JP3181585B2 - 生物粘着性の製薬投与形態の調製法およびこのようにして調製される製薬投与形態 - Google Patents

Description

【発明の詳細な説明】 本発明は、生物粘着性を有する製薬投与形態およびそ
の調製法に関する。本発明は、詳細には、頬、舌、鼻、
膣または直腸の総ての粘膜に長時間付着したままにする
ことができる制御放出薬剤投与形態に関する。

医薬製品の治療効果はその生物学的利用可能性、すな
わち大循環に及ぶ活性成分の比率および関連する速度論
的（kinetic）挙動によって左右される。

したがって、医薬製剤の目的の一つは、良好な生物学
的利用可能性を示す投与形態であってそれを患者が容易
に服用し得るものであるものを得ることである。

経口経路は、服用が容易であり且つ廉価であることに
より、最初に選択される経路の一つである。このように
して投与された医薬製品は、消化管の全長に亙って吸収
することができる。その結果、それらは、酵素、消化液
およびpH変化の作用により様々な分解を受ける。

更に、胃、十二指腸または腸管への吸収の後に、活性
成分は、最初に肝臓へ輸送され、そこで代謝を受け、し
ばしばこれ等の化合物を少なくとも部分的不活性化する
ことがある。更に、分布の速度論は制御が困難である。

非経口投与を行うことにより、この肝臓の最初の通過
の影響を回避することができる。迅速ではあるが一時的
な効果しか得られないので、活性濃度を維持するには、
繰返し注射を行わなければならない。従って患者にとっ
ては束縛であり、また高い血漿濃度が迅速に達成される
結果、副作用の危険性がある。例えば、アヘン剤のよう
な耽溺を引き起こすことがある物質の場合には、依存性
の危険性が高くなる。

したがって、特に有利な経路は、上皮を経由する局所
吸収の目的での口腔粘膜を経由する生成物の投与であ
る。実際において、医薬製品の吸収に好ましい条件は口
腔にあり、すなわち薄い多細胞上皮、弱酸性pHおよび豊
富な血管新生により粘膜を介して血流へ迅速に通過させ
ることができる。胃腸管から低水準で吸収された後に得
られるよりも高い血液濃度が観察されることが多い。こ
れは、輸出血液が上顎および舌下の通路を通って外部の
頚静脈へと流れることにより、腸に吸収された分子で起
こることがあるように、吸収された活性成分が肝臓によ
って迅速な生物学的変換を受けることが防止されること
によるものである。しかしながら、また、活性成分は、
消化管の様々な水準のpH変動の作用および酵素の作用を
受けないで済み、適宜食品物質と複合体形成を行わない
で済む。したがって、問題の経路は、非経口的経路の良
好な生物学的利用可能性と経口経路の投与の容易さとを
組合わせたものである。

他の、直腸、舌下、鼻または膣の粘膜経由の投与の場
合にも、肝臓の最初の通過の影響が回避されるため、良
好な吸収特性が示される。長時間同じ場所に止どまるこ
とができる投与形態の利点を有する、例えば、消毒、抗
黴、消炎または収斂作用のような局所作用を調査するこ
ともできる。

経口投与には、凍結乾燥した投与形態が用いられてい
る。これらは、唾液による再水和により速やかに崩壊
し、活性成分に迅速ではあるが有効時間の短い作用を生
じる舌下経路用の錠剤であることが多い。

活性成分をできるだけ長時間粘膜と接触させたままに
し、極めて厳密な条件下でこの投与形態から活性成分の
放出を調節して、多量の吸収を起こさず且つ経頬吸収用
の形態の場合には患者の口に不快な投与形態で投与する
ことにより患者の生命を損なわないようにすることがで
きるようにするには、様々な問題が起こる。

これまでに、多くの生物粘着性を有する投薬形態が提
案されてきたが、これらは全て、ポリマー（ペクチン、
セルロース誘導体、ポリカルボフィル）の混合物であっ
て溶液状の粘性ポリマーでありかつニカワに似た粘着特
性を有するものを用いることに基づいていた。生成した
配合物は一般的に粘着性を示すが、この後者はせいぜい
１時間程度しか継続しない。

したがって、本発明は、生物粘着性を有する徐放性製
薬投与形態の調製法であって、 ａ） 活性成分の少なくとも一部分を、活性成分の少な
くとも50重量％に相当する天然タンパク質の量および親
水性ポリマー0.5〜10％と混合し、 ｂ） 段階ａが終了した時点で得られる混合物に約60％
のアルコールの存在下にて造粒を施した後、乾燥して、
その水分含量を約３％とし、 ｃ） これによって得られる顆粒を、分粒した後に標準
的な製剤用賦形剤、特にバラスト材料、潤滑剤、フレー
バー剤および甘味料と混合し、 ｄ） 段階ｃの終了時に得られる混合物に錠剤成形を施
し、生物粘着性を有する徐放性錠剤を得ることを特徴と
する方法に関する。

