JP2001526662A

JP2001526662A - 舌下投与式タブレットの製造のための水溶液におけるインターフェロンの安定化

Info

Publication number: JP2001526662A
Application number: JP54895898A
Authority: JP
Inventors: アール．ロスチャイルド，ピーター
Original assignee: フェロンパテントリミテッド
Priority date: 1997-05-09
Filing date: 1997-05-09
Publication date: 2001-12-18
Also published as: AU730020B2; EP1007083A1; AU2401097A; WO1998051328A1

Abstract

(57)【要約】自然の又は組み換えによるインターフェロンが、２回蒸留水、ラクトース、アルブミン、一水素及び二水素リン酸塩ナトリウム、及びアラビアガム等の(C₅H₁₀O₅)_nを使用して安定化される。２００I.U.のヒトのアルファ−インターフェロンを其々含む１００mgのタブレットを製造するために、得られた基剤が、２０％のアラビアガム、３０％のラクトース、及び５０％の澱粉を含む賦形剤に散布される。２００I.U.のヒトのアルファ−インターフェロンを其々含む１００mgのタブレットを製造するために、最終溶液が、２０％のアラビアガム、３０％のラクトース、及び５０％の澱粉を含む賦形剤に散布される。タブレットは、ＡＩＤＳ等のインターフェロンにセンシティブなウィルス感染の治療のために、患者に舌下投与される。

