CN100542539C - 用于紧急糖皮质激素治疗的药物组合物 - Google Patents

Abstract

本发明涉及用在其中需要紧急糖皮质激素治疗的紧急情况中的含糖皮质激素的药物组合物或药包。值得注意地是，本发明涉及设计用于在医院或其它医疗或临床背景之外由未受过医务训练的人员进行给用的药物组合物和药包。本发明还涉及通过提供糖皮质激素的快速起效用于治疗需要紧急糖皮质激素治疗的病症的方法。

Description

用于紧急糖皮质激素治疗的药物组合物

技术领域

本发明涉及用在需要紧急糖皮质激素治疗的紧急情况下的含糖皮质激素的药物组合物或药包。值得注意地是，本发明涉及设计用于在医院或其它医疗或临床背景之外由未受过医务训练的人员进行给用的药物组合物和药包。本发明还涉及通过提供糖皮质激素的快速起效来治疗需要紧急糖皮质激素治疗的病症的方法。

背景技术

糖皮质激素是中间代谢、免疫功能、肌与骨骼和结缔组织以及脑功能的重要甾族化合物。它们的重要性在糖皮质激素缺乏患者中得到最好了解。在这些患者中，在出现替代疗法之前在20世纪50年代，患者的一年存活率仅为20％。然而，糖皮质激素在临床实践中的主要应用是以它们在20世纪40年代在类风湿性关节炎治疗中的应用开始的。天然的和合成的糖皮质激素已被用于调节各种状况，并且它们在牵涉变应性和炎症性疾病的许多紧急治疗中成为至关紧要的一部分。

内源性糖皮质激素是主要在肾上腺皮质中产生的甾族化合物。体内的主要糖皮质激素为氢化可的松。氢化可的松的产生和分泌由复杂的与高效的系统控制，该系统包括下丘脑、垂体和肾上腺，即下丘脑-垂体-肾上腺轴(HPA)。氢化可的松分泌具有24小时的昼夜分泌节律，在清晨达到峰值，在午夜达到谷值。物理和心理应激物也刺激HPA轴。因此，在应激条件如手术、发烧、物理活动或精神紧张条件下，血清氢化可的松浓度增加。

肾上腺皮质缺陷导致许多综合症，它们来自肾上腺皮质激素活性的缺乏。其可能是由肾上腺皮质内疾病所致的原发性类型，由下丘脑和/或脑下垂体中的特定病变所致的继发性(主要)类型，或在进行长期高剂量糖皮质激素治疗后由HPA轴受抑制所致的第三级类型。

肾上腺皮质功能不全的发病可从在不知不觉中加剧到具有严重的盐和水分不足的严重的危急生命的情况而变化，如果治疗不充分，其导致休克和死亡。

例如急性肾上腺危象的治疗需要一种或多种糖皮质激素以治疗有效浓度间隔(治疗窗)迅速地进入(被吸收进入)体循环中。虽然已有许多各种各样的含糖皮质激素的药物组合物上市，但是这些中的大多数不适于治疗需要紧急糖皮质激素治疗的病症，因为，它们或者在体循环中出现太慢(例如常规片剂)，或者，即使在体循环中出现，糖皮质激素的血清水平也太低(许多含糖皮质激素的药物组合物预定用于局部疗法，如在鼻内或皮肤上)。

目前，在医学紧急事件中，存在两种糖皮质激素给药方法。一种方式是非肠道途径，其中已经建立了静脉内(IV)输注或已经给出了深度肌肉内(IM)注射。然而，这种给药途径的一个缺点是特别在患有末梢循环受损的患者中可能不利。另外非肠胃给药要求具有有资格的人员，因此，限于装备齐备的救护车和在医院内的背景下。

另一种给药途径是常规地使用在水中可溶的倍他米松片通过口服进行。该途径主要用于门诊病人诊所和用于自我治疗的患者。然而，缺点是在获得该药物的显著血清水平之前，在配制溶液和从摄入时起的时间的显著的滞后时间。最大血浆浓度(C_max)通常在给药后1到3小时内(T_max)达到。众所周知，对于那些迅速溶出并被迅速吸收的药物(根据FDA的Biopharmaceutics Classification System的I类药物)的经口立即释放产品，其肠吸收的开始不能快于0.5小时，胃排空在禁食和进食状态下有很大不同。另外，必须要求患者是有意识的并具有吞咽溶液的未受影响的能力，因为弱的胃肠运动性导致胃排空的进一步延迟和肠吸收的减少(在速率和程度两方面)。

在急性喉炎患者、由于气喘而极度苦恼的患者、患哮喘或脉管水肿的儿童以及在胃肠吸收不确定的胃肠炎患者中，可获得这种麻烦的经口给药的例子。

因此，开发具有以下特点的药物组合物将具有巨大的治疗优点，该药物组合物能通过患者进行自我给药，能够在医院、诊所、救护车、医务辅助或类似医疗背景之外由未受过医务训练的人对患者给药，并同时通过提供给药后的快速起效而产生对需要紧急糖皮质激素治疗(例如急性肾上腺危象)的病症的充分治疗。另外，还需要这样的药物组合物，即，其可以对诸如无意识的或不能吞咽组合物(例如片剂或者溶液)的患者给药，并且不需要受过医务培训的人员或不需要在医疗背景下进行。

发明内容

本发明通过提供包括一种或多种用于基本上立即释放的糖皮质激素的药物组合物而满足上述需要，其中一种或多种糖皮质激素的至少约60％在根据USP的体外溶出试验开始后的前30分钟内从组合物释放，所述体外溶出试验采用USP2号溶出仪(桨式)、50rpm和适当的溶出介质诸如例如水、无酶的人工唾液或人工肠液，并且其中主体的糖皮质激素血清水平的C_max的至少20％在经由主体粘膜给药组合物后的20分钟内达到。

溶出介质可根据正被讨论的组合物的类型进行选择。因此，水或人工唾液可用于那些预计用于对口腔给药的组合物。本领域的技术人员将知道如何根据正被讨论的制剂选择正确的溶出介质。通常，无论组合物是否预计用于经鼻、经直肠、经滑液鞘内给药，基于水并经调节使pH在pH4.5到约8范围内的溶出介质是适当的。

在本文中，术语“基本上立即释放”意在包括不同于得自普通片剂的释放并提供比普通片剂更快释放的所有类型的释放。特别地，该术语涉及在根据USP的体外溶出试验中一种或多种糖皮质激素的迅速释放，所述体外溶出试验采用USP 2号溶出仪(桨式)、50rpm和无酶人工肠液作为溶出介质。

术语“C_max”表示在对至少六名正常的健康受试主体给用组合物后获得的平均最大血清/血浆/血液浓度或血清/血浆/血液水平。

术语“经粘膜”表示一种或多种糖皮质激素必须进入体循环以获得预期效果，并且该给药途径不用于局部、静脉内和肌肉内给药。

在另一方面，本发明涉及用于治疗患有需要紧急糖皮质激素治疗的病症的主体的药包，其包括用于容纳本发明的药物组合物的一个或多个容器及其使用说明书。在具体方案中，一个或多个容器为泡罩(blister)或泡罩组的形式。

在另一方面，本发明涉及用于治疗患有需要紧急糖皮质激素治疗的病症的主体的方法，该方法包括经由主体的粘膜给药有效量的一种或多种糖皮质激素以在给药后20分钟内获得糖皮质激素血清水平快速升高到C_max的至少20％。

