KR100210895B1

KR100210895B1 - 생체부착성 약제학적 제형의 제조방법 및 이에 따라 제조된 제형

Info

Publication number: KR100210895B1
Application number: KR1019930700279A
Authority: KR
Inventors: 에아슈 쟝-마끄
Original assignee: 에아슈 쟝-마끄
Priority date: 1990-07-31
Filing date: 1991-07-30
Publication date: 1999-07-15
Also published as: GR3018124T3; EP0542824B1; HK26997A; ES2077241T3; FR2665357B1; JPH05509104A; JP3181585B2; DE69112629T2; ATE127015T1; DE69112629D1; FR2665357A1; US5362498A; EP0542824A1; DK0542824T3; WO1992002209A1

Abstract

본 발명은 a) 활성성분의 적어도 일부분을, 활성성분의 적어도 50중량%에 상당하는 양의 천연단백질 및 0.5-10%의 친수성 중합체와 혼합하고, b) 상기 a)단계에서 얻어지는 혼합물을 약 60%알콜 존재하에서 과립화하고 약 3%의 수분 함유량을 가질 때까지 건조시키고, c) 얻어진 과립을 사이징한 후, 표준 조제물 부형제, 특히 안정제, 윤활제, 향료 및 감미료와 혼합하고, d) 상기 c)단계에서 얻어진 혼합물을 정제화하여 생체부착성 서방성 정제를 얻는 단계;를 포함하는 것을 특징으로 하는, 생체부착성(bioadhesive) 서방성(sustained-release) 약제학적 제형(pharmaceutical dosage form)의 제조방법에 관한 것이다.

또한, 본 발명은 점막에 오래 지속되는 부착성을 보여주는 제약형태에 관한 것이다.

Description

생체부착성 약제학적 제형의 제조방법 및 이에 따라 제조된 제형

본 발명은 생체부착성(bioadhesive) 약제학적 제형(pharmaceutical dosage form) 및 그것을 제조하는 방법에 관한 것이다. 좀더 상세하게는, 약효의 기간을 연장하기 위하여 모든 점막, 구강, 혀, 코, 질 또는 직장에 부착할 수 있는 방출이 조절되는(release-controlled) 약제학적 제형에 관한 것이다. 의약품의 치료 효과는 그것의 생체이용도(bioavailability) 즉, 전신 순환에 도달하는 활성성분의 비율 및 관련된 키네틱 양상(kinetic behavior)에 따라 좌우된다.

약제학적 조제(pharmaceutical formulation)의 목적 중 하나는 생체이용도가 좋고, 약의 투여가 환자에게 쉽게 받아들여지는 제형(dosage form)을 얻기 위한 데 있다. 구강 경로는 투여가 쉽고 비용이 저렴하다는 장점으로 인해 초기부터 선호되고 있는 경로 중 하나이다. 구강투여된 의약품은 소화관 전 구간에 걸쳐 흡수될 것이다. 그 결과, 이들은 효소, 소화분비액 뿐 아니라 pH 변화의 작용하에서 다양하게 분해된다.

또한, 위, 십이지장 또는 장에서 흡수된 후에, 활성성분은 일차적으로 간으로 운반되고, 그곳에서 신진대사하여 화합물의 적어도 부분적인 비활성화를 유발한다. 따라서, 분포 키네틱(distribution kinetics)은 더욱 조절하기 어렵다.

비경구 투여는 이러한 간의 일차 통과 효과를 피할 수 있다. 신속하나 일시적인 효과가 얻어지고, 이 때문에 활성농도를 유지하기 위해서는 반복적 주입이 필수적이다. 따라서 환자가 구속되게 되고, 빠르게 얻어지는 높은 혈장농도로 인한 부작용의 위험이 있다. 아편제(opiates)와 같은 중독을 일으킬 수 있는 물질의 경우에는 의존성의 위험이 증가한다.