Description

【発明の詳細な説明】舌下投与式タブレットの製造のための水溶液におけるインターフェロンの安定化発明の背景本発明は、人体におけるインターフェロンセンシティブウィルス（interferon sensitive viral）感染を予防及び治療し、並びに免疫調節剤として作用するために低用量で舌下投与されるタブレットの製造に適用するための、水溶液におけるインターフェロンの安定化に関する。インターフェロンは、糖蛋白質及び蛋白質の群に属し、ヒト及び他の脊椎動物の体内における免疫応答の活性化の間に、又は組換えＤＮＡ法により、白血球、リンパ芽球様細胞セル及び繊維芽細胞セルから得られる。インターフェロンは、白血球、繊維芽細胞及び第II型インターフェロンに其々相当するアルファ、ベータ及びガンマの称呼に分類される。明確にするために、以下の説明では、多様な種類のインターフェロンを単に“ インターフェロン（interferon）”と称す。従来技術の説明ＰＣＴ国際公開第ＷＯ８８／０３４４１号は、インターフェロン療法を開示しており、インターフェロン、及びその使用法を理解するために適切な参考文献と思われる。このＰＣＴ出願では、インターフェロンは、口内粘膜或いは咽頭粘膜と接触して、例えば口内に配置されたときに唾液で溶かされるように施用される固形の単一投薬としての錠剤形態で、使用できる。しかしながら、施用のために凍結乾燥された状態で一般的に提供されるインターフェロンは高い疎水性を有しており、維持のために安定化され、また低用量で使用されなければならない。このことは、上記ＰＣＴ出願において見逃されたと思われる基本的な性質である。発明の開示このため、本発明の目的は、対症的な使用のために安定化されたインターフェロン、及びインターフェロンを低用量で使用するためにこの物質を安定化する方法を提供することである。本発明の他の目的は、タブレットのインターフェロンを安定化させるための安定剤としての(C₅H₁₀O₅)_nの一般式を有する粘性分子を使用することである。この方法は、(C₅H₁₀O₅)_nの一般式からなる化合物を乾燥凍結されたインターフェロンの水溶液に付加することを含んで構成される。 (C₅H₁₀O₅)_nの一般式を有する化合物のうち、アラビアガムが好ましい化合物である。本発明の他の目的は、予め安定化されたインターフェロン、及びアルブミンを使用してインターフェロンを予め安定化する方法を提供することである。この方法は、前もって予備安定剤としてのアルブミンを、乾燥凍結されたインターフェロンの水溶液に付加することを含んで構成される。本発明の他の目的は、口内粘膜のリンパ腺網に入り込むために患者の口内で唾液と接触せしめられる、タブレット、香錠或いは顆粒状の、このように安定化されたインターフェロンを低用量で使用することである。このように、本発明は、低濃度の舌下投与式タブレットの製造のために、アラビアガム等の(C₅H₁₀O₅)_nの一般式からなる化合物で、水溶液内のインターフェロンを安定化する方法に関する。この場合、(C₅H₁₀O₅)_n、例えば、アラビアガムは、予備安定剤としてのアルブミンとともに、また好ましい実施の形態において多様なリン酸塩とともに、使用される。このような安定化されたインターフェロンは、インターフェロンセンシティブウィルス感染及び癌を治療する際に、６箇月まで冷却状態ではなく室温下で溶液で維持できる。前記化合物は、基剤からタブレットを製造する際に使用する必要があるが、更に、タブレットに変形される前の基剤を製造する際の、より早い機会に使用することもできる。換言すると、この化合物は、ドラッグを最終形態に製造する間に、２回続けて使用することができる。この安定化の方法は、ウシ科の動物及びヒトから、又は組換えＤＮＡ法により得られるアルファ、ベータ或いはガンマのインターフェロン等のいかなる種類のインターフェロンにも適用することができる。インターフェロンのうち、ヒトのアルファ−インターフェロンが好ましい。また、本発明は、例えば１００mgのタブレット当たり１I.U.から２０００I.U. の低量のインターフェロンを含んで構成されるドラッグの製造方法に関し、前記タブレットは、アラビアガム等の(C₅H₁₀O₅)_nの一般式からなる化合物を含んで構成される賦形剤を含む。このタブレットは、ラクトース及び澱粉を含んでもよく、患者の口内で唾液と接触させて患者の治療応答を刺激するように、使用される。発明の実施の好適な形態インターフェロンは、一般的には粘膜を、特に口内粘膜を通過することができない高分子である。これは、経口的接触により免疫系を刺激することで作用する。従って、タブレットに含まれるインターフェロンは、患者の血液系或いはリンパ系に入り込もうとしない。インターフェロンは胃や腸において破壊され、無効になり易いので、タブレットは飲み込まないのが好ましい。本タブレットは、Ｂ＋Ｃ型肝炎、ウィルス腫瘍及び癌、エイズ（ＨＩＶ）、及びインターフェロン治療にセンシティブな他のウィルス感染等の種々の疾病の予防及び治療のために、舌下投与することができる。例えば、１００I.U.から３００I.U.の安定化されたヒトのアルファ−インターフェロンを含んで構成される１００mgのタブレットは、１日当たり１回から４回投与される。その最善の結果は、使用されたインターフェロンが、アルブミンと、また、上記(C₅H₁₀O₅)_nの一般式からなる化合物、特にアラビアガムと接触されている場合に得られる。上述のことに関しては、(C₅H₁₀O₅)_nの一般式からなる化合物がインターフェロン分子に対して粘着面を提供することが、明らかである。対症的な低用量のインターフェロンを含むタブレットの製造は、２つの工程に分かれる。第１の工程では、乾燥凍結されたインターフェロンを、ラクトースを含んで２回蒸留水に溶解し、さらに乾燥凍結されたアルブミン、一水素リン酸塩ナトリウム、二水素硫酸塩ナトリウム、及び(C₅H₁₀O₅)_n、例えば、アラビアガムを続けて付加することにより、基剤が製造される。第２の工程では、得られた基剤の溶液が、(C₅H₁₀O₅)_n、例えば、アラビアガム、ラクトース、及び澱粉を含む賦形剤の顆粒上に散布され、この混合物が真空乾燥されて最終的にタブレットに圧縮される。タブレットを製造する一般的な方法が、添付のテーブルに示されている。これは、使用されるべき対応の一般的な重量、容積、及び比率についての一例である。この例は、説明の目的のみのために提供されている。本発明の臨床試験の結果は、稀釈工程前に表示されるような、１００mgのタブレット当たり２００I.U.の低濃度でのヒトのアルファ−インターフェロンの施用に基づく。１．例１本発明は、以下の２段階で実施される。（1）インターフェロンの安定化３０００万I.U.の凍結乾燥された高純度のヒトのアルファ−インターフェロンのベースストックが、２０mlの２回蒸留水、２０gのラクトース、６００μgの凍結乾燥されたＨＰアルブミン、１５０μgの一水素リン酸塩ナトリウム、１５０ μgの二水素硫酸塩ナトリウム、及び２０gのアラビアガムと完全に混合され、基剤が形成される。基剤にはアルコールが含まれていてはならず、また、全ての原料は、高純度或いは製薬的等級である。（2）賦形剤の製造、及び施用賦形材は、３０００gのアラビアガム（２０％）、４５００gのラクトース（３０％）、及び構造上顆粒状になる全製薬的等級の７５００gの小麦或いは米の澱粉を完全に混合することにより製造される。最終的なストック溶液（基剤）は、規定の散布ノズルを使用して、滅菌され且つ濾過された空気により、１気圧下で６０分未満の間、混合液全体が標準的な混合手段によってかき混ぜられると同時に、賦形剤の顆粒上に散布される。ストック溶液の損失は、使用される設備に応じて５％から５０％の間で変動する。２００I.U.の安定化されたヒトのアルファ−インターフェロンを其々含む１００mgのタブレットは、標準的な方法によって作られ、ブリスタパックに封入される前に８℃から２０℃の温度で真空乾燥される。このプロセス全体は、製薬的規範に厳密に一致させて実施されなければならない。タブレットは、インターフェロンにセンシティブなウィルス感染の治療の際に、体の免疫応答を回復し、また向上するために、患者により舌下にて使用されることとなる。２．例２２０gのラクトース、６００μgの凍結乾燥された高純度（ＨＰ）アルブミン、１５０μgの一水素リン酸塩ナトリウム、１５０μgの二水素硫酸塩ナトリウムが、２０mlの蒸留水に溶解された、自然源の３０００万I.U.の凍結乾燥された高純度のヒトのアルファ−インターフェロンに付加される。ここで、この基剤は、プロピレングリコールを含む水溶液内でかき混ぜられながら３度溶解される。各溶解の間に蒸留水を使用して注意深く水洗し、また水洗製剤の回収を行いつつ、全体で２５％のアルブミン溶液を形成する。最終的な溶液にするために、かき混ぜは、６０ＲＰＭで３０分間継続される。賦形剤は、３０００gのアラビアガム（２０％）、４５００gのラクトース（３０％）、及び構造上顆粒状になる全製薬的等級の７５００gのマイス（mais）の澱粉を完全に混合することにより製造される。最終的なストック溶液は、規定の散布ノズルを使用して、滅菌され且つ濾過された空気により、１気圧下で６０分未満の間、混合液全体が標準的な混合手段によりかき混ぜられると同時に、賦形剤の顆粒上に散布される。ストック溶液の損失は、使用される設備に応じて５％から５０％の間で変動する。２００I.U.の安定化されたヒトのアルファ−インターフェロンを其々含む１００mgのタブレットは、標準的な方法により作られ、ブリスタパックに封入される前に８℃から２０℃の温度で真空乾燥される。このプロセス全体は、製薬的規範に厳密に一致させて実施されなければならない。タブレットは、インターフェロンにセンシティブなウィルス感染の治療の際に、体の免疫応答を回復し、また向上するために、患者により舌下にて使用されることとなる。例２のタブレットを使用した治療は、ＨＩＶ-1について血清陽性の患者に対し、１日につき２００I.U.の服用量で１０週間に渡って舌下投与され、これらのうち８％が無症状である。ＨＩＶ-1感染に一般的にリンクされる全ての臨床上の症状は、１０週間の治療の後に根本的にスケールダウンし、幾らかの患者については０まで軽減した。患者のカルノフスキー達成評点(Karnofsky performance score)は、試験開始時における平均値６０から、治療終了時における１００まで増加した。１５％の患者には、臨床試験によって測定されたような血清転換があった。ＣＤ４₊及びＣＤ８₊のリンパ球数は、１０週間の治療の後に著しい増加を示した。これらの結果は、低用量の経口アルファ−インターフェロンが、血清陽性の患者に対して有益であることを示している。これと対照的に、ＡＩＤＳ（１９９２），６，５６３−５６９に発表されているように、製剤形態においてアラビアガムを含まず、また、製造の間に予備安定化工程を含まない従来の低用量の経口インターフェロンは、一群の患者に対し、どの局面においても何ら著しい変化を示さず、全ての患者はＨＩＶ-1抗体陽性のままであった。表１

