KR20220009407A - 경비 투여용의 분말 제제 및 그 제조 방법 - Google Patents
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Abstract
약효를 효율적으로 발휘하는 경비 투여용의 분말 제제 등의 제공을 과제로 한다. 상기 과제는, 유효 성분과 수불용성 다당류가 서로 부착된 복합 입자를 포함하는 경비 투여용의 분말 제제에 의해 해결할 수 있다.
Description
본 발명은, 경비 투여용의 분말 제제 및 그 제조 방법에 관한 것이다.
종래, 경비 투여는, 주로 비염 치료 등의 국소 치료를 목적으로 하는 것이었다. 그러나, 최근에는, 전신 질환, 중추신경계 질환이나 감염증 등을 예방 또는 치료하기 위해 경비 투여를 이용하는 시도가 이루어지고 있고, 다양한 경비 투여용 제제가 보고되어 있다. 예를 들어 특허문헌 1은, 「비펩티드·단백성 약물과 그것들의 담체로서의 결정 셀룰로오스 집합체를 포함하여 이루어지는 분말상 경비 투여용 조성물」을 개시하고 있다.
특허문헌 1은, 분말상 경비 투여용 조성물의 제조 방법으로서, 약물과 결정 셀룰로오스를 유발에서 혼합하는 방법을 개시하고 있다. 그러나, 이 제조 방법에서는, 얻어진 조성물을 투여 디바이스로부터 분사할 때, 약물과 결정 셀룰로오스가 분리되어 버려, 결정 셀룰로오스가 갖는 점막 부착성 효과를 충분히 이용할 수 없을 가능성이 있고, 그 결과로서, 기대하는 약효가 발휘되지 않는다는 문제가 있다.
본 발명은, 약효를 효율적으로 발휘하는 경비 투여용의 분말 제제 및 그 제조 방법을 제공하는 것을 과제로 한다.
본 발명자들은, 유효 성분과 수불용성 다당류를 포함하는 혼합물을, 교반 조립, 유동층 조립, 또는 동결 건조시킴으로써, 약효를 효율적으로 발휘하는 복합 입자가 얻어지는 것을 알아냈다.
본 발명은 이하의 실시 형태를 포함한다.
[1]
유효 성분과 수불용성 다당류가 서로 부착된 복합 입자를 포함하는 경비 투여용의 분말 제제.
[2]
상기 복합 입자의 평균 1차 입자경이 20 내지 350㎛인, [1]에 기재된 분말 제제.
[3]
상기 복합 입자의 비표면적이 0.20 내지 2.3㎡/g인, [1] 또는 [2]에 기재된 분말 제제.
[4]
상기 복합 입자의 Hausner비가 1.8 이하인, [1] 내지 [3]의 어느 것에 기재된 분말 제제.
[5]
상기 수불용성 다당류가 결정 셀룰로오스를 포함하는, [1] 내지 [4]의 어느 것에 기재된 분말 제제.
[6]
상기 복합 입자가 결합제를 더 포함하는, [1] 내지 [5]의 어느 것에 기재된 분말 제제.
[7]
상기 복합 입자가 흡수 촉진제를 더 포함하는, [1] 내지 [6]의 어느 것에 기재된 분말 제제.
[8]
상기 흡수 촉진제가, 히드록시프로필β시클로덱스트린, 라우릴황산나트륨 또는 n-도데실-β-D-말토시드인, [7]에 기재된 분말 제제.
[9]
유효 성분과 수불용성 다당류를 포함하는 혼합물을 교반 조립하여, 상기 유효 성분과 상기 수불용성 다당류가 서로 부착된 복합 입자를 형성하는 공정을 포함하는,
경비 투여용의 분말 제제의 제조 방법.
[10]
유효 성분과 수불용성 다당류를 포함하는 혼합물을 유동층 조립하여, 상기 유효 성분과 상기 수불용성 다당류가 서로 부착된 복합 입자를 형성하는 공정을 포함하는,
경비 투여용의 분말 제제의 제조 방법.
[11]
유효 성분과 수불용성 다당류를 포함하는 혼합물을 동결 건조하여, 상기 유효 성분과 상기 수불용성 다당류가 서로 부착된 복합 입자를 형성하는 공정을 포함하는,
경비 투여용의 분말 제제의 제조 방법.
[12]
상기 수불용성 다당류가 결정 셀룰로오스를 포함하는, [9] 내지 [11]의 어느 것에 기재된 제조 방법.
[13]
상기 혼합물이 결합제를 더 포함하는, [9] 내지 [12]의 어느 것에 기재된 제조 방법.
[14]
상기 혼합물이 흡수 촉진제를 더 포함하는, [9] 내지 [13]의 어느 것에 기재된 제조 방법.
[15]
상기 흡수 촉진제가, 히드록시프로필β시클로덱스트린, 라우릴황산나트륨 또는 n-도데실-β-D-말토시드인, [14]에 기재된 제조 방법.
본 발명에 따르면, 약효를 효율적으로 발휘하는 경비 투여용의 분말 제제 및 그 제조 방법을 제공할 수 있다.