生物粘着性を有する投与形態とは、生物学的組織に、
特に粘膜に対して粘着能力を示す投与形態を意味するも
のと理解される。生物粘着性の結合は、２つの表面間に
強力な相互作用があるとき、製薬投与形態の１つの成
分、一般的にはポリマーと膜を覆う粘膜との間に形成さ
れる。問題の結合は、実際には物理的、機械的または化
学的なものであろう。

本発明による方法において、組織と結合を形成する成
分は修飾を全く受けていない天然タンパク質から成って
いる。これらの天然タンパク質は毒性を示さず且つ廉価
である。

これらのタンパク質は、それらの機能特性、すなわち
それらの有用性、すなわちそれらが関与する組成物の所
望な特性に寄与させることができる物理化学的特性、に
影響を与える集合的な非栄養特性によって定義される。
これらの特性は、それら自体のタンパク質の組成、構
造、形態および物理化学的特性の間のおよび組成物の他
の成分との複雑な相互作用から生じる。

機能特性は、タンパク質またはタンパク質の混合物に
特徴的なものである。

タンパク質は、それらをポリマーとして特徴づける高
分子構造を有する。

本発明による方法に主要な賦形剤としてそれらを採用
することができるようにする他の特性は、 水和特性、すなわち吸着、膨潤、粘着性、粘性、 沈澱、ゲル化および構造形成のような現象中に起こる
タンパク質／タンパク質相互作用による特性、 表面特性、すなわちそれらが乳化および発泡特性を有
すること、である。

これらの特性、特に膨潤の能力、粘着特性および構造
物形成による崩壊の遅さは、用いられる活性成分または
複数の活性成分の少なくとも50重量％に相当する天然タ
ンパク質の含量で、最適に発現する。この含量は、タン
パク質が結合剤および希釈剤の役割も果たすので、用い
られる活性成分の容積によって変化する。

タンパク質の比率が増加すると、水分吸収力を増大さ
せることができる。活性成分／タンパク質の比率は錠剤
中の活性成分の含量によって決まり、それ自体は薬理活
性を得るのに要する投与量によって決まる。したがっ
て、この比率はかなりの比率に亙って変化することがで
きる。

0.5〜10％程度の少量の親水性ポリマーにより、その
ゲル化特性の結果として、これらの機能特性を強化する
ことができる。用いられる量は接着力を得るのに所望な
割合によって変化する。５％程度のポリマーの量が、好
ましく用いられる。このポリマーは、有機ポリマー、例
えばアラビアゴム、トラガカントゴム、グアールゴム、
イナゴマメ、澱粉、アルギン酸およびアルギン酸塩、カ
ラゲネート、寒天−寒天、セルロース誘導体、例えばメ
チルセルロース、エチルヒドロキシエチルセルロース、
カルボキシメチルセルロース、ヒドロキシプロピルメチ
ルセルロース、アビセル（Avicel）RC581、キサンタン
ゴムまたはゼラチンであることができる。

用いる種類および比率によって、生物粘着性の比率お
よび強度を変化させることができる。更に、ポリマーは
タンパク質に一層良好な錠剤成形力を与え、タンパク質
性媒質の水和を促進することによって錠剤の結合を強化
する。

本発明の好ましい態様の一つによれば、ヒドロキシプ
ロピルメチルセルロース（またはHPMC）が用いられる。

段階ａ）で導入される天然タンパク質の量は活性成分
の50〜150重量％が好ましいが、当業者であれば、決定
すべき立場にあるパラメーターによってこの比率を増加
させることができることが理解されるのは勿論である。

湿時造粒は、約60％アルコールの存在下で行われる。
天然タンパク質が変性しないようにし且つそれらの生物
粘着特性を維持するために、アルコール力価濃度が余り
高くならないようにすることが重要である。アルコール
強度が60％よりかなり高くなると、分子内架橋が開裂
し、電気泳動特性が変化して、生物粘着性が喪失する。

造粒および乾燥（例えば、オーブンまたは流動空気
床）の条件によって、異なる粒度の顆粒が得られる。45
℃のオーブン乾燥が好ましい。

分粒により、次の放出に所望な速度論によって適当な
直径を有する顆粒を回収することができる。実際には、
平均直径が1mmより大きい顆粒の場合には、活性成分の
放出が遅くなることが判っている。