【手続補正書】特許法第１８４条の８第１項【提出日】平成１１年３月２日（１９９９．３．２）【補正内容】舌下投与式タブレットの製造のための水溶液におけるインターフェロンの安定化発明の背景本発明は、人体におけるインターフェロンセンシティブウィルス（interferon sensitive viral）感染を予防及び治療し、並びに免疫調節剤として作用するために低用量で舌下投与されるタブレットの製造に適用するための、水溶液におけるインターフェロンの安定化に関する。インターフェロンは、糖蛋白質及び蛋白質の群に属し、ヒト及び他の脊椎動物の体内における免疫応答の活性化の間に、又は組換えＤＮＡ法により、白血球、リンパ芽球様細胞セル及び繊維芽細胞セルから得られる。インターフェロンは、白血球、繊維芽細胞及び第II型インターフェロンに其々相当するアルファ、ベータ及びガンマの称呼に分類される。明確にするために、以下の説明では、多様な種類のインターフェロンを単に“ インターフェロン（interferon）”と称す。従来技術の説明ＰＣＴ国際公開第ＷＯ８８／０３４１１号は、インターフェロン療法を開示しており、インターフェロン、及びその使用法を理解するために適切な参考文献と思われる。このＰＣＴ出願では、インターフェロンは、口内粘膜或いは咽頭粘膜と接触して、例えば口内に配置されたときに唾液で溶かされるように施用される固形の単一投薬としての錠剤形態で、使用できる。しかしながら、施用のために凍結乾燥された状態で一般的に提供されるインターフェロンは高い疎水性を有しており、維持のために安定化され、また低用量で使用されなければならない。このことは、上記ＰＣＴ出願において見逃されたと思われる基本的な性質である。発明の開示このため、本発明の目的は、対症的な使用のために安定化されたインターフェロン、及びインターフェロンを低用量で使用するためにこの物質を安定化する方法を提供することである。本発明の他の目的は、タブレットのインターフェロンを安定化させるための安定剤としての(C₅H₁₀O₅)_nの一般式を有する粘性分子を使用することである。この方法は、(C₅H₁₀O₅)_nの一般式からなる化合物を乾燥凍結されたインターフェロンの水溶液に付加することを含んで構成される。 (C₅H₁₀O₅)_nの一般式を有する化合物のうち、アラビアガムが好ましい化合物である。請求の範囲１．低濃度で舌下投与するための安定化されたインターフェロンであって、安定剤がアラビアガムであることを特徴とする安定化されたインターフェロン。２．インターフェロンが、ウシ科の動物及びヒトから又は組換えＤＮＡ法によって得られたアルファ−インターフェロン、ベータ−インターフェロン或いはガンマ−インターフェロンであり、特にヒトのアルファ−インターフェロンである請求項１記載の安定化されたインターフェロン。３．予備安定剤としてアルブミンを更に含んで構成された請求項１又は請求項２記載の安定化されたインターフェロン。４．水溶液においてインターフェロンを安定化する方法であって、乾燥凍結されたインターフェロンの水溶液にアラビアガムを付加することを含んで構成される方法。５．乾燥凍結されたインターフェロンの水溶液に、アルブミンを前もって予備安定剤として付加することを含んで構成される請求項４記載の方法。６．請求項１〜請求項３のいずれか１つに記載の低量の安定化されたインターフェロンと、アラビアガムを含んで構成される賦形剤と、を含んで構成されたタブレット状のドラッグ。７．１００mgのタブレット当たり１I.U.から２０００I.U.の低量のインターフェロンと、アラビアガム、ラクトース及び澱粉を含んで構成される賦形剤と、を含む請求項６記載のドラッグ。８．Ｂ＋Ｃ型肝炎、ウィルス誘導腫瘍及び癌、ＨＩＶ及びインターフェロン治療にセンシティブな他のウィルス感染の予防及び治療のために、１日に１回から４回舌下投与される、請求項１〜請求項３のいずれか１つに記載の１００I.U. から３００I.U.の安定化されたヒトのアルファ−インターフェロンを含んで構成された１００mgのタブレット。９．請求項１〜請求項３のいずれか１つに記載の安定化されたインターフェロンを低濃度で稀釈することと、アラビアガムを含む賦形剤に散布すること、真空乾燥すること及びタブレットに圧縮することと、を含んで構成される請求項８記載のタブレットの製造方法。１０．アルブミン及びアラビアガムを凍結乾燥されたインターフェロンの水溶液に連続して付加することと、この最終溶液をアラビアガムを含む賦形剤に散布し、続いて真空乾燥及びタブレットへの圧縮を行うことと、を含んで構成されることを特徴とする請求項９記載のタブレットの製造方法。