도 1은 실시예 7의 시험 제제의 전자 현미경 사진을 나타낸다.
도 2는 실시예 10의 시험 제제의 전자 현미경 사진을 나타낸다.
도 3은 실시예 15의 시험 제제의 전자 현미경 사진을 나타낸다.
도 4는 실시예 16의 시험 제제의 전자 현미경 사진을 나타낸다.
도 5는 비교예 1의 시험 제제의 전자 현미경 사진을 나타낸다.
도 6은 비교예 2의 시험 제제의 전자 현미경 사진을 나타낸다.
도 2는 실시예 10의 시험 제제의 전자 현미경 사진을 나타낸다.
도 3은 실시예 15의 시험 제제의 전자 현미경 사진을 나타낸다.
도 4는 실시예 16의 시험 제제의 전자 현미경 사진을 나타낸다.
도 5는 비교예 1의 시험 제제의 전자 현미경 사진을 나타낸다.
도 6은 비교예 2의 시험 제제의 전자 현미경 사진을 나타낸다.
<분말 제제>
본 발명의 일 실시 형태는, 유효 성분과 수불용성 다당류가 서로 부착된 복합 입자를 포함하는 경비 투여용의 분말 제제에 관한 것이다.
본 명세서에 있어서의 「복합 입자」란, 유효 성분과 수불용성 다당류가 서로 부착되어 형성된 입자(응집체)이다. 그 때문에, 본 명세서에 있어서의 「복합 입자」는, 예를 들어 특허문헌 1에 개시되어 있는 바와 같은 약물과 결정 셀룰로오스의 단순한 혼합물과는 명확하게 구별된다.
본 실시 형태에서는, 유효 성분과 수불용성 다당류가 복합 입자를 형성하고 있기 때문에, 분말 제제가 비강 내에 투여되면, 유효 성분과 수불용성 다당류가 일체로 되어 코점막에 부착된다. 수불용성 다당류는 점막 부착 효과를 갖기 때문에, 당해 효과에 의해 유효 성분이 코점막에 부착되고, 유효 성분에 의한 약효가 효율적으로 발휘된다.
유효 성분과 수불용성 다당류를 단순히 혼합한 것 뿐이라면, 유효 성분이 균일하게 혼합되지 않고, 분말 제제 사이에 있어서의 유효 성분의 양에 변동이 발생할 가능성이 있다. 한편, 본 실시 형태에서는, 유효 성분과 수불용성 다당류가 복합 입자를 형성하고 있기 때문에, 그러한 변동을 억제할 수 있다.
본 실시 형태에서는, 유효 성분과 수불용성 다당류가 복합 입자를 형성하고 있기 때문에, 분말 제제의 유동성이 향상된다. 이에 의해, 분말 제제를 용기에 균일 또한 용이하게 충전할 수 있고, 또한 투여 디바이스로부터의 분말 제제의 분사율이 향상된다.
입자경이 작은 입자를 포함하는 분말 제제를 비강 내에 투여하면, 비강을 지나치게 통과하여, 폐에 도달해 버릴 가능성이 있다. 한편, 본 실시 형태에서는, 유효 성분과 수불용성 다당류가 복합 입자를 형성하여 입자경이 크게 되어 있기 때문에, 비강의 통과를 억제할 수 있다.
본 실시 형태의 복합 입자는, 복합 입자의 구성 성분이 서로 부착되어 형성되어 있기 때문에, 각 구성 성분보다도 큰 입자경을 갖는다.
본 실시 형태의 복합 입자의 평균 1차 입자경의 하한으로서는, 예를 들어 20㎛, 25㎛, 30㎛, 35㎛, 40㎛ 등을 들 수 있고, 상한으로서는, 예를 들어 350㎛, 300㎛, 250㎛, 200㎛, 150㎛, 100㎛ 등을 들 수 있다. 상기 하한 및 상기 상한을 적절히 조합하여, 특정한 범위를 획정할 수 있다. 예를 들어, 20 내지 350㎛, 25 내지 300㎛, 30 내지 250㎛, 35 내지 200㎛, 40 내지 150㎛의 범위로 할 수 있다. 평균 1차 입자경은, 이하의 실시예에 기재된 방법에 따라 측정한다.
또한, 평균 1차 입자경은, 2bar의 분산압 하에서 측정하기 때문에, 복합 입자의 구성 성분이 서로 부착되어 있지 않으면, 분산압에 의해 복합 입자가 각 구성 성분으로 분해된다. 예를 들어, 특허문헌 1에 개시되어 있는 바와 같은 약물과 결정 셀룰로오스의 단순한 혼합물의 경우에는, 일부의 구성 성분이 모여 큰 입자를 형성하고 있었다고 해도, 평균 1차 입자경의 측정 조건 하에서는, 당해 입자는 분해되기 때문에, 본 실시 형태의 복합 입자의 평균 1차 입자경과 크게 상이하다.