在另一方面，本发明涉及一定量的一种或多种糖皮质激素在制备本文定义的药物组合物或药包中的应用，所述药物组合物或药包通过在经粘膜给药后20分钟内提供糖皮质激素血清水平快速升高到C_max的至少20％用于治疗需要紧急糖皮质激素治疗的病症。

如上所述，为了获得快速起效，需要在给药本发明的组合物后获得糖皮质激素血清水平的快速升高。因此，在具体方案中，在经主体粘膜给药组合物后30分钟内达到C_max的至少40％，在经主体粘膜给药组合物后45分钟内达到C_max的至少75％。

通常，T_max(即，在血清/血浆/血液浓度-时间曲线中获得最大血清/血浆/血液浓度所需的时间)在经主体粘膜给药组合物后在60分钟内达到。T_max通常在约30到约75分钟的范围内，如在约45到约60分钟的范围内。

如上所述，本发明的药物组合物和药包适用于治疗需要紧急糖皮质激素治疗的病症。这种病症的例子为与原发性、继发性或第三级肾上腺功能不全有关的急性肾上腺危象，过敏性反应，阿狄森病危象，哮喘持续状态，输血反应，脑水肿，急性肾移植排斥，系统性红斑狼疮或急性变应性反应。其它例子包括炎症性疾病、自身免疫性疾病，或其中糖皮质激素构成一线急救医学处理或强力快速医学处理的一部分的医学疾病。可根据本发明治疗的疾病的具体例子在以下给出。

活性物质、剂量和给药途径

在本发明的情况中，术语“糖皮质激素”意在表示治疗、预防和/或诊断活性糖皮质激素或具有生理作用的糖皮质激素。该术语意在包括任何适当形式的糖皮质激素，如任何物理形式的其可药用盐、复合物、溶剂合物、酯、活性代谢物或前药，所述物理形式诸如例如晶体、无定形或多晶型形式，或者，如果适当，为任何立体异构体形式，包括任何对映异构形或者消旋形式，或上述任何的组合。糖皮质激素可为合成的糖皮质激素。

根据本发明使用的一种或多种糖皮质激素选自：氢化可的松、可的松、泼尼松龙、泼尼松、甲泼尼松、曲安西龙、帕拉米松、倍他米松、地塞米松和氟氢可的松，包括其可药用的酯、盐和复合物。在本发明的优选方案中，糖皮质激素为倍他米松。

适用于本发明的可药用的盐的具体例子为磷酸盐、琥珀酸盐、赖氨酸盐、乙酸盐、环戊丙酸盐、戊酸盐、半琥珀酸盐、丁酸盐和氨丁三醇盐。

当糖皮质激素预计用于立即释放时，在组合物经口给用的情况下，释放和/或吸收进入体循环已经在口腔内进行。在这种情况中，选择用于第一部分的糖皮质激素可能不是氢化可的松(这样的物质)或可的松，因为这两种活性物质有苦味。然而，如果实现充分的掩味，则可以采用这些物质。在涉及“可药用的赋形剂”的段落中更详细地论述味道的掩蔽。因此，第一部分的一种或多种糖皮质激素可具有可接受的味道，可为无味的，或者可被有效掩味。

另外，在本发明的具体方案中，使用的糖皮质激素可能是易溶于水的糖皮质激素(如糖皮质激素的水溶性盐)，以确保糖皮质激素从组合物的快速溶出。

在本发明的优选方案中，糖皮质激素为氢化可的松氨丁三醇盐(或琥珀酸盐)，因为其在水中具有高的溶解度，这产生迅速的吸收进入体循环中。

剂量

通常，本发明的组合物中存在的糖皮质激素的剂量特别地根据具体的药物、患者的年龄和状况和被治疗的疾病的病程和状况而定。

本文中使用的术语“氢化可的松当量”是用于定义从业医生通常所理解的用于糖皮质激素治疗目的的相当于1mg氢化可的松的特定糖皮质激素的毫克数。该术语基于不同的糖皮质激素具有不同的效力且为了实现所需的疗效需要不同剂量的不同的糖皮质激素的事实。糖皮质激素的当量剂量可以根据以下表计算。

 

糖皮质激素	等效量(mg)	氢化可的松当量(1mg的糖皮质激素对应于以下所列毫克数的氢化可的松)
			乙酸可的松	25	0.8
氢化可的松	20	1
			泼尼松龙	5	4
泼尼松	5	4
			甲泼尼松	4	5
曲安西龙	4	5
			帕拉米松	2	10
倍他米松	0.75	26.66
			地塞米松	0.75	26.66
氟氢可的松	0.05	400

通常，本发明的药物组合物含有的一种或多种糖皮质激素的总量，以氢化可的松表示，为约1到约200毫克。在具体方案中，一种或多种糖皮质激素的总量，以氢化可的松表示，为约1到约175毫克，诸如例如，约1到约150毫克，约1到约100毫克，约1到约75毫克，约1到约70毫克，约1到约60毫克，约5到约50毫克，约5到约40毫克，或约10到约30毫克。

更具体地说，以下给出用于紧急糖皮质激素治疗的正常剂量范围：

氢化可的松       1-200mg；在急性肾上腺危象中约100mg

可的松           1-200mg，诸如约100mg

倍他米松         1-20mg；在颅内压增加如脑水肿中约4毫克/天；

                 在化疗或放疗诱导的恶心中为4-8mg

泼尼松龙         1-100mg；诸如1到30mg/天，在严重情况下50-60

                 mg/天

地塞米松         0.1-6mg，诸如0.5-2mg或1.5-3mg；在严重情况

                 下至多6mg/天

氟氢可的松           0.05-5mg；在阿狄森病中纠正电解质平衡不足为

                     0.05-0.2mg/天；

                     皮层肾上腺过度增生(＂盐丧失性adrenogental综合

                     症＂)为0.1-0.2mg

泼尼松               10-100mg，诸如50mg

甲泼尼龙             2-40mg，诸如2-20mg

以下给出在各种治疗方案中各个糖皮质激素的适当的剂量。

急性哮喘-成人

         倍他米松          4-8mg

         泼尼松龙          30-60mg

         甲泼尼龙          40mg

急性过敏-成人

         倍他米松          5mg到高达20mg

         氢化可的松        200mg

         地塞米松          4-20mg-80mg

急性过敏-儿童

         氢化可的松        100-200mg

脓毒性休克-成人

         氢化可的松        200-300mg/天

         甲泼尼龙          30mg/kg

急性细菌性脑膜炎

         地塞米松          0.3mg/kg/剂量(最大10mg)x 4

                           次/天，历时2-4天

         倍他米松          8mg x 4次/天

在儿童中伴有细支气管炎的急性RSV(呼吸道合胞病毒)感染

       倍他米松               4-6mg

急性喉炎-儿童

       倍他米松               4-6mg

有并发症(气道阻塞、血小板减少或溶血性贫血症)的单核细胞增多症

       倍他米松               5-6mg

扁桃腺炎/扁桃体周炎-有气道阻塞的儿童

       倍他米松               4-6mg

本发明的组合物设计用于提供快速起效，并且在给药时获得糖皮质激素血清/血浆/血液水平的快速升高。在氢化可的松用作糖皮质激素的情况中，在给药后20分钟内获得至少约200nmol/l。在使用不是氢化可的松的其它糖皮质激素的情况中，本领域的技术人员将知道如何确定适当的等效的血清/血浆/血液浓度。