───────────────────────────────────────────────────── フロントページの続き (51)Int.Cl.⁷ 識別記号ＦＩテーマコート゛(参考）Ｃ０７Ｋ 14/47 Ｃ０７Ｋ 14/555 14/555 Ａ６１Ｋ 37/66 ＨＣ１２Ｎ 15/09 Ｃ１２Ｎ 15/00 Ａ (81)指定国ＥＰ(ＡＴ，ＢＥ，ＣＨ，ＤＥ，ＤＫ，ＥＳ，ＦＩ，ＦＲ，ＧＢ，ＧＲ，ＩＥ，ＩＴ，ＬＵ，ＭＣ，ＮＬ，ＰＴ，ＳＥ)，ＯＡ(ＢＦ，ＢＪ，ＣＦ，ＣＧ，ＣＩ，ＣＭ，ＧＡ，ＧＮ，ＭＬ，ＭＲ，ＮＥ，ＳＮ，ＴＤ，ＴＧ)，ＡＰ(ＧＨ，ＫＥ，ＬＳ，ＭＷ，ＳＤ，ＳＺ，ＵＧ)，ＥＡ(ＡＭ，ＡＺ，ＢＹ，ＫＧ，ＫＺ，ＭＤ，ＲＵ，ＴＪ，ＴＭ)，ＡＬ，ＡＭ，ＡＴ，ＡＵ，ＡＺ，ＢＡ，ＢＢ，ＢＧ，ＢＲ，ＢＹ，ＣＡ，ＣＨ，ＣＮ，ＣＵ，ＣＺ，ＤＥ，ＤＫ，ＥＥ，ＥＳ，ＦＩ，ＧＢ，ＧＥ，ＧＨ，ＨＵ，ＩＬ，ＩＳ，ＪＰ，ＫＥ，ＫＧ，ＫＰ，ＫＲ，ＫＺ，ＬＣ，ＬＫ，ＬＲ，ＬＳ，ＬＴ，ＬＵ，ＬＶ，ＭＤ，ＭＧ，ＭＫ，ＭＮ，ＭＷ，ＭＸ，ＮＯ，ＮＺ，ＰＬ，ＰＴ，ＲＯ，ＲＵ，ＳＤ，ＳＥ，ＳＧ，ＳＩ，ＳＫ，ＴＪ，ＴＭ，ＴＲ，ＴＴ，ＵＡ，ＵＧ，ＵＳ，ＵＺ，ＶＮ，ＹＵ

