BRPI0510047B1 - Composições farmacêuticas na forma de filme de camada única de liberação imediata de prednisolona ou hidrocortisona - Google Patents

Abstract

COMPOSIÇÃO FARMACÊUTICA, KIT E MÉTODO PARA TRATAR UM INDIVÍDUO SOFRENDO DE UM DISTÚRBIO REQUERENDO TERAPIA DE GLICOCORTICÓIDE AGUDA, E, USO DE UMA QUANTIDADE DE UM OU MAIS GLOCOCORTICÓIDES. A presente invenção refere-se às composições farmacêuticas contendo glicocorticóide ou aos kits para uso em situações emergenciais agudas nas quais terapia de glicocorticóide aguda é requerida. Notavelmente, a invenção refere-se às composições farmacêuticas e aos kits que são planejados para serem administrados por pessoas nãomedicalmente treinadas fora de um hospital ou outro ambiente clínico ou médico. A invenção também se refere a um método para tratar uma doença requerendo terapia de glicocorticóide aguda pela provisão de um início rápido de ação de um glicocorticóide.

Description

CAMPO DA INVENÇÃO

[0001] A presente invenção refere-se às composições farmacêuticas contendo glicocorticóide ou aos kits para uso em situações emergenciais agudas nas quais terapia de glicocorticóide aguda é requerida. Notavelmente, a invenção refere-se às composições farmacêuticas e aos kits que são planejados para serem administrados por pessoas não-medicalmente treinadas fora de um hospital ou outro ambiente clínico ou médico. A invenção também se refere a um método para tratar uma doença requerendo terapia de glicocorticóide aguda pela provisão de um início rápido de ação de um glicocorticóide.

FUNDAMENTOS DA INVENÇÃO

[0002] Glicocorticóides são esteróides importantes para metabolismo intermediário, função imune, tecido conjuntivo e musculoesquelético bem como o cérebro. A importância dos glicocorticóides é melhor entendida em pacientes com deficiência de glicocorticóide. Em tais pacientes, a taxa de sobrevivência de um ano era de apenas 20% nos 1950s antes da disponibilidade de terapia de reposição de glicocorticóide. O uso maior de glicocorticóides em prática clínica começou, contudo, com seu emprego no tratamento de artrite reumatóide nos 1940s. Ambos glicocorticóides naturais e sintéticos têm sido empregados no manejo de uma ampla variedade de condições e desempenham uma parte crucial de muitos tratamentos de emergência envolvendo distúrbios alérgicos e inflamatórios.

[0003] Os glicocorticóides endógenos são esteróides predominantemente produzidos no córtex adrenal. O glicocorticóide principal no corpo é cortisol. A produção e a secreção de cortisol são governadas por um sistema complexo e elevadamente eficiente que inclui o hipotálamo, e as glândulas pituitária e adrenal, i.e. o eixo hipotalâmico-pituitária-adrenal (HPA). Secreção de cortisol possui um ritmo circadiano de liberação com valores de pico ao amanhecer e valores baixos à meia- noite. O eixo HPA também é ativado por vários agentes de estresse físico e psicológico. Assim, sob condições de estresse, tais como atividade física, febre, cirurgia ou estresse mental, a concentração sérica de cortisol é aumentada.

[0004] Deficiência adrenocortical resulta em numerosos sintomas complexos que resultam da deficiência de atividade de hormônio adrenocortical. Pode ser de um tipo primário como um resultado de uma doença no córtex adrenal, um tipo secundário (central) devido à patologia específica no hipotálamo e/ou na glândula pituitária, ou um tipo terciário devido a um eixo HPA suprimido após tratamento de glicocorticóide de dose alta de longa duração.

[0005] O início de insuficiência adrenocortical pode variar de uma situação insidiosa para aguda ameaçadora da vida com deficiência severa de água e de sal, o que acarreta choque e morte se não tratado rápida e adequadamente.

[0006] Terapia de por exemplo crise adrenal aguda requer que o um ou mais glicocorticóides entrem rapidamente (sejam absorvidos) na circulação sistêmica em um intervalo de concentração (janela terapêutica) terapeuticamente eficaz. Embora numerosas composições farmacêuticas contendo glicocorticóide já estejam no mercado, elas não são em sua maioria adequadas para o tratamento de um distúrbio requerendo terapia de glicocorticóide aguda porque quer resultam em uma aparência muito lenta na circulação sistêmica (por exemplo tabletes convencionais) quer em um nível sérico de glicocorticóide muito baixo, se houver (muitas composições farmacêuticas contendo glicocorticóide são intencionadas para tratamento local por exemplo dentro do nariz ou sobre a pele).