특히 바람직한 경로는 상피세포를 통한 국부흡수를 목적으로 한, 구강점막을 경유한 약품의 투여이다. 사실, 구강 내에는 의약품의 흡수에 유리한 환경이 존재한다: 얇고, 다세포의 상피세포, 약산 pH 그리고 점막을 통해 혈류로 빠르게 이동하게 하는 풍부한 도관. 위장관으로부터 낮은 수준으로 흡수한 후에 얻어지는 것보다 높은 혈 농도가 종종 얻어진다. 이것은 장에서 흡수된 분자에서 발생될 수 있듯이 도출성 피가 턱과 혀밑 통로를 통해 목의 혈관으로 흐르고, 이로서 흡수된 활성성분이 간에 의해 빠른 생물학적 변화를 겪는 것을 막는다. 그러나, 그 외에, 활성성분은 소화관의 다른 수준의 pH변화 작용과 효소의 작용, 적당하게는 음식물과 혼합되는 것이 방지된다. 본 방법은 구강투여의 용이성과 비경구 투여의 좋은 생체이용도를 결합한 것이다.

다른 점막, 직장, 혀, 코 또는 질을 통한 투여는 간의 일차적 통과를 피함으로써 좋은 흡수성을 나타낸다.

예를들여, 방부성, 항진균성, 비염증성 또는 수렴작용과 같은 국부작용과, 그로 인해 연장된 기간동안 제자리에 남아있을 수 있는 제형의 잇점 역시 얻을 수 있다.

구강투여를 위해서는 동결건조된 제형이 사용되어 왔다. 이들은 종종 혀를 통한 경로를 위한 정제이고, 침의 재수화(rehydration)시 빨리 분해되어, 활성성분이 신속하지만 단기간 동안만 작용하도록 하는 정제이다.

가능한 장시간 동안 점막에 부착되고, 구강흡수를 위한 형태에서 불쾌한 제형을 입에 넣음으로써 과량 흡수하거나, 복용에 의해 환자의 생명에 해를 끼치지 않게 하기 위해 엄격한 조건하에서 이러한 제형으로부터 활성성분의 방출을 조절할 수 있기 위해서는 많은 문제점이 야기된다.

지금까지 많은 생체부착성 제형이 제안되어 왔다. 그것들은 모두 용액에서 점성인 중합체이고 아교같은 접착성을 나타내는 중합체(펙틴, 세룰로오즈 유도체, 폴리카보필) 혼합물의 사용에 기초하였다. 생산된 조제물은 보통 점착성을 보이나 1시간 이상 지속하는 일이 거의 없다.

따라서, 본 발명의 생체에 부착되는 제약의 제조방법은,

a) 활성성분의 적어도 일부분을, 활성성분의 적어도 50중량%에 상당하는 양의 천연단백질 및 0.5-10%의 친수성 폴리머와 혼합하고,

b) 상기 a)단계에서 얻어지는 혼합물을 약 60%알콜 존재하에서 과립화한 다음, 약 3%의 수분 함유량을 가질 때까지 건조시키고,

c) 얻어진 과립을 사이징(sizing)한 후, 표준 조제 부형제(standard formulation excipient), 특히 안정제, 윤활제, 향료 및 감미료와 혼합하고,

d) 상기 c)단계에서 얻어진 혼합물을 정제화하여 생체부착성 서방성(sustained-released) 정제를 얻는 것;를 포함하는 것을 특징으로 하는, 생체부착성(bioadhesive) 서방성(sustained-release) 약제학적 제형(pharmaceutical dosage form)의 제조방법에 관한 것이다.

생체부착성 제형은 생체조직, 특히 점막에 부착하는 능력을 나타내는 제형을 의미한다고 알려져 있다. 생체부착 결합구조의 형성은 일반적으로 중합체인 약제학적 제형의 성분과 막조직을 덥는 점막 사이에서 발생되고, 두 표면사이에는 강한 상호작용이 있다. 이러한 결합은 사실상 물리적, 기계적 또는 화학적으로 발생된다.