例如，在给药后约0到约30分钟的时段内，氢化可的松可以从组合物迅速释放，并且5-10毫克的氢化可的松可在肾上腺功能不全患者中作为额外剂量与发热等协力迅速被给用。同样地，5-20毫克的倍他米松可在其中糖皮质激素迅速起效是有意义的大多数适应症中迅速释放。

给药途径

如上所述，本发明使用的一种或多种糖皮质激素经由粘膜对主体(优选人)给药从而进入体循环。特别地，在本发明的具体方案中，粘膜为口腔、鼻、直肠或阴道内的粘膜，或经由肺、支气管或呼吸道粘膜和上皮。优选地，粘膜为口腔粘膜。

图11和12是适用的口腔粘膜给药部位。可采用四种意义明确的部位，即，

“经颊”给药，其包括术语“经唇”给药并且用于将药物组合物给药到齿龈和面颊内侧之间的粘膜；

“舌下”给药，其是指将药物组合物给药到舌的下面；

“经颚”给药，其是指将药物组合物给药到硬颚和/或软腭；和

“齿龈”给药，其是指将药物组合物给药到上齿龈和/或下齿龈。

以上所有的部位由于迅速吸收(转运活性药物)进入体循环而被用于获得极快速的起效。在本发明的具体方案中，经颊给药途径是优选的，即将组合物给药到齿龈和面颊内侧之间的口腔粘膜，并从而使得能够从两个位置(即，齿龈粘膜和面颊粘膜)进行吸收。

药物组合物

以下给出本发明的药物组合物的描述。

一种或多种糖皮质激素的释放

为了获得在经由其中糖皮质激素被迅速吸收(转运)进入体循环的粘膜给药后的快速起效，一种或多种糖皮质激素的迅速释放是必需的。因此，一般要求是，组合物中包含的一种或多种糖皮质激素的至少60％必需在本文定义的体外溶出试验中在30分钟内释放。组合物的具体方案满足下表中的一个或多个要求。通常，优选在溶出试验开始之后的30分钟内满足所述要求。在优选方案中，组合物中包含的一种或多种糖皮质激素的至少70％或至少80％在溶出试验的前20分钟内释放。

 

溶出试验开始后的时间	释放的氢化可的松当量％(基于组合物中的含量)
		在30分钟内	至少约60％，诸如例如，优选至少约70％，优选至少约80％，或更优选至少约90％
在20分钟内	至少约60％，优选至少约70％，至少约80％，或更优选至少约90％
		在15分钟内	至少约60％，诸如例如，优选至少约70％，优选至少约80％或至少约90％
在10分钟内	至少约60％，诸如例如，优选至少约70％，优选至少约80％或更优选至少约90％
		在5分钟内	至少约60％

在具体方案(参见本文的实施例)，一种或多种糖皮质激素剂量的超过50％可在2分钟内释放，一种或多种糖皮质激素剂量的50到90％可在5-8分钟内释放，一种或多种糖皮质激素剂量的超过90％可在15分钟内释放。

本发明的药物组合物设计用于经粘膜进行系统给药。在优选方案中，粘膜为口腔粘膜。

药物组合物可为任何适当的形式，包括液体、半固体或固体形式。

在本发明的优选方面，药物组合物为诸如单位剂型的剂型形式。

适于经由口腔粘膜给药进入体循环的本发明的组合物的例子通常为固体或半固体的剂型。固体剂型通常选自颗粒、小珠、小球和粉末，并且当以单位剂型存在时，所述组合物可为片剂，包括咀嚼片、吮吸片、泡腾片、舌下片、迅速爆发片(rapid-burst tablet)、立即释放片、速溶片、熔融片(melt tablet)、菱形剂(lozenge)、锭剂(pastille)，或者所述组合物也可以更像糖果的形式存在。

用于经口腔粘膜给药进入体循环的药物组合物还可为喷雾剂、圆片(wafer)、薄膜、凝胶、水凝胶、贴片、齿龈贴片、生物粘附贴片、小袋(sachet)、溶液或吸入剂的形式。

适于经鼻内粘膜给药进入体循环的本发明的组合物的例子通常为鼻喷雾剂、鼻气雾剂、鼻溶液(包括滴鼻剂)等形式。

适于经肺、支气管和呼吸道的粘膜和上皮给药进入体循环的本发明的组合物的例子为吸入剂(包括粉末吸入剂)。

适于经直肠或阴道内粘膜给药进入体循环的本发明的组合物的例子通常为栓剂、阴道剂(vagitory)、灌肠剂(clysma)等等。

本发明的药物组合物还可具有生物/粘膜粘附性。如果在制剂中添加粘膜生物粘附组分，药物从粘膜给药系统吸收进入体循环得到显著改善。其将防止吞咽和在吸收部位附近产生高局部浓度的糖皮质激素。粘膜粘附组分将以适当的方法与剂型中的糖皮质激素和其它成分混合在一起。术语“生物/粘膜粘附”用于表示组合物能够可逆地粘着于生物粘膜。有时候，生物/粘膜粘附促进剂被引入组合物中以促进对粘膜的粘着。

在术语“生物/粘膜粘附促进剂”中，即使生物粘附可能具有更宽的定义，也可互换地使用粘膜粘附和生物粘附，其表示发生对粘膜处的任何可利用的生物特征的粘附。如果存在，生物/粘膜粘附促进剂可为聚合物，优选为平均分子量超过5kD的物质。水合性质对于生物/粘膜粘附力是至关紧要的，聚合物因此迅速膨胀将启动生物/粘膜粘附过程。当接触到唾液时，体积膨胀系数为10到20。

本发明的药物组合物通常含有一种或多种可药用的赋形剂。适用于本发明组合物中的可药用的赋形剂的一般说明在以下标题为“可药用的赋形剂”的段落中给出。根据剂型的具体类型而定，本领域的技术人员将知道选择哪种类型的赋形剂，如果必要，根据手册如Remington′s Pharmaceutical Science和Handbook of PharmaceuticalExcipients中的教导得以指导。以下描述的是在特别用于对口腔给药的薄膜或贴片形式的组合物制剂中的赋形剂的具体类型。

当药物组合物为薄膜、贴片、圆片、凝胶、小袋、齿龈贴片等形式时，其可含有选自以下的单独或组合的可药用的赋形剂：丙烯酸类聚合物(包括其衍生物)，纤维素衍生物，改性淀粉，聚氧化乙烯，脱乙酰壳多糖，明胶，海藻酸钠，果胶，硬葡聚糖，黄原胶，瓜尔胶，或甲基乙烯基醚-马来酐共聚物。纤维素衍生物可选自：羟丙基甲基纤维素，羟乙基纤维素，羟丙基纤维素，羧甲基纤维素钠，甲基纤维素，羟乙基纤维素乙基醚，羧甲基纤维素，微晶纤维素，改性羧甲基纤维素或交联羧甲基纤维素。