본 실시 형태의 복합 입자의 비표면적의 하한으로서는, 예를 들어 0.10㎡/g, 0.15㎡/g, 0.20㎡/g, 0.25㎡/g, 0.30㎡/g 등을 들 수 있고, 상한으로서는, 예를 들어 2.3㎡/g, 2.0㎡/g, 1.8㎡/g, 1.6㎡/g, 1.4㎡/g 등을 들 수 있다. 상기 하한 및 상기 상한을 적절히 조합하여, 특정한 범위를 획정할 수 있다. 예를 들어, 0.10 내지 2.3㎡/g, 0.15 내지 2.0㎡/g, 0.20 내지 1.8㎡/g, 0.25 내지 1.6㎡/g, 0.30 내지 1.4㎡/g의 범위로 할 수 있다. 비표면적은, 이하의 실시예에 기재된 방법에 따라 측정한다.
본 실시 형태의 복합 입자의 Hausner비의 상한으로서는, 예를 들어 1.8, 1.7, 1.6, 1.5, 1.4, 1.3, 1.2 등을 들 수 있고, 하한은 특별히 한정되지 않는다. Hausner비는, 이하의 실시예에 기재된 방법에 따라 측정한다.
제17 개정 일본 약국법은, Hausner비와 유동성의 관계에 대하여, 이하와 같이 기재하고 있다.
Hausner비: 유동성의 정도
1.00 내지 1.11: 매우 양호
1.12 내지 1.18: 양호
1.19 내지 1.25: 약간 양호
1.26 내지 1.34: 보통
1.35 내지 1.45: 약간 불량
1.46 내지 1.59: 불량
>1.60: 매우 불량
본 실시 형태의 분말 제제가 진단, 예방 또는 치료해야 할 질환으로서는, 예를 들어 뇌출혈, 뇌경색, 중추신경계의 감염증, 뇌종양, 파킨슨병, 전환, 근위축성 측삭 경화증, 알츠하이머병, 루이소체형 인지증, 진행성 핵상성 마비, 대뇌피질 기저핵 변성증, 피크병, 전두측두형 인지증, 다발성 경화증, 통합실조증, 우울증, 양극성 장애, 기분 변조 장애, 적응 장해, 사회불안 장애, 패닉 장애, 강박성 장애, 자폐증 스펙트럼 장애, 주의 결여·다동성 장애, 수면 장애, 불면증, 외상성 뇌 손상, 동통, 편두통, 두통, 해열, 염증, 류머티즘, 전환, 뇌 순환 대사증, 근육 이완증, 자율 신경증, 현기증, 고혈압증, 협심증, 부정맥, 알레르기, 기관지 확장·천식, 기타 호흡기 질환(진해, 거담 등), 소화성 궤양, 기타 소화기 질환(지리, 정장, 건위, 소화 촉진, 사하 등), 통풍·고요산혈증, 지질 이상증, 당뇨병, 호르몬 관련 질환(하수체 호르몬, 부신피질 호르몬, 성 호르몬, 기타의 호르몬 등에 관련하는 질환), 자궁 관련 질환, 골조송증·골대사 질환, 비타민 결손, 영양 부족, 중독(해독 포함), 암, 면역 과잉, 이비인후과 관련 질환, 구강 관련 질환, 비뇨·생식기 질환, 치질, 피부 질환, 조혈·혈액 응고 관계 질환, 마약 의존증, 마취, 생활 습관병 등을 제시할 수 있다.
본 실시 형태의 유효 성분은, 1종을 단독으로 사용해도 되고, 복수종의 유효 성분을 조합하여 사용해도 된다. 유효 성분으로서는, 예를 들어 저분자 화합물, 나카분 자약(예를 들어, 펩티드약), 단백질 의약(예를 들어, 항체 의약), 핵산 의약, 세포 의약, 재생 의료, 백신 항원(예를 들어, 펩티드 항원) 등을 들 수 있다.