標準的な錠剤成形用賦形剤は、バラスト材料および潤
滑剤、例えばタルク、トウモロコシ澱粉およびステアレ
ートを含んで成ることができる。特に、５％を超過しな
いトウモロコシ澱粉の量により、錠剤の硬度が強化さ
れ、その早すぎる崩壊が防止される。タンパク質に加え
られた賦形剤の性質により、粘着強度を増加させること
ができる。タンパク質、澱粉およびセルロースから選択
される各種の成分の粘着特性とゲル化特性との相互強化
が観察される。

口腔経路用の錠剤の場合には、より快く服用でき適宜
活性成分の味をマスキングするように設計されたフレー
バ剤（例えば、粉末形態のハッカ精油）および甘味料
（例えばアスパルターム）を組成物に加える。

顆粒は、通常、タービュラ（Turbula）^Ｒミキサー中
で賦形剤と混合した後、錠剤成形を行い、活性成分を徐
々に放出する生物粘着性を有する錠剤を得る。

本発明の態様の一つによれば、活性成分は、調製の第
一段階で全部導入される。次いで、活性成分が放出し始
める前に、潜在時間が観察される。

本発明のもう一つの態様によれば、調剤に関与する活
性成分の総量の５〜10重量％に対応する活性成分の残留
量を非顆粒状態で加えた後に、錠剤成形を行う。投与形
態を一旦湿らせると、活性成分のこの画分は速やかに放
出することができ、治療活性の潜在時間を短縮すること
によってプライマーの役割を果たすことになるが、２層
錠剤が生物特性を保持すると想定することはできない。

用いられる天然タンパク質は、大豆から抽出されたタ
ンパク質であることができる。

用いられる天然タンパク質は、乳タンパク質または乳
タンパク質濃縮物であることができる。

乳タンパク質濃縮物は、他の成分は総て除いた低温殺
菌した未処理乳から得られる粉体である。用いられる手
法によって、カゼイン画分、総乳タンパク質またはホエ
ータンパク質を回収することができる。生産手法では、
純粋に物理的な方法であるゲル濾過および限外濾過、ま
たは熱凝固法が用いられる。

回収されるタンパク質画分によって、下記のものが識
別される。

カゼインタンパク濃縮物。

これらは、等電点でのカゼインの不溶化によって得ら
れる。次に、得られる凝塊を十分に洗浄した後、乾燥し
て、タンパク質成分としてカゼインのみを含む粉体を生
産する。この凝塊をアルカリで可溶化して、可溶性タン
パク質濃縮物を中和した後カゼイネートを得ることもで
きる。

総乳タンパク質の濃縮物。

総乳タンパク質は、限外濾過の後の脱脂乳から回収さ
れる。この手法により、これらを乳の炭水化物および可
溶性無機質から選択的に分離することによってこれらを
選択的に濃縮することができる。それによって集められ
たタンパク質は、実質的な修飾や変性のない天然状態の
ものである。

ホエータンパク質濃縮物。

ホエーまたは乳清は、チーズおよびカゼインの生産の
副産物である。チーズ製造のために酵素により凝固を行
った後では、ホエーは分離によって得られる黄緑色液状
残渣である。これは、無機質塩、ラクトースおよび高栄
養品質のタンパク質の希薄溶液になぞらえることができ
る。ホエーの濃縮は、限外濾過、イオン交換クロマトグ
ラフィまたは熱沈澱によって行われる。

用いられる手法とは無関係に、最終生成物は幾分凝集
した白色ないし黄色を帯びた粉体で、乳の特徴的な臭気
を有し、タンパク質画分は別として、ラクトーク、脱脂
および無機質塩を生成物の種類によって変化する所定量
含むものである。無機質の中では、カルシウムおよびリ
ンが乳中では最も重要なものである。限外濾過による濃
縮の際に、これらの無機質はタンパク質と共に濃縮され
る。

単一の種類のタンパク質または混合物を用いることが
できる。総乳タンパク質の濃縮物で最良の結果が得ら
れ、これにより容易に造粒および錠剤成形を行うことが
できる。

乳タンパク質を使用すると、錠剤成形の前にラクトー
スを加える必要がなくなる。

小比率のホエータンパク濃縮物と総タンパク濃縮物と
の混合物を用いることが可能である。

本発明の好ましい態様の一つによれば、プロソベル
（Prosobel）、特に遅い崩壊時間（例えば、プロソベル
L60^Rで得られるよりも小さい）と実質的な膨潤を有する
錠剤を生じるプロソベルL85^Rが用いられる。