[0007] Hoje há duas maneiras de administrar glicocorticóides em emergências médicas. Uma é a rota parenteral na qual uma infusão intravenosa (IV) tem que ser configurada ou uma injeção intramuscular (IM) profunda tem que ser dada. Contudo, uma desvantagem desta administração é que uma rota IV pode ser desafiadora para estabelecer particularmente em pacientes com circulação periférica comprometida. Ainda mais, administração parenteral requer pessoal qualificado e é, portanto, limitada às ambulâncias bem aparelhadas equivalente em mol ambientes hospitalares.

[0008] A outra rota de administração é tradicionalmente por administração oral usando um tablete de betametasona dissolvível em água. Esta rota é principalmente usada em clínicas de paciente externo e para auto-medicação de paciente. Contudo, as desvantagens são o tempo de demora considerável quando se prepara a solução e o tempo desde a ingestão até ser obtido um nível sérico significativo da droga. A concentração plásmica máxima (Cmax) é normalmente alcançada dentro de 1 a 3 horas após administração (Tmax). Também é bem sabido que o início da absorção intestinal não pode ser mais cedo do que 0,5 hora para estes produtos de liberação imediata oral de uma droga rapidamente dissolvida e rapidamente absorvida (uma droga de classe I de acordo com o FDA’s Biopharmaceutics Classification System), o esvaziamento gástrico sendo muito variável em ambos os estados jejuado e alimentado. Ainda mais, é necessário que o paciente esteja consciente e possua a capacidade não afetada para engolir a solução porque uma motilidade gastrintestinal fraca resulta em um atraso adicional no esvaziamento gástrico e em absorção intestinal reduzida (tanto a taxa, quanto a extensão).

[0009] Exemplos de tais administrações orais incômodas são obtidas em pacientes com laringite aguda, pacientes com sofrimento severo devido à dispnéia, crianças com crupe ou angioedema severo, e em pacientes com gastroenterite onde absorção gastrintestinal é incerta.

[0010] Consequentemente, seria de grande vantagem terapêutica o desenvolvimento de composições farmacêuticas que permitem a auto-administração por pacientes e administração aos pacientes por pessoas não-medicalmente treinadas fora de um hospital, uma clínica, uma ambulância, ambientes paramédicos ou médicos semelhantes e ao mesmo tempo resultam em um tratamento suficiente de um distúrbio requerendo terapia de glicocorticóide aguda (por exemplo crise adrenal aguda) pela provisão de um início rápido de ação após administração. Ainda mais, também há uma necessidade de composições farmacêuticas que possam ser administradas a um paciente que por exemplo está inconsciente ou diferentemente incapaz de engolir uma composição (por exemplo um tablete ou uma solução) e que não requer pessoal medicalmente treinado ou não necessita ser realizado em um ambiente médico.

DESCRIÇÃO DETALHADA DA INVENÇÃO

[0011] A presente invenção atende às necessidades acima descritas pela provisão de uma composição farmacêutica compreendendo um ou mais glicocorticóides para liberação substancialmente imediata, na qual pelo menos cerca de 60% de um ou mais glicocorticóides são liberados da composição dentro dos primeiros 30 min após o início de um teste de dissolução in vitro de acordo com USP empregando Aparelhagem de Dissolução USP No. 2 (pá), 50 rpm e um meio de dissolução adequado tal como, por exemplo, água, saliva simulada ou fluido intestinal simulado sem enzimas, e na qual um nível sérico de glicocorticóide de um indivíduo de pelo menos 20% de Cmax é alcançado dentro de 20 min após a administração da composição via uma mucosa do indivíduo.

[0012] O meio de dissolução pode ser escolhido dependendo do tipo de composição em questão. Consequentemente, água ou saliva simulada pode ser usada para composições intencionadas para administração na cavidade oral. Uma pessoa experiente na arte agora saberá como escolher o meio de dissolução correto dependendo da formulação em questão. Normalmente um meio de dissolução baseado em água e ajustado para um pH dentro da faixa de pH 4,5 a cerca de 8 é adequado independente de se as composições são intencionadas para administração via mucosa nasal, retal, vaginal.

[0013] No presente contexto o termo “liberação substancialmente imediata” é intencionado para incluir todos os tipos de liberação que diferem da liberação obtida de tabletes simples e proporcionam uma liberação, que é mais rápida do que aquela obtida de tabletes simples. Em particular, o termo está relacionado com uma liberação rápida de um ou mais glicocorticóides em um teste de dissolução in vitro de acordo com USP empregando Aparelhagem de Dissolução USP No. 2 (pá), 50 rpm e fluido intestinal simulado sem enzimas como o meio de dissolução.