더 구체적인 유효 성분으로서는, 예를 들어 조직 플라스미노겐액티베이터, 에다라본, 오자그렐나트륨, 선택적 트롬빈 저해제, 비다라빈, 아시클로비르, 간시클로비르, 발간시클로비르, 지도부딘, 디다노신, 잘시타빈, 네비라핀, 델라비르딘, 사퀴나비르, 리토나비르, 인디나비르, 넬피나비르, 반코마이신, 세프타지딤, 암피실린, 파니페넴·베타미프론, 덱사메타손, 시스플라틴, 카르보플라틴, 빈크리스틴, 시클로포스파미드, 이포스파미드, 테모졸로미드, 에토포시드, L-도파, 칼피도파, 벤세라지드, 엔타카폰, 아드레날린, 암페타민, 아포모르핀, 아만타딘, 카베르골린, 조니사미드, 드록시도파, 비페리덴, 페노바비탈, 페니토인, 프리미돈, 에토숙시미드, 조니사미드, 클로나제팜, 미다졸람, 레미마졸람, 플루마제닐, 발프로산나트륨, 카르바마제핀, 가바펜틴, 토피라마이트, 칸나비드, 도네페질, 리바스티그민, 갈란타민, 메만틴, 푸마르산디메틸, 나탈리주맙, 할로페리돌, 스피페론, 플루페나진, 클로르프로마진, 리스페리돈, 블로난세린, 퀘티아핀, 올란자핀, 아리피프라졸, 브렉스피프라졸, 트리아졸람, 조피클론, 졸피뎀, 에티졸람, 로르메타제팜, 브로모발레릴 요소, 포수클로랄, 펜토바르비탈, 릴마자폰, 옥시토신, 바소프레신, 데스모프레신, 그라니세트론, 온단세트론, 프로피세트론, 팔로노세트론, 인디세트론, 트리아졸람, 멜라토닌, 레비티라세탐, 칸나비노이드, 클로나제팜, 디아제팜, 니트라제팜, 졸피뎀, 도네페질, 메만틴, 티아프리드, 세파클로르, 에녹사신, 아시클로비르, 지도부딘, 디다노신, 네비라빈, 인디나비르, 단트롤렌, 디곡신, 트리헥시페니딜, 비페리덴, 덱스트로메토르판, 날록손, 베타히스틴, 나파졸린, 딜티아젬, 트라닐라스트, 로페라미드, 베클로메타손, 클로르페니라민, 실데나필, 타달라필, 바르데나필, 시아노코발라민, 피나스테리드, 에피네프린, 옥시부티닌, 프로피베린, 솔리페나신, 톨테로딘, 이미다페나신, 페소테로딘, 미라베그론, 탐술로신, 실로도신, 5-FU, 텔라프레비르, 리바비린, 시메프레비르, 구안파신, 메틸페니데이트, 아토목세틴, 프로게스테론, 수마트립탄, 졸미트립탄, 디히드로에르고타민, 리자트립탄, 카모스탯, 파모스탯, 엘레누맙, 갈카네주맙, 프레마네주맙, 호미비르센, 미포마센, 누시넬센, 시클로스포린, 타크롤리무스, 플루오로디옥시글루코스, 플루오로티미딘, 이오파미돌, 탈륨, 망간, 테크네슘, 인슐린, 성장 호르몬, 성장 호르몬 방출 펩티드, 그레인, 글루카곤, 칼시토닌, 인터페론, 에리트로포이에틴, 인터류킨, PTH(1-84), PTH(1-34), PTH 관련 펩티드, GLP-1, 바소프레신, 류프로렐린, 과립구 콜로니 형성 자극 인자, 프롤락틴, 하수체성 성선 자극 호르몬, 태반성 생식선 자극 Snbl2600 호르몬, 난포 자극 호르몬, 황체화 호르몬, 렙틴, 신경 성장 인자(NGF), 줄기세포 증식 인자(SCGF), 각질 세포 증식 인자(KGF), 저분자 헤파린, 타크롤리무스, 알레르겐 추출물 분말, 인간 항체(예를 들어, 아달리무맙, 파니투무맙, 골리무맙, 카나키누맙, 오파투무맙, 데노수맙, 이필리무맙, 벨리무맙, 락시바쿠맙, 라무시루맙, 니볼루맙, 세쿠키누맙, 에볼로쿠맙, 알리로쿠맙, 네시투무맙, 니볼루맙, 펨브로리주맙 등), 키메라 항체(예를 들어, 압식시맙), 인간화 항체(예를 들어, 베바시주맙), 마우스 항체(예를 들어, 블리나투모맙) 등을 들 수 있다.
더 구체적인 유효 성분으로서는, 예를 들어 이하의 바이러스 또는 병원체에 대한 백신 항원을 들 수 있다.
아데노바이러스, AIDS 바이러스, 바큘로 바이러스, HCMV(인간 사이토메갈로 바이러스), 출혈 열 바이러스, 간염 바이러스, 포진B 바이러스, 면역 부전 바이러스, 인간 면역 부전 바이러스, 인간 T세포 백혈병 바이러스, 신생아 위장염 바이러스, 감염성 조혈 괴사 바이러스, 감염성 췌장 괴사 바이러스, 인플루엔자 바이러스, 일본뇌염 바이러스, 백혈병 바이러스, 멈프스 바이러스, 오르토믹소 바이러스, 폐렴 바이러스, 폴리오 바이러스, 폴리드나 바이러스, 로타 바이러스, SARS 바이러스, 백시니아 바이러스, RS 바이러스, 적리균종, 장티푸스균, 결핵균, 파상풍균, 디프테리아균, 수막염균, 백일해균, 폐렴 연쇄 구균, 탄저균, 보툴리누스균, 클로스트리디움·디피실, 웰시균, 엔테로코커스·페칼리스, 엔테로코커스·페슘, 인플루엔자균, 헬리코박터·파일로리균, 미코박테리움균, 임균, 수막염균, 장티푸스균, 황색 포도구균, 매독 트레포네이마, 콜레라균, 열대 열말라리아 원생동물.