本发明的药物组合物还可含有一种或多种生物/粘膜粘附促进剂。通常，这种生物/粘膜粘附促进剂存在的浓度为约0.1到约25％w/w。生物/粘膜粘附促进剂的例子包括聚合物，包括合成聚合物、天然聚合物及其衍生物，及其混合物。聚合物可选自：卡波姆、聚氧化乙烯、甲基乙烯基醚/马来酐共聚物，及其混合物；或聚合物可为多糖。多糖可选自：明胶，海藻酸钠，果胶，硬葡聚糖，黄原胶；瓜尔胶，微晶纤维素，交联羧甲基纤维素，羟丙基纤维素，甲基纤维素，乙基纤维素，羟乙基纤维素，羟丙基纤维素，羟乙基纤维素乙基醚，羧甲基纤维素，羧甲基纤维素钠，适度交联的淀粉和脱乙酰壳多糖。

本发明的药物组合物还可含有溶解促进剂。如果存在，则溶解促进剂存在的浓度为组合物总重量的约0.05到约5％w/w。溶解促进剂可选自：十二烷基硫酸钠，聚山梨酸酯，胆汁酸，胆汁盐，胆酸或胆烷酸的盐，肉豆蔻酸异丙酯，月桂酸甲酯，油酸，油醇，甘油单油酸酯，甘油二油酸酯，甘油三油酸酯，甘油单硬脂酸酯，甘油单月桂酸酯，丙二醇单月桂酸酯，十二烷基硫酸钠和脱水山梨醇酯。

在具体方案中，本发明组合物中的一种或多种糖皮质激素以微粒或纳米粒子存在。通常，这种粒子的平均粒径为10μm或更少。另外，微粒或纳米粒子可被包封，如用包括卵磷脂或卵磷脂基化合物的包衣进行包封。

当糖皮质激素以微粒或纳米粒子形式存在时，本发明的药物组合物还可包括崩解剂。这种崩解剂促进糖皮质激素微粒在给药部位例如在唇和齿龈粘膜部位的分散。可药用的崩解剂的例子为交联的聚乙烯吡咯烷酮，羧甲基淀粉，天然淀粉，微晶纤维素和羧甲基纤维素。如果存在，崩解剂通常的使用浓度为组合物总重为0.5到10w/w。已经发现不同的药物赋形剂如甘露醇和乳糖特别适用作赋形剂。

如上所述，本发明的药物组合物可进一步包括掩味剂。掩味剂的例子为例如薄荷醇、胡椒薄荷、香草醛、萜烯系化合物或人工甜味剂。在具体方案中，一种或多种糖皮质激素借助于α-、β-或γ-环糊精，优选借助于β-环糊精，通过被引入到包合络合物中而实现味道的掩蔽。

通常，本发明的组合物含有0.05到50重量％，如0.05到40重量％，0.05到30重量％，或0.05到20重量％的糖皮质激素。更优选地，组合物含有0.05到10重量％的糖皮质激素，特别是0.1到5重量％的糖皮质激素。在组合物的剂量单位如片剂中，含量还可表示为糖皮质激素的量。就此而论，剂量是指将单次给用的至少一种糖皮质激素或其衍生物的治疗量。当糖皮质激素以可药用盐的形式使用时，这些百分数和量应当相应地重新进行计算。

可药用的赋形剂

在本发明的情况中，术语“可药用的赋形剂”意在表示在其自身基本上没有任何治疗作用和/或预防作用方面是惰性的任何材料。加入这种赋形剂的目的在于有可能获得具有可接受的技术特性的药物。

用于本发明的固体剂型的适当的赋形剂的例子包括填料、稀释剂、崩解剂、粘合剂、润滑剂等，或其混合物。由于本发明的组合物或药包的各个组成部分用于不同目的(如用于立即释放和延长释放目的)，通常考虑这些不同应用而选择赋形剂。本领域技术人员将知道，根据所讨论的具体剂型而定，那种可药用的赋形剂是适当的选择。适用的其它可药用的赋形剂为例如酸化剂、碱化剂、防腐剂、抗氧化剂、缓冲剂、螯合剂、着色剂、络合剂、乳化剂和/或增溶剂、调味剂和香料、保湿剂、甜味剂、润湿剂等。

适当的填料、稀释剂和/或粘合剂的例子包括乳糖(喷雾干燥的乳糖、α-乳糖、β-乳糖、

不同等级的

或Fast-

)、微晶纤维素(不同等级的

Ming 

或Solka-

)、羟丙基纤维素、L-羟丙基纤维素(低取代的)、羟丙基甲基纤维素(HPMC)(如Methocel E、F和K，Shin-Etsu，Ltd的Metolose SH，诸如例如4,000cps级的Methocel E和Metolose 60 SH、4,000cps级的Methocel F和Metolose 65 SH，4,000、15,000和100,000cps级的Methocel K；和4,000、15,000、39,000和100,000级的Metolose90 SH)、甲基纤维素聚合物(诸如例如，Methocel A、Methocel A4C、Methocel A15C、Methocel A4M)、羟乙基纤维素、羧甲基纤维素钠、carboxymethylene、羧甲基羟乙基纤维素和其它纤维素衍生物、蔗糖、琼脂糖、山梨醇、甘露醇、糊精、麦芽糖糊精、淀粉或改性淀粉(包括马铃薯淀粉、玉米淀粉和大米淀粉)、磷酸钙(碱式磷酸钙、磷酸氢钙、磷酸氢钙水合物)、硫酸钙、碳酸钙、海藻酸钠、胶原蛋白等。

稀释剂的具体例子为例如碳酸钙、磷酸氢钙、正磷酸钙、硫酸钙、微晶纤维素、粉末纤维素、右旋糖酐、糊精、葡萄糖、果糖、高岭土、乳糖、甘露醇、山梨醇、淀粉、预胶凝淀粉、蔗糖、糖等。

崩解剂的具体例子为例如海藻酸或海藻酸盐、微晶纤维素、羟丙基纤维素和其它纤维素衍生物、交联羧甲纤维素钠、交聚维酮、polacrillin钾、淀粉羟基乙酸钠、淀粉、预胶凝淀粉、羧甲基淀粉(如

和

)等。

粘合剂的具体例子为例如阿拉伯胶、海藻酸、琼脂、角叉菜胶钙、羧甲基纤维素钠、微晶纤维素、糊精、乙基纤维素、明胶、液体葡萄糖、瓜尔胶、羟丙基甲基纤维素、甲基纤维素、果胶、PEG、聚维酮、预胶凝淀粉等。

也可将助流剂和润滑剂包括在组合物中。其例子包括硬脂酸、硬脂酸镁、硬脂酸钙或其它金属硬脂酸盐、滑石、蜡和甘油酯、轻质矿物油、PEG、山嵛酸甘油酯、胶态二氧化硅、氢化植物油、玉米淀粉、硬脂酰富马酸钠、聚乙二醇、烷基硫酸盐、苯甲酸钠、乙酸钠等。

可以包括在本发明的组合物中的其它赋形剂为例如调味剂、着色剂、掩味剂、pH调节剂、缓冲剂、防腐剂、稳定剂、抗氧化剂、润湿剂、湿度调节剂、表面活性剂、助悬剂、吸收促进剂、用于改变释放的试剂等。

本发明的组合物或药包也可用薄膜、保护性包衣、防粘包衣等进行包衣。

本发明的组合物还可进行包衣从而获得适当的形式，如关于一种或多种糖皮质激素的味道掩蔽。包衣还可作为易溶性薄膜被施用。包衣可在单个单位剂型(例如片剂)上被施用或包衣可在多单位剂型上或该剂型的各个单位上被施用。