본 발명에 따른 제조방법에서, 조직과의 결합을 형성시키는 조성성분은 어떠한 변형도 견디는 천연단백질로 이루어져 있다. 이러한 천연단백질은 독성이 없고 가격도 저렴하다. 이러한 단백질은 그것의 유용성에 영향을 끼치는 집합적 비자양분, 다시 말해 그것이 관련한 조성물의 바람직한 성질에 기여하게 하는 물리화학적 성질인 기능성(functional property)에 의해 정의된다. 이러한 성질은 단백질 간의 조성, 구조, 확인 및 물리화학적 성질과, 조성물의 다른 성분간의 복잡한 상호작용에 기인한다.

기능성은 단백질 또는 단백질 혼합물의 특징이다.

단백질은 중합체에 의해 특성지어지는 미세분자 구조를 가지고 있다.

본 발명에 의한 공정에서 단백질을 주요한 부형제로서 적용할 수 있도록 하는 다른 성질은 다음과 같다:

－ 수화성 : 흡수, 팽윤(swelling), 부착력(adhesion), 점성.

－ 침전, 겔화 그리고 구조 형성과 같은 현상 중에 발생하는 단백질/단백질 상호작용에 의존하는 성질

－ 표면성질 : 이것들은 유화와 거품을 형성하는 성질을 포함한다.

이 성질들의 최적의 표현, 특히 팽윤, 구조 형성에 기인한 분해의 지연과 접착성이 사용된 활성성분이나 활성성분들의 적어도 50 중량%에 상당하는 천연단백질의 함유량으로 얻어진다. 이러한 함유량은 단백질 역시 결합제와 희석제의 일부분으로 작용하기 때문에, 사용된 활성성분의 양에 따라 변화된다. 단백질 퍼센트의 증가는 수분 흡수에 대한 포텐셜을 향상시키게 한다. 활성성분/단백질 비율은 정제내의 활성성분의 함유량에 의존하고, 활성성분 자체는 약학활성에 필요한 복용량에 의존한다. 이 비율은 매우 상당한 비율 이상으로 변화할 수 있다.

0.5 내지 10% 상태의 소량의 친수성 중합체는 겔화 성질로 인하여 이러한 기능성을 강화하게 할 수 있다. 사용양은 부착력 획득에 바람직한 비율에 따라 달라질 것이다. 5%의 중합체 양을 사용하는 것이 바람직하다. 이러한 중합체는 유기중합체, 예를 들면, 아라비아고무, 트래거캔스 고무, 구아고무질, 캐럽(carob), 녹말, 알기닌산 그리고 알기네이트, 카라지네이트, 아가-아가(agar-agar), 메틸셀룰로오즈, 에틸히드록시에틸 셀룰로우즈, 카복실메틸 셀룰로우즈, 히드록시프로필메틸 셀룰로오즈와 같은 셀룰로오즈유도체, 아비셀(Avicel) RC 581, 크산탄고무질 또는 겔라틴이다.

사용된 형태와 비율에 따라, 생체부착율과 강도가 변할 수 있다. 또한, 중합체는 단백질에 프로테이나아제 매개물의 수화를 증가시킴으로서 정제에 탄력을 강화시키고 정제화하기 좋은 능력을 제공한다.

본 발명의 바람직한 특징 중 하나는 히드록시프로필 메틸셀룰로우즈(또는 HPMC)를 사용하고 있는 것이다.

a)단계에서 도입된 천연단백질의 양은 활성성분의 50 내지 150중량%에 상당하는 것이 바람직하지만, 이 분야의 기술자라면 결정가능한 매개 변수에 따라 이 비율을 증가시킬 수 있음은 당연하다.

습식 과립화는 약 60% 알콜 존재 하에서 행한다. 천연단백질의 변질을 피하고 생체부착성을 유지하기 위해서, 알콜의 적정농도는 너무 높지 않아야 하는 점이 중요하다. 60% 이상의 알콜강도는 거대입자 결합의 절단과 전기이동 성질의 변형을 초래하여, 결국 생체부착성을 잃게 한다.