본 명세서에 있어서의 「수불용성 다당류」란, 1000ml의 물(20℃)에 0.001g 이하 용해하는 다당류를 의미한다. 수불용성 다당류는, 1종을 단독으로 사용해도 되고, 복수종의 수불용성 다당류를 조합하여 사용해도 된다.
수불용성 다당류로서는, 예를 들어 셀룰로오스, 헤미셀룰로오스, 키토산, 키틴 등을 들 수 있고, 바람직하게는 셀룰로오스 또는 헤미셀룰로오스이고, 보다 바람직하게는 셀룰로오스이고, 특히 바람직하게는 결정 셀룰로오스이다. 결정 셀룰로오스를 사용함으로써, 분말 제제의 유동성을 더 향상시킬 수 있다. 시판되고 있는 결정 셀룰로오스로서는, 예를 들어 CEOLUS(등록 상표)의 PH 그레이드, AVICEL(등록 상표)의 PH 그레이드 등을 들 수 있고, 보다 구체적으로는, CEOLUS(등록 상표) PH-F20JP, AVICEL(등록 상표) PH-105, CEOLUS(등록 상표) PH-UF702 등을 들 수 있다.
본 실시 형태의 복합 입자는 결합제를 더 포함하고 있어도 된다. 복합 입자가 결합제를 포함함으로써, 유효 성분과 수불용성 다당류의 부착 강도를 높이거나, 복합 입자의 1차 입자경이나 붕괴성을 조정할 수 있다. 결합제는, 1종을 단독으로 사용해도 되고, 복수종의 결합제를 조합하여 사용해도 된다.
결합제로서는, 예를 들어 정제수, 히드록시프로필메틸셀룰로오스(HPMC), 히드록시프로필셀룰로오스(HPC), 메틸셀룰로오스, 카르복시메틸셀룰로오스, 알파화 전분, 부분 알파화 전분, 이것들의 염 등을 들 수 있고, 바람직하게는 히드록시프로필메틸셀룰로오스 또는 알파화 전분이다.
본 실시 형태의 복합 입자는 첨가제를 더 포함하고 있어도 된다. 첨가제로서는, 예를 들어 흡수 촉진제, 용해 보조·가용화제, 안정화제, 유동화제, 붕괴제, 마스킹제, 교미제, 보존제, 면역 부활제 등을 들 수 있다.
흡수 촉진제로서는, 예를 들어 계면 활성제, 킬레이트제, 시클로덱스트린, 막 투과 펩티드 등을 들 수 있다. 계면 활성제로서는, 예를 들어 라우릴황산나트륨, 카프르산나트륨 등의 음이온성 계면 활성제, n-도데실-β-D-말토시드, 테트라 도데실-β-D-말토시드 등의 비이온성 계면 활성제, 디팔미토일포스파티딜콜린, 타우로콜산나트륨 등의 양이온성 계면 활성제를 들 수 있다. 킬레이트제로서는, EDTA, 시트르산염, 피로인산염 등을 들 수 있다. 시클로덱스트린으로서는, β-시클로덱스트린, 2-히드록시프로필-β-시클로덱스트린, 메틸-β-시클로덱스트린 등을 들 수 있다. 막투과 펩티드로서는, 페네트라틴(penetratin), HIV-1 Tat, HIV-1 Rev, 아르기닌 옥타머(arginine octamer), 아르기닌 도데카머(arginine dodecamer), pVEC, Ems, RRL 헬릭스(helix), PRL4 등을 들 수 있다.
용해 보조·가용화제로서는, 예를 들어 시클로덱스트린, 카프르산, 레시틴, 디팔미토일글리세로포스파티딜콜린, 도데실말토시드, 도데실포스포콜린, 폴리에틸렌글리콜 등을 들 수 있다.
안정화제로서는, 예를 들어 이당류(예를 들어, 수크로오스, 락툴로오스, 락토오스, 말토오스, 트레할로오스, 셀로비오스, 크실로바오스, 말툴로오스, 갈락토수크로오스, 그것들의 유도체), 비타민류(예를 들어, 아스코르브산, 토코페롤), 아미노산류(예를 들어, 글리신), 시트르산염, 피로인산염 등을 들 수 있다.
유동화제로서는, 예를 들어 결정 셀룰로오스, 제3 인산칼슘 등을 들 수 있다.
붕괴제로서는, 예를 들어 셀룰로오스, 전분, 크로스포비돈 등을 들 수 있다.
마스킹제로서는, 예를 들어 만니톨 등을 들 수 있다.
교미제로서는, 예를 들어 아스파라테임, 멘톨 등을 들 수 있다.
보존제로서는, 예를 들어 티메로살 등을 들 수 있다.
면역 부활제로서는, 예를 들어 시클로덱스트린, 알루미늄염, CpG올리고뉴클레오티드 등을 들 수 있다.