适当的包衣材料为例如甲基纤维素、羟丙基甲基纤维素、羟丙基纤维素、丙烯酸类聚合物、乙基纤维素、邻苯二甲酸乙酸纤维素、聚邻苯二甲酸乙酸乙烯酯(polyvinyl acetate phthalate)、邻苯二甲酸羟丙基甲基纤维素、聚乙烯醇、羧甲基纤维素钠、乙酸纤维素、邻苯二甲酸乙酸纤维素、明胶、甲基丙烯酸类共聚物、聚乙二醇、虫胶、蔗糖、二氧化钛、巴西棕榈蜡、微晶蜡、甘油单硬脂酸酯、玉米蛋白。

可将增塑剂和其它成分添加到包衣组合物中。也可将相同或不同的活性物质添加到包衣材料中。

掩味剂

通常，在大多数情况中都难以从具有刺激性或能够形成分子聚集物的药物以令人满意的安全性和稳定性制备用于口腔粘膜或经鼻给药的制剂，虽然这取决于使用的药物的种类。在氢化可的松的情况中，该碱具有特殊的苦味，制剂必须进行掩味以适于重复使用。

掩味剂可为薄荷醇、胡椒薄荷、香草醛、或萜烯系化合物。另外，掩味剂可为人工甜味剂，例如山梨醇、木糖醇或天冬甜素。也可通过对糖皮质激素进行微囊化使其成为粒子而实现掩味。这使用例如卵磷脂系化合物实现。将掩味剂小心地与活性药物混合，目的是为了存在于给用制剂的表面上和内部。也可通过用环糊精形成包合复合物实现掩味。

环糊精化合物的典型例子为α-环糊精、β-环糊精、γ-环糊精、羟丙基-β-环糊精、二甲基-β-环糊精、麦芽糖基-β-环糊精和β-环糊精硫酸酯。特别优选的是α-环糊精、β-环糊精和γ-环糊精。这些环糊精化合物可单独使用或组合使用。

使用的环糊精化合物的量可随其溶解性和氢化可的松的浓度的不同而变化。然而，环糊精化合物的量相对于每摩尔氢化可的松为0.5到4.0摩尔，优选为2.0到4.0摩尔是合乎需要的。

方法方面

本发明的药物组合物或药包适用于治疗患有需要紧急糖皮质激素治疗的疾病的主体，如哺乳动物(包括人)。

因此，在本发明的单独的方面，本发明涉及用于治疗患有需要紧急糖皮质激素治疗的病症的主体的方法，该方法包括经由主体粘膜给药有效量的一种或多种糖皮质激素以在给药后的20分钟内获得糖皮质激素血清水平快速升高到C_max的至少20％。

通常，优选C_max的至少40％在给药后的30分钟内达到，为的是获得快速起效。在特定的优选方案中，在经主体粘膜给药组合物后的45分钟内达到C_max的至少75％和/或T_max在经主体粘膜给药组合物后的60分钟内达到T_max。

关于本发明其他方面的详述如上所述并且还适用于本发明的方法方面。

本发明的方法可通过患者自己进行或通过未受过医务训练的人员进行，因为一种或多种糖皮质激素不以用于注射或输注的药物形式存在。通常，经过医务训练的人员只能给用上述组合物。因此，本发明提供了，与已知的要求紧急给用糖皮质激素的治疗方法相比的，操作简单得多且无需专用设备的必要条件。因此，本发明提供了当患者的状况要求该治疗时就能够实施治疗的方法，即，不需要将患者送到医院或医疗所以能提供必要治疗。

另外，由于开发了能够在给药后快速起效并且无需患者吞咽组合物即可进行给药的组合物(例如本发明的组合物为薄膜、生物/粘膜粘附组合物、贴片、齿龈贴片、喷雾剂等形式)，患者可为无意识的或不能吞咽正常片剂，但仍然能够在紧急情况下用糖皮质激素进行正确的治疗。

本发明的组合物或药包的应用

在另一个单独的方面，本发明涉及一种或多种糖皮质激素在制备如上所述的用于治疗需要紧急糖皮质激素治疗的病症并提供如本文所述的血清水平的药物组合物或药包中的应用。

在上面给出了有关本发明的一个或多个方面的详细说明，特别是关于药物组合物的说明。然而，所有在本发明该方面下公开的细节和特点可加以必要的变更而适用于本发明的其它方面。

附图说明

图1表示实施例11的结果。在对人主体单次剂量给药组合物A后氢化可的松的血浆浓度-时间曲线。

图2表示实施例11的结果。在对人主体单次剂量给药组合物B后氢化可的松的血浆浓度-时间曲线。

图3表示实施例11的结果。在对人主体单次剂量给药组合物C后氢化可的松的血浆浓度-时间曲线。

图4表示实施例12的结果。对人主体单次剂量给药薄膜A后氢化可的松的血浆浓度-时间曲线。非粘膜粘附薄层薄膜，6cm²，10mg氢化可的松，经颊给药。主体具有由合成糖皮质激素抑制的内源性糖皮质激素分泌。

图5表示实施例12的结果。对人主体单次剂量给药薄膜B后氢化可的松的血浆浓度-时间曲线。非粘膜粘附薄层薄膜，6cm²，11.2mg乙酸氢化可的松，经颊给药。主体具有由合成糖皮质激素抑制的内源性糖皮质激素分泌。

图6表示实施例13的结果。对人主体单次剂量给药组合物A后氢化可的松的血浆浓度-时间曲线。体内血浆曲线。粘膜粘附薄层组合物，10mg氢化可的松，经颊给药。主体具有由合成糖皮质激素抑制的内源性糖皮质激素分泌。

图7表示实施例13的结果。对人主体单次剂量给药组合物A后氢化可的松的血浆浓度-时间曲线。粘膜粘附薄层薄膜，10mg氢化可的松，经颊给药。主体具有由合成糖皮质激素抑制的内源性糖皮质激素分泌。

图8表示实施例14的结果。单次剂量给药组合物C后氢化可的松的血浆浓度-时间曲线。体内血浆曲线。粘膜粘附迅速释放片，10mg氢化可的松，经颊给药。主体具有由合成糖皮质激素抑制的内源性糖皮质激素分泌。

图9表示实施例15(得自实施例14的组合物C)的结果。

图10表示实施例15(得自实施例13的组合物A)的结果。

图11和12说明口腔内的不同给药部位。

本发明进一步通过以下非限制性实施例说明。

材料

用于以下实施例的材料为

方法

本文中报告的体内实验使用健康志愿者进行。在给药试验组合物的前一天的6pm和11pm，通过口服2mg的倍他米松抑制内源性氢化可的松分泌。将试验组合物对健康志愿者给药。志愿者保持禁食状态并且在中午之前不允许摄入任何食物。在给药片剂的情况中，其与200ml水一起摄入。试验组合物在内源性糖皮质激素分泌抑制的下一天的8am到10am之间给药。