本発明の方法を実施することにより、粘膜に対する長
時間継続する粘着特性を示す製薬投与形態であって活性
成分の外に活性成分の少なくとも50重量％に相当する量
の天然タンパク質、親水性ポリマーおよび製剤を安定化
することができる標準的な賦形剤を含むことを特徴とす
る製薬投与形態を得ることができる。

天然タンパク質の含量は、活性成分の約50％〜150重
量％の間にあるのが好ましい。

実際に、タンパク質、特に乳タンパク質濃縮物は、湿
時造粒および錠剤成形の後に網状構造を形成して、投与
形態を得ることができ、その崩壊および挙動は含まれる
タンパク質の性質および比率によって変化する。水の存
在下では、これらのタンパク質はゲルを形成して、徐々
に膨潤する。錠剤の上層は速やかに水和し、そこから生
じる相互作用により、水を入り難くし且つタンパク質と
粘膜との間に例えばファン・デル・ヴァールス型結合を
作ることができるゲル化バリヤーが形成される。

瞬間的なものであるこの生物粘着性は、長鎖の分離を
引き起こすポリマーの水和から生じ、ポリマー分子が、
粘膜（糖タンパク質）の分子と、 ポリマー自身の他の分子と対にして凝集結合を形成す
ることが可能である。

この製薬投与形態は、直径が約8mmであり、厚みが２
〜3mmの円型錠剤の形態を取ることができる。

それは、形状が上顎歯肉溝に正確に対応する半凸面状
錠剤、或いは舌下にある腔の形態を採ることもできる。

実際に、本発明の態様の一つによれば、この製薬投与
形態は、少なくとも10分間および12時間まで延長するこ
とができる期間口腔粘膜に適用されたままにすることが
できることを特徴とする。

口腔粘膜を通して投与するには、錠剤を指の端に固定
しながら、下唇と歯肉との間に錠剤を置き、これに緩や
かな手の力を加える。かなり短い潜在時間の後に、錠剤
は粘着し、最早動かなくなる。何んら問題なしに、話し
たり食べたりすることも可能である。

したがって、本発明は、容易に且つ廉価に製造され、
肝臓の最初の通過の影響を回避することができる投与形
態を提供するものである。生物粘着性を有する徐放性投
与形態であるので、反復投与を行う必要がない。これは
患者の行動の独立性と自由とが維持され、病院環境の外
で使用するように処方することができるので明らかに心
理的に有利である。副作用は少なくなる。

モルフィン作用を有する成分の場合には、唾液排泄の
ために消化管でも僅かに起こる吸収により、モルフィン
６−グルクロニドのような1.5倍の活性を有する代謝物
が生産される。

本発明のもう一つの態様によれば、製薬投与形態は、
少なくとも10分間および12時間まで延長することができ
る期間、舌、鼻、直腸または膣粘膜に適用されたままに
することができることを特徴とする。

下記の実施例は、本発明を例によって説明するための
ものであり、発明の範囲を制限するものではない。

第１図は、モルフィンスルフェートを50mg（MCB50）
および60mg（MCB60）の投与量で含む錠剤についてパド
ル法を用いて溶解した割合の速度論を示している。

例１ モルフィンを50mgの投与量で含む粘膜粘着性の錠
剤の調製 組成物に含まれるタンパク質を全量とフレーバ剤およ
び甘味料の半量とから成る賦形剤を0.8mm篩で整粒す
る。次いで、これをタービュラ（Turbula）^Ｒミキサー
を用いて活性成分と10分間混合する。混合物を遊星（pl
anetary）ミキサーを用いて60％アルコール溶液で湿潤
させる。次に、1.6mmのスクリーンを有する振動グラニ
ュレーター上で造粒を行う。得られた顆粒を45℃のオー
ブンで８時間乾燥して、水分含量を約３％となるように
する。1mmスクリーン上で分粒した後、得られた顆粒を
潤滑剤と、フレーバ剤および甘味料の残りとをタービュ
ラ（sic）を用いて10分間混合する。直径8mmのパンチを
有するフロジェレース（Frogerais）型回転装置上で錠
剤成形を行う。錠剤の厚みは2mmである。

例２ 60mgの投与量を含むモルフィン錠剤の調製 例１と同様の方法にしたがって、錠剤を調製する。

例３ 例１と同様の方法にしたがって、錠剤を調製する。

例４ 抗痙攣性活性成分を有する錠剤の調製 例１と同様の方法にしたがって、錠剤を調製する。

例５ 抗喘息活性成分を有する錠剤の調製 例１と同様の方法にしたがって、錠剤を調製する。

例６ 活性成分のインビトロでの放出 得られた錠剤の平均重量は0.132gであり、硬度は0.61
ニュートンの範囲にあり、崩壊時間は４時間を上回る。
モルフィンをそれぞれ50および60mg投与量含む錠剤の溶
解率の速度論を、第１図に示す。これらの速度論的測定
は、回転パドル溶解装置（薬局方タイプ）でpH4.5およ
び60rpmで行う。試料のHPLC分析の後、いずれの場合に
も８時間後の溶解率は100％であることがわかる。