과립화와 건조(예를들어, 오븐 또는 유동공기층) 조건에 따라, 다른 입자규격의 과립이 얻어지므로, 45℃에서의 오븐건조가 바람직하다. 사이징(sizing)은 필요로 하는 연속 방출 키네틱에 따라 적절한 직경을 갖게 할 수 있다. 사실상, 평균 1㎜이상의 직경을 가진 과립의 경우에 활성성분의 방출이 늦어짐을 알 수 있다.

표준 정제 부형제는 안정제와, 활석, 옥수수전분 및 스테아르산염과 같은 윤활제를 포함할 수 있다. 특히, 5% 이상을 넘지 않는 옥수수 전분은 정제의 경도를 강화하고 너무 빨리 분해되는 것을 막는다. 단백질에 가해진 부형제 원료는 부착 강도를 증가시킨다. 단백질, 녹말 및 셀룰로오즈로부터 선택된 다양한 요소의 부착성 및 겔화성의 상호 강화 작용이 관찰된다.

구강투여를 위한 정제의 경우에는 기분좋게 복용하기 위하여 향료(예를들면, 분말 형태의 민트)와 감미료(아스파트탐과 같은)를 투여하며, 또한 활성성분의 맛을 차단하기 위해 적절히 조성물에 첨가한다. 과립은 일반적으로 투불라(Turbula) 믹서에서 부형제와 혼합하고, 정제화하여 활성성분이 점진적으로 방출되는(서방성) 생체부착성 정제를 얻는다.

본 발명의 특징에 의하면 활성성분은 제조의 첫 번째 단계에서 완전히 첨가된 후 활성성분의 방출시작 전에 잠복기간이 있다. 본 발명의 다른 특징으로서, 조성물에 관여한 활성성분 총량의 5 내지 10 중량%에 상당하는 활성성분의 잔여량은 정제화되기 전에 비과립형으로 첨가된다. 일단 제형에 수분이 가해지면 활성성분의 이 부분은 빠르게 방출될 수 있고 치료 활동의 잠복기간을 단축시킴으로서 개시부(promotor)로서 작용할 것이다. 반면, 두 층의 정제가 생체부착성을 보유하리라고는 보여지지는 않는다.

사용된 천연 단백질은 콩으로부터 추출한 단백질일 수 있다.

사용된 천연단백질은 우유단백질 또는 우유단백질 농축물일 수 있다.

농축된 우유단백질은 다른 재료를 함유한 파스퇴르 저온처리된 우유로부터 얻어진 분말이다. 사용된 기술에 따라, 카세인부분, 총 우유단백질 또는 유장단백질을 재생할 수도 있다. 생산기술은 순수한 물리적 과정, 겔 여과와 초여과 또는 열응집 방법을 사용한다.

재생되는 단백질 부분에 따라 다음과 같이 분류된다:

－ 카세인 단백질 농축물

이것들은 등전위점에서 카세인의 불용성화에 의해 얻어진다.

이와같이 얻어진 응집물(coagulum)은 강하게 세척하고 건조시켜, 결국 성분으로서 카제인만을 함유한 분말의 생산물이 된다. 응집물은 알카리와 함께 용해될 수도 있다; 수용성 단백질 농축물의 중화 후에, 카제인화가 이루어진다.

－ 총 우유단백질의 농축물.

총 우유 단백질은 초여과 후에 웃덩이가 낀 우유로부터 재생된다.

이러한 기술은 우유의 수용성 미네랄과 탄수화물로부터 총 우유 단백질을 분리함으로서 선택적으로 농축할 수 있게 한다. 여기에서 수집된 단백질은 실질적인 변형이나 변질이 없는 천연상태이다.

－ 유장 단백질 농축물

유장 또는 우유 혈청은 치즈와 카제인 생산의 부생산물이다. 치즈에 대한 효소 응집물이 만들어진 후에, 유장은 분리에 의해 얻어진 연두색 액체 잔여물이다. 그것은 무기산염, 락토오스(유당) 및 고영양분 단백질의 희석액에 비유할 수 있다. 유장의 농축은 초여과, 이온교환수지 또는 열침전에 의해 진행된다.