<분말 제제의 제조>
본 발명의 일 실시 형태는, 유효 성분과 수불용성 다당류를 포함하는 혼합물을 교반 조립, 유동층 조립 또는 동결 건조하고, 상기 유효 성분과 상기 수불용성 다당류가 서로 부착된 복합 입자를 형성하는 공정을 포함하는, 경비 투여용의 분말 제제의 제조 방법에 관한 것이다. 이하, 교반 조립에 의한 방법, 유동층 조립에 의한 방법 및 동결 건조에 의한 방법을, 각각 「교반 조립법」, 「유동층 조립법」 및 「동결 건조법」이라고 칭한다. 복합 입자의 구성 성분에 대해서는, 상기 <분말 제제>의 항목에 있어서 설명한 바와 같다.
교반 조립법에 있어서의 결합제의 첨가액량으로서는, 조립조 내의 분말 합계 중량 100g당, 바람직하게는 5mL 내지 150mL, 보다 바람직하게는 15mL 내지 100mL, 더욱 바람직하게는 20mL 내지 75mL이다. 이러한 결합제의 첨가액량으로 교반 조립함으로써, 바람직한 성질의 복합 입자를 얻을 수 있다.
유동층 조립법에 있어서의 결합제의 스프레이 속도로서는, 조립조 내의 분말 합계 중량 50g당, 바람직하게는 0.001g/min 내지 0.4g/min, 보다 바람직하게는 0.005g/min 내지 0.3g/min, 더욱 바람직하게는 0.01g/min 내지 0.25g/min이다. 유동층 조립법에 있어서의 결합제로서의 총 첨가량으로서는, 조립조 내의 분말 합계 중량 50g당, 바람직하게는 0.01g 내지 4.0g, 보다 바람직하게는 0.05g 내지 3.0g, 더욱 바람직하게는 0.1g 내지 2.5g이다. 이러한 조건에서 유동층 조립함으로써, 바람직한 성질의 복합 입자를 얻을 수 있다.
동결 건조법에 있어서의 동결 온도는, 바람직하게는 -100℃ 내지 -10℃, 보다 바람직하게는 -80℃ 내지 -15℃, 더욱 바람직하게는 -60℃ 내지 -20℃이다. 이러한 온도에서 동결시킴으로써, 바람직한 성질의 복합 입자를 얻을 수 있다.
실시예
이하, 실시예 및 비교예를 사용하여 본 발명을 더 상세하게 설명하지만, 본 발명의 기술적 범위는 이것에 한정되는 것은 아니다.
<재료>
(유효 성분)
· 레보도파(Cayman Chemical Company)
· 인도메타신(와코 준야쿠 고교 가부시키가이샤)
· 테스토스테론(와코 준야쿠 고교 가부시키가이샤)
· 졸미트립탄(도쿄 가세이 고교 가부시키가이샤)
· 이부프로펜(와코 준야쿠 고교 가부시키가이샤)
(수불용성 다당류)
· 결정 셀룰로오스(Ceolus(등록 상표) PH-F20JP, 아사히 가세이 케미컬즈 가부시키가이샤)
(결합제)
· 히드록시프로필셀룰로오스(HPC-H, 닛폰 소다 가부시키가이샤)
· 히드록시프로필메틸셀룰로오스(HPMC TC-5E, 신에쯔 가가쿠 고교 가부시키가이샤)
· 알파화 전분(아사히 가세이 케미컬즈 가부시키가이샤)
(첨가제)
· 히드록시프로필β시클로덱스트린(와코 준야쿠 고교 가부시키가이샤)
· 아스코르브산(와코 준야쿠 고교 가부시키가이샤)
· 트레할로오스(가부시키가이샤 하야시바라)
· 결정 셀룰로오스(Ceolus(등록 상표) PH-301, 아사히 가세이 케미컬즈 가부시키가이샤)
· 제3 인산칼슘(ICL Performance Products LP)
· 라우릴황산나트륨(와코 준야쿠 고교 가부시키가이샤)
· n-도데실-β-D-말토시드(와코 준야쿠 고교 가부시키가이샤)
<제조 방법>
(교반 조립법)
교반 조립기(하이 스피드 믹서 FS-GS-5, 후카에 파우텍 가부시키가이샤)의 조립조 내에, 유효 성분, 수불용성 다당류 및 첨가제를 투입하고, 아지테이터 회전 속도 400rpm 및 초퍼 회전 속도 1500rpm의 교반 조건에서 조립조 내의 분체를 교반 혼합했다. 그 후, 결합제를 조립조 내에 적하하면서, 6 내지 8분간 정도, 동 교반 조건 하에서 교반 혼합했다. 조립조로부터 취출한 혼합물을, 선반식 건조기 내(NO607C, 이와쿠로 세이사쿠쇼)에서, 50℃에서 2시간 이상 건조시켰다. 얻어진 건조 혼합물을 32㎛ 및 180㎛의 체(JIS Z 8801, 이다 세이사쿠쇼)에 걸러, 32㎛의 체 위에 남은 건조 혼합물을 시험 제제로 했다.