例７ 臨床試験および薬理学的速度論の結果 これらの試験は、例１にしたがって調製した錠剤を用
いて行った。^＊ 臨床的研究 予備臨床試験を術後患者について行い、患者の疑問、
作用の活性、速度および期間、および最後に投与形態の
受容性を扱った。

これらの研究は、風味が、伝統的な医薬製品と比較し
て好ましく、予想外で且つ新規なものであると評価され
たので、この投与形態が十分に受容されることを示して
いた。無痛覚症が医薬製品の投与後約1/4時間で始ま
り、８時間継続した。この投与形態は、患者が十分耐え
られるものと思われ、重い副作用は見られなかった。^＊ 薬理学的速度論の研究 これらは患者で行い、下記のような血漿レベルを得
た。患者で作成した視覚的苦痛尺度では、無痛覚がこの
医薬製品を服用後18時間まで継続することができること
を示している。

重い副作用は見られなかった。

Claims (13)

(57)【特許請求の範囲】
1. 【請求項１】生物粘着性を有する徐放性製薬投与形態の
   調製法であって、 ａ） 活性成分の少なくとも一部分を、活性成分の少な
   くとも50重量％に相当する天然タンパク質の量および親
   水性ポリマー0.5〜10％と混合し、 ｂ） 段階ａが終了した時点で得られる混合物に約60％
   のアルコールの存在下にて造粒を施した後、乾燥して、
   その水分含量を約３％とし、 ｃ） これによって得られる顆粒を、分粒した後に標準
   的な製剤用賦形剤、特にバラスト材料、潤滑剤、フレー
   バー剤および甘味料と混合し、 ｄ） 段階ｃの終了時に得られる混合物に錠剤成形を施
   し、生物粘着性を有する徐放性錠剤を得ることを特徴と
   する方法。
2. 【請求項２】活性成分の段階ａにおいて全部混合する、
   請求の範囲第１項に記載の製薬投与形態の調製法。
3. 【請求項３】活性成分を総重量の５〜10％に対応する活
   性成分の残留量を段階ｃ中に非顆粒形態で混合する、請
   求の範囲第１項に記載の製薬投与形態の調製法。
4. 【請求項４】段階ａで混合される天然タンパク質の量が
   活性成分の50〜150重量％に相当する、請求の範囲第１
   〜３項のいずれか１項に記載の製薬投与形態の調製法。
5. 【請求項５】バラスト材料がトウモロコシ澱粉を含む、
   請求の範囲第１〜４項のいずれか１項に記載の製薬投与
   形態の調製法。
6. 【請求項６】親水性ポリマーが、セルロース特にヒドロ
   キシプロピルメチルセルロースから誘導された有機ポリ
   マーである、請求の範囲第１〜５項のいずれか１項に記
   載の製薬投与形態の調製法。
7. 【請求項７】天然タンパク質が大豆タンパク質である、
   請求の範囲第１〜６項のいずれか１項に記載の製薬投与
   形態の調製法。
8. 【請求項８】天然タンパク質が乳タンパク質である、請
   求の範囲第１〜６項のいずれか１項に記載の製薬投与形
   態の調製法。
9. 【請求項９】天然タンパク質がプロソベルL85^Rである、
   請求の範囲第８項に記載の製薬投与形態の調製法。
10. 【請求項１０】請求の範囲第１〜９項のいずれか１項に
    記載の方法を実施することによって得られる、粘膜に対
    する長時間継続する粘着特性を示す徐放性製薬投与形態
    であって、活性成分の外に、活性成分の少なくとも50重
    量％の相当する量の天然タンパク質と、親水性ポリマー
    と、製剤を安定させることができる標準的な賦形剤とを
    含むことを特徴とする、徐放性製薬投与形態。
11. 【請求項１１】天然タンパク質の含量が活性成分の50％
    〜150重量％である、請求の範囲第10項に記載の製薬投
    与形態。
12. 【請求項１２】直径が約8mmであり、厚みが２〜3mmの錠
    剤である、請求の範囲第10または11項に記載の製薬投与
    形態。
13. 【請求項１３】頬、舌、鼻、直腸または膣粘膜に適用さ
    れたままになるように成形されている、請求の範囲第10
    〜12項のいずれか１項に記載の製薬投与形態。