사용된 기술에 관계없이, 최종 생산물은 다소 응집된, 우유 특유의 냄새를 가지는 흰색 내지 노란색 분말이고, 단백질 성분 외에, 락토오즈, 지방 및 무기산염을 포함하며, 이들은 제품의 종류에 따라 그 양이 변한다. 미네랄 중에서, 칼슘과 인은 우유에서 가장 중요하다. 초여과에 의해 농축되는 동안, 이들 미네랄들은 단백질과 함께 농축된다.

단백질의 단독형태 또는 혼합물이 사용된다. 최적의 결과는 전체 우유단백질의 농축으로 얻어지고, 이것은 과립화 및 정제화가 용이하게 수행될 수 있게 한다.

우유단백질을 사용하면 정제화 전에 락토오스를 첨가할 필요가 없다.

총 단백질 농축물과 적은 %의 유장단백질 농축물의 혼합물을 사용하는 것이 가능하다.

본 발명의 바람직한 면 중 하나는 프로소벨(prosobel), 특히 프로소벨L85을 사용하는 것인데, 이것은 느린 분해 시간(예를 들어 프로소벨L60으로 얻어질 수 있는 것 보다 낮은) 및 상당한 팽윤을 가지는 정제를 얻게 한다.

이 방법의 실행은 점막 부착을 오래 지속시키는 성질을 나타내고, 활성성분 외에, 활성 성분의 약 50중량%에 달하는 양의 천연단백질, 친수성 중합체, 및 조제물의 안정화를 가능하게 하는 표준 부형제를 포함하는, 약제학적 제형을 얻을 수 잇게 한다.

바람직하게는, 천연단백질의 함유량은 활성성분의 50-150중량%이다.

사실, 단백질, 특히 우유단백질 농축물은 습식 과립화와 정제화 후에 그물망을 형성하고, 이것은 분해 및 작용이, 포함된 단백질의 종류와 비율에 의존하는 제형을 얻을 수 있게 한다. 수분의 존재하에서, 단백질은 겔을 형성하고 점차적으로 팽윤한다. 정제의 표면층은 신속하게 수화되고, 이로 인한 상호작용은, 물의 진입을 차단하고 단백질과 점막사이에 형성된, 예를들어 반데르발스 타입의 결합을 가능하게 하는 겔화된 장벽을 형성한다.

이러한 순간적인 생체부착성은 중합체의 수화로부터 기인하고, 이는 긴 사슬의 분리를 유발하여 이로서 중합체 분자가, － 점막 분자들과 함께(글리코-단백질), － 응집 결합을 형성하기 위한 중합체 자체의 다른 분자들과 함께 쌍을 이루는 것을 가능하게 한다.

약제학적 제형은 약 8㎜ 직경, 2∼3㎜의 두께의 원형 정제 형태를 취할 수 있다.

또한 정확히 상악골 치은구(maxillogingival sulcus) 형태에 해당하는 반-볼록 정제 또는 혀밑에 놓인 관의 형태를 취할 수도 있다.

사실, 본 발명의 관점들 중 하나에 따라 이들 약제학적 제형은 적어도 10분 최대한 12시간까지 지속될 수 있는 기간 동안 구강점막에 부착되어 남아있을 수 있는 것에 특징이 있다.

구강점막을 위한 투여를 위해, 손 끝에 그것을 집어 아랫입술과 잇몸 사이에 놓고, 부드럽게 힘을 가한다. 꽤 짧은 잠복기간 후에, 정제는 달라붙고 더 이상 이동하지 않는다. 아무 불편없이 말하고 심지어 먹는 것도 가능하다.

따라서, 본 발명은 제조하기 쉽고 저렴하며 간의 일차적 통과가 방지될 수 있다. 생체부착성 서방성 제형은 반복 투여의 필요성이 없다. 이것은 환자 행동의 독립성과 자유를 보호하고, 병원 밖에서 사용하도록 처방을 내릴 수 있기 때문에 명백한 심리적 잇점이 있다. 부작용이 감소된다.