[0014] O termo “Cmax” denota a concentração em sangue/plasma/soro máxima média ou o nível em sangue/plasma/soro máximo médio obtida(o) após a administração da composição a um total de seis indivíduos humanos saudáveis normais.

[0015] O termo “via uma mucosa” indica que os um ou mais glicocorticóides têm que entrar na circulação sistêmica com o objetivo de obter o efeito desejado e que a rota de administração é diferente daquela de administração tópica, intravenosa e intramuscular.

[0016] Em outro aspecto, a invenção refere-se a um kit para tratar um indivíduo sofrendo de um distúrbio requerendo terapia de glicocorticóide aguda compreendendo um ou mais recipientes para armazenagem de uma composição farmacêutica de acordo com a invenção e instruções para seu uso. Em uma modalidade específica, os um ou mais recipientes estão na forma de blisters ou pacotes de blister.

[0017] Em um outro aspecto, a invenção refere-se a um método para tratar um indivíduo sofrendo de um distúrbio requerendo terapia de glicocorticóide aguda, o método compreende administrar via uma mucosa do indivíduo uma quantidade eficaz de um ou mais glicocorticóides para obter uma elevação rápida no nível sérico de glicocorticóide em pelo menos 20% de Cmax dentro de 20 min após a administração.

[0018] Em ainda outro aspecto, a invenção refere-se ao uso de uma quantidade de um ou mais glicocorticóides para a preparação de uma composição farmacêutica ou de um kit como definida(o) aqui para o tratamento de um distúrbio requerendo terapia de glicocorticóide aguda pela provisão de uma elevação rápida no nível sérico de glicocorticóide em pelo menos 20% de Cmax dentro de 20 min após a administração via uma mucosa.

[0019] Como mencionado acima, com o propósito de obter um início rápido de ação é requerido que uma elevação rápida de nível sérico de glicocorticóide seja obtida após administração de uma composição da invenção. Consequentemente, em modalidades específicas pelo menos 40% de Cmax é alcançado dentro de 30 min e/ou pelo menos 75% de Cmax é alcançado dentro de 45 min após administração da composição via uma mucosa do indivíduo.

[0020] Normalmente, Tmax (i.e., o tempo que demora para obter a concentração em sangue/plasma/soro máxima no perfil de tempo de concentração em sangue/plasma/soro) é alcançado dentro de 60 min após a administração da composição via uma mucosa ao indivíduo. Tmax está tipicamente dentro de uma faixa de cerca de 30 min a cerca de 75 min tal como em uma faixa de cerca de 45 min a cerca de 60 min.

[0021] Como mencionado acima, as composições farmacêuticas e os kits da presente invenção são adequados para uso no tratamento de um distúrbio requerendo terapia de glicocorticóide aguda. Exemplos de tais distúrbios são crises adrenais agudas relacionadas com uma insuficiência adrenal primária, secundária ou terciária, uma reação anafilática, uma crise de Addison, um estado asmático, uma reação de transfusão sanguínea, um edema cerebral, rejeição aguda de transplante renal, lúpus eritematoso sistêmico ou uma reação alérgica severa. Outros exemplos incluem distúrbios inflamatórios, distúrbios autoimunes, ou distúrbios médicos nos quais um glicocorticóide forma uma parte do tratamento médico de emergência de primeira linha ou tratamento médico de tempo curto intenso. Exemplos específicos de distúrbios que podem ser tratados de acordo com a presente invenção são dados a seguir.

SUBSTÂNCIA ATIVA, DOSAGEM E ROTAS DE ADMINISTRAÇÃO

[0022] No presente contexto, o termo “glicocorticóide” ou “glicocorticosteróide” é intencionado para denotar um glicocorticóide terapêutica, profilática e/ou diagnosticamente ativo ou um glicocorticóide que possui efeito fisiológico. O termo é intencionado para incluir o glicocorticóide em qualquer forma adequada tal como por exemplo um sal farmaceuticamente aceitável, complexo, solvato, éster, metabólitos ativos ou sua pró-droga em qualquer uma forma física, tal como, por exemplo, na forma de cristais, forma amorfa ou polimórfica ou, se relevante, em qualquer forma estereoisomérica incluindo qualquer forma enantiomérica ou racêmica, ou uma combinação de quaisquer das acima. O glicocorticóide pode ser um glicocorticóide sintético.