实施例

实施例1

含有立即释放小球(IR小球)的胶囊

IR小球

糖/淀粉粒，直径0.25-0.35mm     1kg

在配备Wurster柱的流化床中用含以下物质的水悬浮体包衣：

氢化可的松-21-半琥珀酸酯钠10％

羟丙基甲基纤维素，6cps         3％

滑石                           10％

到重量增加为约  75％。

在胶囊填充机上将一定量的含有13.4毫克氢化可的松-21-半琥珀酸酯钠的IR小球(约70毫克)填充在3号硬明胶胶囊。

将70毫克小球容易地装入3号胶囊中(或甚至4号胶囊中)，并且可在常用的胶囊填充机中进行填充。

实施例2

立即释放(IR)片

用于经口或舌下应用的IR片：

                            每片毫克数

倍他米松                    0.4

300^a                 40

无水乳糖 USP/NF             5

微晶纤维素 USP/NF           10

交聚维酮 USP/NF             4

硬脂酰富马酸钠              1

水                        适量

^a得自Danisco Sweeteners Ltd UK的直接压缩木糖醇

干法混合乳糖和微晶纤维素，将倍他米松溶于少量水中，并将该溶液分散在整个粉末混合物中。混合并干燥。添加木糖醇和交聚维酮并干法混合直到混合物变均匀。添加硬脂酰富马酸钠并继续混合2分钟。在压片机中使用6毫米圆形凹面冲头将混合物压缩成片。

实施例3

立即释放(IR)薄膜

用于对口腔给药的薄膜：

                              重量％

泼尼松龙                      0.75

PEG 400 USP/NF                2

Methocel E5，Dow Chemical     4

木糖醇，Roquette France       1

水                            补充到100

将Methocel添加到占重量约90％的蒸馏水中并用磁力搅拌器搅拌直到Methocel完全溶解。加入PEG 400并继续搅拌，然后加入木糖醇和泼尼松龙，加入水到最终重量并继续搅拌4小时。

330μl的溶液移液到16毫米直径的平底PVC泡罩中。使溶液在室温下干燥过夜，用热封喷漆铝箔密封泡罩包装。

实施例4

立即释放(IR)经口给药溶液

经口给药溶液：

乙酸泼尼松龙             0.9mg

山梨醇                   60mg

薄荷醇                   1.2mg

无菌水                   5ml

制造溶液并将其填充到防湿性铝质片状小袋中。

实施例5

立即释放(IR)舌下喷雾剂

氢化可的松的舌下喷雾剂：

                            mg/ml

乙酸氢化可的松              10

羧甲基纤维素                0.8(0.08％)

2-OH-丙基-β-环糊精          40

PEG 300                     5

薄荷醇                      0.3

山梨醇                      12

左薄荷醇                    2.0

NaH₂PO₄·2H₂O               2

水                          适量

将乙酸氢化可的松溶于少量水中，与2-OH-丙基-β-环糊精混合，放置1小时。添加羧甲基纤维素并混合，添加PEG 300、薄荷醇、山梨醇、左薄荷醇和NaH₂PO₄·2H₂O。添加水到最终体积。分配到喷雾剂包装中，其每剂量递送0.58毫升(5毫克的氢化可的松)。

实施例6

用于经口或经颊给药的倍他米松IR片

                             每片毫克数

倍他米松                     0.4

 300^a)                45

微晶纤维素 NF                10

交聚维酮 NF                  4

水                           适量

硬脂酰富马酸钠 NF            1

^a)得自Danisco Sweeteners Ltd UK的直接压缩木糖醇

将倍他米松溶于少量水中，将该溶液分散在整个微晶纤维素中，混合并干燥，添加Xylitab和交聚维酮并在适当的混合器中干法混合直到获得均匀的混合物。然后添加硬脂酰富马酸钠并继续混合2分钟。在适当的压片机中使用6毫米的圆形凹面冲头压缩粉末混合物。

实施例7

倍他米松的舌下喷雾剂

                                g/ml

倍他米松                        0.4

羧甲基纤维素                    0.8(0.08％)

PEG 300                         5

薄荷醇                          0.3

山梨醇                          12

左薄荷醇                        2.0

NaH₂PO₄·2H₂O                   2

水                              适量

将倍他米松溶于少量水中，添加羧甲基纤维素并混合，添加PEG300、薄荷醇、山梨醇、左薄荷醇和NaH₂PO₄·2H₂O。添加水到最终体积。

实施例8

倍他米松的舌下喷雾剂

                                 mg/ml

倍他米松                         0.4

谷氨酸脱乙酰壳多糖               10

薄荷醇                           0.1

左薄荷醇                         1.5

NaH₂PO₄·2H₂O                    2

水                               适量

将倍他米松溶于少量水中，添加谷氨酸脱乙酰壳多糖并混合，通过0.2μm膜滤器过滤。添加薄荷醇、左薄荷醇和NaH₂PO₄·2H₂O。添加水到最终体积。

实施例9

氢化可的松的舌下喷雾剂

                               mg/ml

乙酸氢化可的松                 10

羧甲基纤维素                   0.8(0，08％)

2-OH-丙基-β-环糊精             40

PEG 300                        5

薄荷醇                         0.3

山梨醇                         12

左薄荷醇                       2.0

NaH₂PO₄·2H₂O                  2

水                             适量

将氢化可的松溶于少量水中，与2-OH-丙基-β-环糊精混合，放置1小时，添加羧甲基纤维素并混合，添加PEG 300、薄荷醇、山梨醇、左薄荷醇和NaH₂PO₄·2H₂O，添加水到最终体积。

实施例10

氢化可的松的舌下喷雾剂

                                mg/ml

乙酸氢化可的松                  10

谷氨酸脱乙酰壳多糖              10

2-OH-丙基-β-环糊精              40

薄荷醇                          0.1

左薄荷醇                        1.5

NaH₂PO₄·2H₂O                   2

水                              适量

将氢化可的松溶于少量水中，与2-OH-丙基-β-环糊精混合，放置1小时，添加谷氨酸脱乙酰壳多糖并混合，通过0.2μm膜滤器过滤，添加薄荷醇、左薄荷醇和NaH₂PO₄·2H₂O，添加水到最终体积。

实施例11

氢化可的松的薄层薄膜

组合物A：

                            ％w/w

氢化可的松                  3％

海藻酸钠PH157               2％

水                          95％

组合物B：

乙酸氢化可的松              3.4％

海藻酸钠PH157               2％

水                          94.6％

组合物C：

氢化可的松                      3％

Metolose 60SH-50                2％

水                              95％

如下所述制备薄膜：

1.称重一定量的聚合物、糖皮质激素和H₂O。

2.在搅拌下添加糖皮质激素到水中。

3.搅拌制剂直到获得悬浮液。

4.添加聚合物到悬浮液中。

5.继续搅拌制剂组成直到获得均匀的胶凝(至少2小时)。

6.将0.5g胶凝称重到空泡罩中，并至于加热橱中(干燥：25℃，历时22小时)。

表格。在体外溶出试验(转篮100rpm，磷酸盐缓冲液pH＝7.0，每500毫升介质为一个单元)，在1、3、5、10和15分钟后，以10毫克氢化可的松的百分数表示。具有在海藻酸钠(Na-alg)聚合物中的10氢化可的松的单元，和具有在羟丙甲纤维素(HPMC)聚合物中的10毫克氢化可的松的单元，为约7毫克/单元。使用两个单元测定Na-alg和HPMC。把平均值列成表。下表中的结果反映了关于粘度的等级顺序，即，HPMC具有最低粘度，Na-alg具有最高粘度。

 

组合物	聚合物	1分钟，％	3分钟，％	5分钟，％	10分钟，％	15分钟，％
							A	Na-alg	15	25	38	65	84
B	Na-alg	15	25	38	65	84
							C	HPMC	18	48	67	88	92