(유동층 조립법)
유동층 조립기(FL-LABO, 프로인트 산교 가부시키가이샤)의 챔버 내에, 유효 성분, 수불용성 다당류 및 첨가제를 투입하고, 70℃의 공기에서 챔버 내의 분체를 유동 혼합했다. 그 후, 정제수에 녹인 결합제를 3.6g(결합 용액의 양으로서)/min의 스프레이 속도로 10분간 챔버 내에 분무하면서, 유동 혼합을 행하였다. 챔버로부터 취출한 건조 혼합물을 32㎛ 및 180㎛의 체(JIS Z 8801, 이다 세이사쿠쇼)에 걸러, 32㎛의 체 위에 남은 건조 혼합물을 시험 제제로 했다.
(동결 건조법)
사전에 초순수를 200mL 알루미늄 트레이에 넣고, -20℃에서 알루미늄 트레이 내 저부를 동결 후, 유효 성분, 수불용성 다당류, 결합제 및 첨가제를 인산 버퍼와 혼화하고, 알루미늄 트레이에 넣고, -20℃에서 2시간의 사전 동결을 행하고, 선반식 동결 건조기 내(FreeZone Triad Freeze Dry System, Labconco Corp.)에 두고, 다음의 조건 하에서 동결 건조품을 얻었다. 동결 건조 조건으로서는, 105mTorr의 감압 하에서, -25℃에서 30시간의 1차 건조를 하고, 다시 30℃에서 37시간의 2차 건조를 행하였다. 조제한 동결 건조품을 유리 유발에서 분쇄한 것을 시험 제제로 했다.
(유발 혼합법)
유리 유발에 결정 셀룰로오스를 첨가하고 분쇄 혼합을 행하여, 여분의 결정 셀룰로오스를 제거했다. 이 유리 유발에, 유효 성분, 수불용성 다당류 및 첨가제를 투입하고, 유리 막자를 사용하여 10분간 혼합한 것을 시험 제제로 했다.
각 실시예 및 비교예의 상세를 표 1에 나타낸다.
[표 1-1]
[표 1-2]
<전자 현미경에 의한 관찰>
시험 제제를, 전자 현미경(Miniscope TM3000, 가부시키가이샤 히타치 하이테크놀러지즈)에 세트하고, 진공 펌프를 사용하여 감압 후 관찰했다. 도 1 내지 6에 실시예 7, 10, 15 및 16 및 비교예 1 및 2의 시험 제제의 전자 현미경 사진을 각각 나타낸다. 실시예의 시험 제제에서는, 비교예의 시험 제제와 달리, 각종 성분이 응집하여 복합 입자를 형성하고 있는 상태가 관찰되었다.
<평균 1차 입자경의 측정>
시험 제제의 평균 1차 입자경을, 레이저 회절법에 기초하는 입도 분포 측정 장치(Mastersizer 2000, Malvern사)에, 건식 자동 분산 유닛(Scirocco 2000, Malvern사)을 접속하고, 2bar의 분산압 하에서 측정했다. 체적 환산법에 의한 입도 분포 해석에 기초하여 산출된 평균 1차 입자경의 결과를 표 2에 나타낸다. 실시예의 시험 제제의 평균 1차 입자경은, 비교예의 시험 제제보다도 우위로 크고, 이것은, 각종 성분이 복합 입자를 형성하고 있는 것을 나타내고 있다.
<평균 함량 및 함량 균일성>
(레보도파 함유 시험 제제)
역상 크로마토그래피에 의해 측정했다. 구체적으로는, pH2.8 아세토니트릴/0.05% 트리플루오로아세트산(5/95)을 이동상으로 하고, 시험 제제를 적절한 농도로 되도록 이동상으로 희석하고, 0.45㎛의 시린지 필터로 여과한 여과액을, 고속 액체 크로마토그래피(LC-2010 또는 LC-2030C 3Dplus, 가부시키가이샤 시마즈 세이사쿠쇼)로 측정하여, 시험 제제 중의 레보도파 함량을 산출했다. 이 조작을 1시험 제제에 대하여 3회 행하고, 측정에 사용한 시험 제제량에 포함되는 이론 레보도파 함량에 대한 실측의 레보도파 함량의 평균값 및 상대 표준 편차를 산출하여, 각각을 함량(%) 및 함량 균일성(%)이라고 했다.
(인도메타신 함유 시험 제제)
역상 크로마토그래피에 의해 측정했다. 구체적으로는, 메탄올/0.1% 인산(28/12)을 이동상으로 하고, 시험 제제를 적절한 농도로 되도록 이동상으로 희석하고, 0.45㎛의 시린지 필터로 여과한 여과액을, 고속 액체 크로마토그래피(LC-2030C 3D plus, 가부시키가이샤 시마즈 세이사쿠쇼)로 측정하여, 시험 제제 중의 인도메타신 함량을 산출했다. 이 조작을 1시험 제제에 대하여 3회 행하고, 측정에 사용한 시험 제제량에 포함되는 이론 인도메타신 함량에 대한 실측의 인도메타신 함량의 평균값 및 상대 표준 편차를 산출하여, 각각을 함량(%) 및 함량 균일성(%)이라고 했다.