몰핀성 활성성분의 경우에, 타액분비로 인해 소화관에서도 약간씩 흡수가 일어나 1.5배의 효과를 가지는 몰핀 6-글루크로나이드같은 대사물질을 생산한다.

본 발명의 다른 관점에 있어서, 약제학적 제형은 혀, 코, 직장 또는 질의 점막에 부착된 채 약 10분 정도 남아있고 그것이 12시간 정도까지 지속될 수 있는 특징이 있다.

다음 실시예는 본 발명을 설명하기 위한 것으로, 어떤 형태로든 본 발명의 범위를 제한하기 위한 것은 아니다.

제1도는 몰핀설페이트 50㎎(MCB50)과 60㎎(MCB60) 용량을 함유하는 정제에 대해, 패들(paddle)법을 사용하여 용해된 퍼센트의 키네틱을 도시한 것이다.

[50㎎ 용량의 몰핀을 함유한 점막부착성 정제의 제조]

전체 조성물이 갖는 단백질과, 향료와 감미료의 절반으로 이루어진 부형제를 0.8㎜의 체를 통해 거른다. 그 다음, Turbula믹서를 사용하여 10분 동안 활성성분과 혼합한다. 혼합물은 유성 믹서(planetary mixer)를 사용하여 60% 알콜 용액에 적신다. 그 다음, 1.6㎜막을 갖는 진동 과립기에서 과립화를 수행한다. 얻어진 과립을 약 3%의 수분을 가질 때까지 8시간 동안 45℃의 오븐에서 건조시킨다. 1㎜막으로 사이징한 후에, 얻어진 과립을 윤활제 그리고 향료와 감미료의 남은 절반과 튜불라(turbula) [sic]를 사용하여 10분 동안 혼합한다. 정제화는 직경 8㎜ 펀치를 가진 프로게라이즈(Frogerais) 형태의 회전기에서 실행한다. 정제의 두께는 2㎜이다.

[실시예 2]

[60㎎ 용량을 함유한 몰핀정제의 제조]

정제화는 실시예 1과 유사한 실험 계획안에 따라 제조된다.

[실시예 3]

정제화는 실시예 1과 유사한 실험 계획안에 따라 제조된다.

[실시예 4]

[항경련제 활성성분을 함유한 정제의 제조]

정제화는 실시예 1과 유사한 실험 계획안에 의해 제조된다.

[실시예 5]

[항천식 활성성분을 함유한 정제의 제조]

정제화는 실시예 1과 유사한 실험 계획안에 따라 제조된다.

[실시예 6]

[생체 외 활성성분의 방출]

얻어진 정제는 0.132g의 평균 중량, 0.61뉴튼 범위의 강도 그리고 4시간 이상의 분해 시간을 갖는다. 몰핀을 각각 50, 60㎎ 용량을 함유하는 정제가 용해되는 %의 키네틱은 제1도에 도시한 바와같다. 이러한 키네틱의 측정은 pH4.5, 60rpm의 회전 패들(paddle) 용해 기기(의약용)에서 행하였다. 표본의 HPLC 분석 후에, 두 경우 모두 8시간 만에 100% 용해된다는 것을 발견했다.

[실시예 7]

[임상실혐과 약학 키네틱의 결과]

이러한 실험은 실시예 1에 의해 제조된 정제 사용하여 수행된다.

[임상실험]

예비임상 실험은 수술 후 환자에게 수행되었고, 환자, 활동성, 작용 속도 및 기간의 문제 및 제형의 수용성(受容性)을 포괄하였다.

이러한 연구는 맛이 좋기 때문에, 잘 받아들여지는 것으로 종래의 의약품과 비교하여 놀랍게도 신규한 것이다.

진통효과(analgesia)는 제1도에 도시한 바와같이 의약을 복용한 후 약 ¼시간 후에 시작되어 8시간 동안 지속된다. 이러한 제형은 환자가 잘 견디는 것으로 보여지고 심한 부작용이 발견되지 않는다.