Claims

【特許請求の範囲】１．舌下投与される低濃度のタブレットを製造するための安定化されたインターフェロンであって、安定剤がアラビアガムである安定化されたインターフェロン。２．インターフェロンが、ウシ科の動物及びヒトから又は組換えＤＮＡ法によって得られたアルファ−インターフェロン、ベータ−インターフェロン或いはガンマ−インターフェロンであり、特にヒトのアルファ−インターフェロンである請求項１記載の安定化されたインターフェロン。３．予備安定剤としてアルブミンを含んで構成された請求項１又は請求項２記載の安定化されたインターフェロン。４．水溶液においてインターフェロンを安定化する方法であって、乾燥凍結されたインターフェロンの水溶液にアラビアガムを付加することを含んで構成される方法。５．乾燥凍結されたインターフェロンの水溶液に、アルブミンを前もって予備安定剤として付加することを含んで構成される請求項４記載の方法。６．請求項１〜請求項３のいずれか１つに記載の低量のインターフェロンと、アラビアガムを含んで構成される賦形剤と、を含んで構成されたタブレット状のドラッグ。７．１００mgのタブレット当たり１I.U.から２０００I.U.の低量のインターフェロンと、アラビアガム、ラクトース及び澱粉を含んで構成される賦形剤と、を含む請求項６記載のドラッグ。８．Ｂ＋Ｃ型肝炎、ウィルス誘導腫瘍及び癌、ＨＩＶ及びインターフェロン治療にセンシティブな他のウィルス感染の予防及び治療のために、１日に１回から４回舌下投与される、請求項１〜請求項３のいずれか１つに記載の１００I.U. から３００I.U.の安定化されたヒトのアルファ−インターフェロンを含んで構成された１００mgのタブレット。９．請求項１〜請求項３のいずれか１つに記載の低用量の安定化されたインターフェロンを含んで構成されるタブレットの製造方法であって、アラビアガムを含む賦形剤に散布すること、真空乾燥すること及びタブレットに圧縮することを含んで構成される方法。１０．患者に舌下投与するための、安定化されたインターフェロンを含むタブレットの製造方法であって、アルブミン及びアラビアガムを凍結乾燥されたインターフェロンの水溶液に連続して付加することと、この最終溶液をアラビアガムを含む賦形剤に散布し、続いて真空乾燥及びタブレットへの圧縮を行うことと、を含んで構成される方法。