceitáveis, caracterizada pelo fato de que contém: - ivabradina ou um de seus sais farmaceuticamente aceitáveis, - e grânulos que consistem em lactose e amido co-secos. A composição de acordo com a invenção pode também conter, por razões de fabricação, um ou vários lubrificantes e um agente de escoamento assim como aromas, corantes e adoçantes, classicamente utilizados.

Nas composições farmacêuticas de acordo com a invenção, a ivabradina se encontra preferencialmente sob a forma de cloridrato. A invenção também tem como objeto a utilização de grânulos que consistem em lactose e amido co-secos para a preparação de composições farmacêuticas sólidas orodispersíveis de ivabradina.

Entende-se pelo termo "orodispersível" composições farmacêuticas sólidas que se desagregam dentro da cavidade bucal em menos de 3 minutos, e de preferência em menos de um minuto.

Os ditos grânulos compreendidos nas composições farmacêuticas sólidas de acordo com a invenção correspondem às composições descritas no pedido de patente EP 00/402159.8. Esses grânulos são caracterizados por uma estrutura esférica e uma comprimibilidade vantajosa e são comercializados sob o nome de STARLAC®.

As propriedades desintegrantes dos ditos grânulos são conhecidas para comprimidos colocados dentro de grandes volumes de líquido, sob agitação. É especialmente surpreendente que tais grânulos empregados para a fabricação de formas orodispersíveis possam dar resultados especialmente satisfatórios em termo de desagregação na boca, e isso por duas razões. A primeira é baseada na constatação de que os excipientes que são os menos solúveis na água são os mais apropriados para a formulação de comprimidos orodispersíveis (a solubilização, que acarreta um aumento da viscosidade da água, é um freio para sua penetração nos comprimidos). Ora os ditos grânulos compreendem uma fração grande de lactose muito solúvel na água. Além disso, o amido compreendido nos ditos grânulos não é um agente "superdesintegrante" tal como utilizado e descrito nas formas orodispersíveis da técnica anterior. A segunda é baseada na constatação de que as propriedades de desintegração de um excipiente (utilizado em um comprimido) avaliadas na água por métodos convencionais não são extrapoláveis para o comportamento do mesmo comprimido in vivo, na saliva. De fato, as velocidades de desintegração na água são medidas (de acordo com a Farmacopéia Européia) em uma quantidade de água suficientemente grande para não atingir a saturação em termo de solubilização, enquanto que in vivo, devido ao pequeno volume de saliva, os excipientes estão em saturação. Além disso, a agitação à qual são submetidos os comprimidos por ocasião do teste usual não reflete a desagregação na boca. A Requerente constatou desse modo por ocasião de testes comparativos que certos excipientes conhecidos como bons desintegrantes não eram adaptados para a preparação de formas oro-dispersíveis. Inversamente, certos excipientes que se desintegram medianamente na água podem apresentar propriedades vantajosas in vivo. A Requerente descobriu então que os ditos grânulos conferiam de modo surpreendente aos comprimidos aptidões muito boas para se desagregar na boca, e isso para uma ampla gama de durezas de comprimidos, ao mesmo tempo em que conservam uma baixa friabilidade o que é especialmente notável. De fato, a maior parte das formas orodispersíveis da técnica anterior que se desagregam rapidamente dentro da boca são muito friá-veis, o que se traduz pela necessidade de utilizar um condicionamento específico e por riscos de desagregação do comprimido desde que é manipulado e retirado de sua embalagem. É especialmente notável que os critérios de orodispersibilidade e de friabilidade baixa sejam respeitados para uma ampla gama de dureza de comprimidos, quer dizer para comprimidos que apresentam uma dureza compreendida entre 15 e 30 Newtons.

As composições farmacêuticas de acordo com a invenção são preferencialmente caracterizadas pelo fato de que contêm, em relação ao peso total do comprimido: - de 5 % a 20 % em peso de ivabradina ou um de seus sais far-maceuticamente aceitáveis, e de maneira ainda mais preferencial de 7,5 % a 10 %, - de 75 % a 94 % em peso de STARLAC®.

Elas conterão eventualmente de 0,1 % a 3 % em peso de agentes lubrificantes como o estearato de magnésio ou o estearil-fumarato de sódio, preferencialmente de 0,5 % a 1,5 % e de 0,1 % a 3 % em peso de um agente de escoamento como a sílica coloidal, preferencialmente de 0,5 % a 1,5%.

Os exemplos seguintes ilustram a invenção mas não a limitam de nenhuma forma: Comprimidos orodispersíveis de ivabradina. EXEMPLO 1: Formulação: Comprimido terminado de 100 mg EXEMPLO 2: Formulação: Comprimido terminado de 100 mg Os comprimidos são preparados por mistura dos constituintes seguida por uma compressão direta. A dureza dos comprimidos dos exemplos 1 e 2 é aproximadamente igual a 20 Newtons. A fim de avaliar o tempo de desagregação na boca, os comprimidos orodispersíveis de ivabradina descritos nos exemplos 1 e 2 foram colocados dentro da boca. Por ocasião desses testes, revelou-se que para cada uma das formulações testadas os tempos de desagregação dentro da boca eram inferiores a 1 minuto.

Claims (10)

1. Composição farmacêutica sólida orodispersível de ivabradina ou um de seus sais farmaceuticamente aceitáveis, caracterizada pelo fato de que contém: - ivabradina, ou um de seus sais farmaceuticamente aceitáveis, e - grânulos que consistem em lactose e amido co-secos.

2. Composição farmacêutica de acordo com a reivindicação 1, caracterizada pelo fato de que compreende, em relação ao peso total da composição: - de 5 % a 20 % em peso de ivabradina, ou um de seus sais farmaceuticamente aceitáveis, - de 75 % a 94 % em peso de grânulos que consistem em lactose e amido co-secos.

3. Composição farmacêutica de acordo com a reivindicação 2, caracterizada pelo fato de que compreende de 7,5 % a 10 % em peso de ivabradina, ou um de seus sais farmaceuticamente aceitáveis.

4. Composição farmacêutica de acordo com a reivindicação 1, caracterizada pelo fato de que compreende ainda um ou vários lubrificantes, e um agente de escoamento.

5. Composição farmacêutica de acordo com a reivindicação 1, caracterizada pelo fato de que se apresenta sob a forma de comprimido.

6. Comprimido de acordo com a reivindicação 5, caracterizado pelo fato de que é obtido por compressão direta.

7. Comprimido de acordo com a reivindicação 6, caracterizado pelo fato de que sua dureza está compreendida entre 15 e 50 Newtons.

8. Comprimido de acordo com a reivindicação 7, caracterizado pelo fato de que sua dureza é cerca de 20 Newtons.

9. Utilização de grânulos que consistem em lactose e amido co-secos, caracterizada pelo fato de que é na fabricação de composições sólidas orodispersíveis de ivabradina ou de seus sais farmaceuticamente aceitáveis, que se desintegram na boca em menos de três minutos e de prefe- rência em menos de um minuto.

10. Composição farmacêutica sólida orodispersível de ivabradina ou um de seus sais farmaceuticamente aceitáveis, de acordo com a reivindicação 1, caracterizada pelo fato de que é para uso no tratamento da angina de peito estável, da insuficiência cardíaca e da isquemia aguda.