결과를 표 2에 나타낸다. 이 결과는, 실시예의 복합 입자에 각종 성분이 균일하게 포함되어 있는 것을 나타내고 있다.
[표 2]
<비표면적의 측정>
시험 제제를, 흡인 감압 하, 100℃에서 1시간 건조한 후, 질소 가스를 사용한 가스 흡착법에 기초하는 비표면적 측정기(Autosorb-iQ-MP, 강타 크롬)를 사용한 BET법으로 비표면적을 측정했다. 결과를 표 3에 나타낸다. 실시예의 시험 제제의 비표면적은, 비교예의 시험 제제보다도 현저하게 작고, 이것은, 각종 성분이 복합 입자를 형성하고 있는 것을 나타내고 있다.
[표 3]
<Hausner비의 측정>
일본 약전 일반 시험법의 분체 물성 측정법에 기초하여, 기지 질량의 시험 제제를, 메스실린더 내에 넣은 때의 체적을 측정하고, 질량을 체적으로 나누어, 부피 밀도를 산출했다.
일본 약전 일반 시험법의 분체 물성 측정법에 기초하여, 기지 질량의 시험 제제를, 메스실린더 내에 넣은 후, 메스실린더를 탭하고, 시험 제제의 체적 변화가 확인되지 않게 되는 체적을 측정하고, 질량을 체적으로 나누어, 탭 밀도를 산출했다.
부피 밀도를 탭 밀도로 나누어, Hausner비를 산출했다. 결과를 표 4에 나타낸다. 실시예의 시험 제제의 Hausner비는, 비교예의 시험 제제보다도 현저하게 작고, 이것은, 실시예의 시험 제제의 유동성이 우수한 것을 나타내고 있다.
[표 4]
<분사율의 측정>
20mg의 시험 제제를 캡슐(HPMC 캡슐, Size2, Qualicaps)에 충전하고, 펍 라이저(프로테 글로우 메디컬 가부시키가이샤)에 세트 후, 펍 라이저의 중량을 측정했다. 펍 라이저의 펌프를 1회만 누르고, 시험 제제를 분사한 후, 펍 라이저의 중량을 다시 측정하고, 분사 전후의 중량차를 분사량이라고 했다. 충전한 시험 제제의 중량을 100%로 한 경우의 분사량(분사율)을 산출했다. 결과를 표 5에 나타낸다. 실시예의 시험 제제가, 비교예의 시험 제제보다도 현저하게 높은 비율로 분사된 것이 나타나 있다.
[표 5]
Claims (15)
- 유효 성분과 수불용성 다당류가 서로 부착된 복합 입자를 포함하는, 경비 투여용의 분말 제제.
- 제1항에 있어서, 상기 복합 입자의 평균 1차 입자경이 20 내지 350㎛인, 분말 제제.
- 제1항 또는 제2항에 있어서, 상기 복합 입자의 비표면적이 0.20 내지 2.3㎡/g인, 분말 제제.
- 제1항 내지 제3항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 복합 입자의 Hausner비가 1.8 이하인, 분말 제제.
- 제1항 내지 제4항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 수불용성 다당류가 결정 셀룰로오스를 포함하는, 분말 제제.
- 제1항 내지 제5항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 복합 입자가 결합제를 더 포함하는, 분말 제제.
- 제1항 내지 제6항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 복합 입자가 흡수 촉진제를 더 포함하는, 분말 제제.
- 제7항에 있어서, 상기 흡수 촉진제가, 히드록시프로필β시클로덱스트린, 라우릴황산나트륨 또는 n-도데실-β-D-말토시드인, 분말 제제.
- 유효 성분과 수불용성 다당류를 포함하는 혼합물을 교반 조립하여, 상기 유효 성분과 상기 수불용성 다당류가 서로 부착된 복합 입자를 형성하는 공정을 포함하는, 경비 투여용의 분말 제제의 제조 방법.
- 유효 성분과 수불용성 다당류를 포함하는 혼합물을 유동층 조립하여, 상기 유효 성분과 상기 수불용성 다당류가 서로 부착된 복합 입자를 형성하는 공정을 포함하는, 경비 투여용의 분말 제제의 제조 방법.
- 유효 성분과 수불용성 다당류를 포함하는 혼합물을 동결 건조하여, 상기 유효 성분과 상기 수불용성 다당류가 서로 부착된 복합 입자를 형성하는 공정을 포함하는, 경비 투여용의 분말 제제의 제조 방법.
- 제9항 내지 제11항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 수불용성 다당류가 결정 셀룰로오스를 포함하는, 제조 방법.
- 제9항 내지 제12항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 혼합물이 결합제를 더 포함하는, 제조 방법.
- 제9항 내지 제13항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 혼합물이 흡수 촉진제를 더 포함하는, 제조 방법.
- 제14항에 있어서, 상기 흡수 촉진제가, 히드록시프로필β시클로덱스트린, 라우릴황산나트륨 또는 n-도데실-β-D-말토시드인, 제조 방법.
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