在人中的体内血浆分布图，对于每个组合物，N＝1

另外在标题为“方法”的段落中描述了禁食状态下的地塞米松抑制试验。

结果表示使用乙酸氢化可的松似乎不适于立即释放组合物。这进一步在以下实施例中进行研究。

实施例12

非粘膜粘附立即释放薄膜

基本上与实施例13-组合物A类似地制备两个薄膜。薄膜A包含10毫克的氢化可的松，薄膜B包含11.2毫克的乙酸氢化可的松。在经颊给药后得自体内试验的结果如图4和5所示。结果表明，即使薄膜不是生物粘附的，在单次剂量给药薄膜A后迅速发生进入体循环的吸收。相比之下，使用含乙酸氢化可的松的薄膜获得的结果表示该化合物当要求快速发生糖皮质激素进入体循环的吸收时似乎不是适当的。

实施例13

用于立即释放的薄层薄膜

从以下组合物A和B制备多批的糖皮质激素薄膜

迅速释放组合物A：组分                   ％w/w

                 PEG 400                2.0

                 氢化可的松             3.0

                 Methocel E5            4.0

                 木糖醇                 1.0

                 水                     90

缓慢释放组成B：组分                     w/w％

               PEG 400                  1.3

               氢化可的松               3.0

               Methocel E5              5.7

               水                       90

向在提供有磁力搅拌的50毫升圆底玻璃烧瓶中的蒸馏水(18ml)中添加Methocel E5。在Methocel完全溶解后，在继续搅拌下添加PEG400，然后添加木糖醇(仅用于组合物A)和氢化可的松，并继续搅拌4小时。

将330μl的溶液A或B移液到(Finnpipette；自动)在各个泡罩槽中的直径为16毫米的平底PVC泡罩(Inpack AB，Lund，Sweden)。使溶液在室温下干燥过夜。第二天取出10个薄膜用于剂量分析。将每个薄膜溶于100毫升的水/乙醇(95％)(9:1，w/w)。通过紫外光谱学在242纳米分析溶液。对于组合物A和B，每个泡罩的氢化可的松的平均含量分别为10.19毫克和9.83毫克(SD分别为0.29和0.14)。

在两个人主体中在经唇给药后试验氢化可的松组合物。主体具有通过合成糖皮质激素受到抑制的内源性糖皮质激素分泌。在经唇给药后的360分钟内监控氢化可的松的血浆浓度，得自这两个不同主体的血清浓度-时间曲线如图6和7所示。

可清楚地观察到，氢化可的松的粘膜摄取速率和程度较高，氢化可的松在血清中迅速出现，因为在10-15分钟已经获得了第一次测量的血浆浓度。

这些药代动力学数据说明本发明的用于口腔粘膜给药的制剂产生较高速率和程度的活性药物的粘膜吸收，即使使用少量流体也可用于在给药部位的溶解和以该给药途径的吸收。

实施例14

用于立即释放的糖皮质激素片

通过直接压缩符合以下组合物C的经干法混合的粉状组分制备糖皮质激素片：

迅速释放组合物C：组分                  每批

                 PEG 6000              8.7g

                 氢化可的松            2.5g

                 Xylitab 300           8.7g

                 硬脂酸镁              0.16g

批量大小100片

将粉末组分过筛(筛目大小0.7毫米)并通过在小锡罐中手摇五分钟进行干法混合。通过用于分析片剂的相同方法分析混合物的均一性。使用DIAF压片机，用直径为7毫米的平圆形冲头(具有分离刻痕)进行压片。通过用于薄膜的相同方法评价10个片中的氢化可的松的剂量。对于组合物C，每片的氢化可的松平均含量为9.53毫克(SD为0.15)。

片厚度(10片)：1.72-1.76mm(C)；

易碎性(20片)：0.6％(C)；

片硬度(10片)：23.7N(C)。

对两个人主体经口给药后测定组合物(图8)。

活性物质从实施例14的固体剂型进入体循环的吸收速率稍微慢于从实施例13的组合物得到的结果，这意味着有可能通过改变经唇药物制剂的组成和功能而调节氢化可的松进入体循环的吸收速率。

实施例15

体外溶出曲线

在标准化对照的体外环境中观察得自实施例13和14的药物制剂的氢化可的松的体外溶出-时间曲线。使用美国药典溶出仪II(桨式)结合自动取样装置和软件获得药物制剂在中性pH环境中的释放曲线。在37℃，50rpm的桨叶，在总共300毫升的水中获得溶出曲线。将实施例中的药物组合物布置在溶出介质中后，在0、1、3、5、7、10和15分钟取样。

在给药后在两个实验中监控各个制剂的溶出曲线长达360分钟，相应的溶出-时间曲线分别如表9和10所示。释放速率表示为剂量百分数-时间。

得自实施例14的固体剂型的释放速率稍微慢些(图10)。这意味着有可能通过改变口鼻咽药物制剂的组成和功能而调节氢化可的松的释放速率。

Claims (53)

1.用于经口腔内粘膜对体循环给药的固体或半固体形式的药物组合物，其包括一种或多种用于基本上立即释放的糖皮质激素和一种或多种可药用的赋形剂，其中一种或多种糖皮质激素的至少60％在根据USP的体外溶出试验开始后的前10分钟内从组合物释放，所述体外溶出试验采用USP2号溶出仪(桨式)、50rpm和适当的溶出介质，该组合物包括：

i)以氢化可的松表示的总量为1到200毫克的一种或多种糖皮质激素，并且该组合物另外包括以下的至少一种：

ii)以0.1到25％w/w浓度存在的一种或多种生物/粘膜粘附促进剂，

iii)以0.05到5％w/w浓度存在的溶解促进剂，

iv)以0.5到10％w/w浓度存在的崩解剂。

2.权利要求1的药物组合物，其中主体的糖皮质激素血清水平的C_max的至少20％在经主体粘膜给药组合物后的20分钟内达到。

3.权利要求1的药物组合物，其中C_max的至少40％在经主体粘膜给药组合物后的30分钟内达到。

4.权利要求1-3中任一项的药物组合物，其中C_max的至少75％在经主体粘膜给药组合物后的45分钟内达到。

5.前述权利要求中任一项的药物组合物，其中T_max在经主体粘膜给药组合物后的60分钟内达到。

6.前述权利要求中任一项的药物组合物，其中一种或多种糖皮质激素的至少60％在权利要求1所述的溶出试验的前5分钟内从组合物释放。

7.前述权利要求中任一项的药物组合物，其中一种或多种糖皮质激素的至少70％在权利要求1所述的溶出试验的前15分钟内从组合物释放。

8.前述权利要求中任一项的药物组合物，其中一种或多种糖皮质激素的至少80％在权利要求1所述的溶出试验的前15分钟内从组合物释放。

9.前述权利要求中任一项的药物组合物，其中一种或多种糖皮质激素的至少80％在权利要求1所述的溶出试验的前10分钟内从组合物释放。

10.前述权利要求中任一项的药物组合物，其中一种或多种糖皮质激素的至少90％在权利要求1所述的溶出试验的前15分钟内从组合物释放。

11.前述权利要求中任一项的药物组合物，其设计用于对口腔给药。

12.前述权利要求中任一项的药物组合物，其为固体剂型的形式。

13.权利要求12的药物组合物，其中固体剂型选自：颗粒、小珠、小球和粉末。

14.前述权利要求中任一项的药物组合物，其为单位剂型。

15.权利要求14的药物组合物，其中单位剂型为片剂形式，包括咀嚼片、吮吸片、泡腾片、舌下片、迅速爆发片、立即释放片、速溶片等。

16.前述权利要求中任一项的药物组合物，其为以下形式：喷雾剂，圆片，薄膜，凝胶，水凝胶，贴片，齿龈贴片，生物粘附贴片，小袋等。

17.权利要求1的药物组合物，其中一种或多种糖皮质激素的总量，以氢化可的松表示，为1到175毫克。

18.前述权利要求中任一项的药物组合物，其中一种或多种糖皮质激素选自：氢化可的松、可的松、泼尼松龙、泼尼松、甲泼尼龙、曲安西龙、帕拉米松、倍他米松、地塞米松和氟氢可的松或其混合物，包括其可药用的酯、盐和复合物。