[약학 키네틱 실험]

다음을 환자에 대해 수행하고 하기와 같은 혈장농도가 얻었다. 환자에 의해 확립된 시각적 통증 척도는 진통이 의약품 복용 후 18시간까지 지속될 수 있음을 나타낸다.

[혈장농도]

심한 부작용은 발견되지 않았다.

Claims

a) 활성성분의 적어도 일부분을, 활성성분의 적어도 50중량%에 상당하는 양의 천연단백질 및 0.5-10%의 친수성 중합체와 혼합하고, b) 상기 a)단계에서 얻어지는 혼합물을 약 60%알콜 존재하에서 과립화하고 약 3%의 수분 함유량을 가질 때까지 건조시키고, c) 얻어진 과립을 사이징한 후, 표준 조제물 부형제, 특히 안정제, 윤활제, 향료 및 감미료와 혼합하고, d) 상기 c)단계에서 얻어진 혼합물을 정제화하여 생체부착성 서방성 정제를 얻는 단계;를 포함하는 것을 특징으로 하는, 생체부착성 서방성 약제학적 제형의 제조방법.
제1항에 있어서, a) 단계에서 상기 활성성분 전체를 도입하는 것을 특징으로 하는 약제학적 제형의 제조방법.
제1항에 있어서, c) 단계에서 활성성분 전체에 대해 5-10중량%에 상당하는, 활성성분의 잔여량을 비과립 형태로 첨가한는 것을 특징으로 하는 약제학적 제형의 제조방법.
제2항 내지 제3항중 어느 한 항에 있어서, 상기 a)단계에서 상기 활성성분의 50-150중량%에 상당하는 양의 천연단백질을 도입하는 것을 특징으로 하는 약제학적 제형의 제조방법.
제1항에 있어서, 상기 a)단계에서 상기 활성성분의 50-150중량%에 상당하는 양의 천연단백질을 도입하는 것을 특징으로 하는 약제학적 제형의 제조방법.
제1항 내지 제3항 및 제5항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 안정제는 옥수수전분을 포함하는 것을 특징으로 하는 약제학적 제형의 제조방법.
제1항 내지 제3항 및 제5항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 친수성 중합체는 셀룰로오즈, 특히 히드록시프로필 메틸 셀룰로오즈로부터 유도된 유기 중합체인 것을 특징으로 하는 약제학적 제형의 제조방법.
제1항 내지 제3항 및 제5항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 천연단백질은 콩단백질인 것을 특징으로 하는 약제학적 제형의 제조방법.
제1항 내지 제3항 및 제5항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 천연단백질은 우유단백질인 것을 특징으로 하는 약제학적 제형의 제조방법.
제9항에 있어서, 상기 천연단백질이 농축 우유 단백질인 것을 특징으로 하는 약제학적 제형의 제조방법.
제1항 내지 제9항의 어느 한 항에 기재된 제조방법에 의해 얻어진 것으로, 활성성분 외에, 활성성분의 적어도 50중량%의 양에 상당하는 천연단백질, 친수성 중합체, 및 조제물을 안정화시킬 수 있는 표준 부형제를 함유하는 것을 특징으로 하는, 점막에 부착되어 오래 지속되는 성질을 나타내는 서방성 약제학적 제형.
제11항에 있어서, 천연단백질의 함유랴은 활성성분의 50-150중량% 사이인 것을 특징으로 하는 약제학적 제형.
제11항 또는 제12항에 있어서, 대략 8㎜의 직경, 2-3㎜의 두께의 정제인 것을 특징으로 하는 약제학적 제형.
제11항 또는 제12항에 있어서, 구강, 혀, 코, 직장 또는 질 점막에 부착되어 남아있도록 형상지워진 것을 특징으로 하는 약제학적 제형.
제7항에 있어서, 천연단백질은 우유단백질인 것을 특징으로 하는 약제학적 제형의 제조방법.