19.权利要求18的药物组合物，其中可药用的盐包括磷酸盐、琥珀酸盐、赖氨酸盐、乙酸盐、环戊丙酸盐、戊酸盐、半琥珀酸盐、丁酸盐或氨丁三醇盐。

20.权利要求18的药物组合物，其为单位剂型，其中一种或多种糖皮质激素为1到200毫克的量的可的松或氢化可的松，包括其可药用的酯、盐和复合物。

21.权利要求18的药物组合物，其为单位剂型，其中一种或多种糖皮质激素为1到20毫克的量的倍他米松，包括其可药用的酯、盐和复合物。

22.权利要求18的药物组合物，其为单位剂型，其中一种或多种糖皮质激素为1到10毫克的量的泼尼松龙，包括其可药用的酯、盐和复合物。

23.权利要求18的药物组合物，其为单位剂型，其中一种或多种糖皮质激素为0.1到2毫克的量的地塞米松，包括其可药用的酯、盐和复合物。

24.权利要求18的药物组合物，其为单位剂型，其中一种或多种糖皮质激素为0.05到5毫克的量的氟氢可的松，包括其可药用的酯、盐和复合物。

25.权利要求18的药物组合物，其为单位剂型，其中一种或多种糖皮质激素为10到50毫克的量的泼尼松，包括其可药用的酯、盐和复合物。

26.权利要求19的药物组合物，其为单位剂型，其中一种或多种糖皮质激素为2到20毫克的量的甲泼尼龙，包括其可药用的酯、盐和复合物。

27.前述权利要求中任一项的药物组合物，其为以下形式：薄膜、贴片、圆片、凝胶、小袋、齿龈贴片、菱形剂等。

28.权利要求27的药物组合物，其中组合物包括选自以下的单独或组合的可药用的赋形剂：包括其衍生物的丙烯酸类聚合物，纤维素衍生物，改性淀粉，聚氧化乙烯，脱乙酰壳多糖，明胶，海藻酸钠，果胶，硬葡聚糖，黄原胶，瓜尔胶或甲基乙烯基醚-马来酐共聚物。

29.权利要求28的药物组合物，其中纤维素衍生物选自：羟丙基甲基纤维素，羟乙基纤维素，羟丙基纤维素，羧甲基纤维素钠，甲基纤维素，羟乙基纤维素乙基醚，羧甲基纤维素，微晶纤维素，改性羧甲基纤维素或交联羧甲基纤维素。

30.权利要求1的药物组合物，其中一种或多种生物/粘膜粘附促进剂为聚合物，包括合成聚合物、天然聚合物及其衍生物，及其混合物。

31.权利要求30的药物组合物，其中聚合物选自：卡波姆、聚氧化乙烯、甲基乙烯基醚/马来酐共聚物及其混合物。

32.权利要求30的药物组合物，其中聚合物为多糖。

33.权利要求32的药物组合物，其中多糖选自：明胶，海藻酸钠，果胶，硬葡聚糖，黄原胶；瓜尔胶，微晶纤维素，交联羧甲基纤维素，羟丙基纤维素，甲基纤维素，乙基纤维素，羟乙基纤维素，羟丙基纤维素，羟乙基纤维素乙基醚，羧甲基纤维素，羧甲基纤维素钠，适度交联的淀粉和脱乙酰壳多糖。

34.权利要求1的药物组合物，其中溶解促进剂选自：十二烷基硫酸钠，聚山梨酸酯，胆汁酸，胆汁盐，胆酸或胆烷酸的盐，肉豆蔻酸异丙酯，月桂酸甲酯，油酸，油醇，甘油单油酸酯，甘油二油酸酯，甘油三油酸酯，甘油单硬脂酸酯，甘油单月桂酸酯，丙二醇单月桂酸酯，十二烷基硫酸钠和脱水山梨醇酯。

35.前述权利要求中任一项的药物组合物，其中一种或多种糖皮质激素作为微粒或纳米粒子存在。

36.权利要求35的药物组合物，其中平均粒径为10μm或更低。

37.权利要求35或36的药物组合物，其中微粒或纳米粒子被包封。

38.权利要求37的药物组合物，其中微粒或纳米粒子用包括卵磷脂或卵磷脂基化合物的包衣包封。

39.权利要求1的药物组合物，其中崩解剂选自：交联的聚乙烯吡咯烷酮、羧甲基淀粉、天然淀粉、微晶纤维素和羧甲基纤维素。

40.前述权利要求中任一项的药物组合物，进一步包括掩味剂。

41.权利要求40的药物组合物，其中掩味剂选自：薄荷醇、胡椒薄荷、香草醛、萜烯系化合物或人工甜味剂。

42.前述权利要求中任一项的药物组合物，其中一种或多种糖皮质激素通过借助α-环糊精、β-环糊精或γ-环糊精，优选借助β-环糊精，被引入包合络合物中而掩蔽味道。

43.前述权利要求中任一项的药物组合物，用于经颊给药。

44.权利要求43的药物组合物，其为以下形式：凝胶、胶剂、圆片、薄层薄膜、贴片、齿龈贴片、片剂、小袋、菱形剂、速溶片、霜剂或膏剂。

45.用于治疗患有需要紧急糖皮质激素治疗的病症的主体的药包，其包括用于容纳权利要求1-44中任一项的药物组合物的一个或多个容器及其使用说明书。

46.权利要求45的药包，其中一个或多个容器为泡罩或泡罩组的形式。

47.权利要求1-44中任一项所述的药物组合物在制备用于治疗需要紧急糖皮质激素治疗的病症的医药中的应用，所述医药通过在经口腔内粘膜给药后的20分钟内提供糖皮质激素血清水平快速升高到C_max的至少20％用于治疗需要紧急糖皮质激素治疗的病症。

48.权利要求47的应用，其中C_max的至少40％在给药后的30分钟内达到。

49.权利要求47或48的应用，其中C_max的至少75％在给药后的45分钟内达到。

50.权利要求47-49中任一项的应用，其中T_max在经主体粘膜给药组合物后的60分钟内达到。

51.权利要求47-50中任一项的方法，其中药物组合物适于通过主体自己或通过未受过医务训练的人员给用。

52.权利要求47-51中任一项的应用，其中组合物为对即使无意识的主体也可给药的形式。

53.权利要求51或52的应用，其中组合物为可对主体给药并且对即使不能吞咽该组合物的主体也具有作用的形式。

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