[0023] Os um ou mais glicocorticóides usados de acordo com a invenção são selecionados do grupo consistindo de hidrocortisona, cortisona, prednisolona, prednisona, metilprednisona, triancinolona, parametasona, betametasona, dexametasona e fludrocortisona incluindo ésteres, sais, complexos farmaceuticamente aceitáveis e suas misturas. Em uma modalidade preferida da invenção, o glicocorticóide é betametasona.

[0024] Exemplos específicos de sal farmaceuticamente aceitável adequados para uso de acordo com a invenção são fosfatos, succinatos, lisinatos, acetatos, cipionatos, valeratos, hemissuccinatos, butiratos e sais de trometamol.

[0025] Visto que o glicocorticóide é intencionado para liberação imediata, a liberação e/ou absorção para dentro da circulação sistêmica ocorre já na cavidade oral no caso de a composição ser administrada oralmente. Em tais casos, o glicocorticóide de escolha para a primeira parte pode ser qualquer outra hidrocortisona (como tal) ou cortisona porque estas duas substâncias ativas possuem um gosto amargo. Contudo, estas substâncias podem ser empregadas desde que um mascaramento de gosto suficiente seja obtido. No parágrafo relacionado com “excipiente farmaceuticamente aceitáveis” mascaramento de gosto é discutido com mais detalhe. Consequentemente, os um ou mais glicocorticóides da primeira parte podem ter um gosto aceitável, podem ser sem gosto ou podem ser eficazmente de gosto mascarado.

[0026] Em adição, em modalidades específicas da invenção, o glicocorticóide usado pode ser um glicocorticóide prontamente solúvel em água (por exemplo, um sal solúvel em água do glicocorticóide) com o objetivo de garantir uma dissolução rápida do glicocorticóide da composição.

[0027] Em uma modalidade preferida da invenção o glicocorticóide é hidrocortisona trometamol (ou succinato) devido à sua solubilidade em água, que por sua vez acarreta uma absorção rápida para dentro da circulação sistêmica.

DOSAGEM

[0028] Em geral, a dosagem do glicocorticóide presente em uma composição de acordo com a invenção depende inter alia da substância de droga específica, a idade e a condição do paciente e da doença a ser tratada.

[0029] O termo “equivalentes de hidrocortisona” é usado aqui para definir a quantidade em mg de um glicocorticóide específico que corresponde a 1 mg de hidrocortisona para o propósito de terapia de glicocorticóide como geralmente entendido por médicos. O termo é baseado no fato de que os glicocorticóides individuais possuem potência diferente e com o propósito de alcançar um efeito terapêutico desejado em doses diferentes de glicocorticóides individuais são requeridas. Doses equivalentes de glicocorticóides podem ser calculadas baseado na tabela seguinte.

[0030] Em geral, uma composição farmacêutica de acordo com a invenção contém uma quantidade total de um ou mais glicocorticóides expressados como hidrocortisona de cerca de 1 mg a cerca de 200 mg. Em modalidades específicas, a quantidade total de um ou mais glicocorticóides expressados como hidrocortisona é de cerca de 1 mg a cerca de 175 mg tal como, por exemplo, de cerca de 1 mg a cerca de 150 mg, de cerca de 1 mg a cerca de 100 mg, de cerca de 1 mg a cerca de 75 mg, de cerca de 1 mg a cerca de 70 mg, de cerca de 1 mg a cerca de 60 mg, de cerca de 5 mg a cerca de 50 mg, de cerca de 5 mg a cerca de 40 mg ou de cerca de 10 mg a cerca de 30 mg.

[0031] Mais especificamente faixas de dose normal são dadas abaixo para terapia de glicocorticóide aguda.

[0032] A seguir são dadas doses adequadas de glicocorticóides individuais em vários regimes de tratamento.

[0033] Uma composição de acordo com a invenção é planejada para proporcionar um início rápido de ação e sob administração é obtido um aumento rápido do nível em sangue/plasma/soro de glicocorticóide. No caso de hidrocortisona ser usada como o glicocorticóide o nível sérico de pelo menos cerca de 200 nmol/l é obtido dentro de 20 min após a administração. No caso de ser usado outro glicocorticóide diferente de hidrocortisona, uma pessoa experiente na arte saberá como determinar as concentrações em sangue/plasma/soro equivalentes adequadas.

[0034] Por exemplo, hidrocortisona pode ser rapidamente liberada de uma composição durante o período de tempo de cerca de 0 a 30 minutos após administração e 5-10 mg de hidrocortisona podem ser rapidamente administrados como uma dose extra conjuntamente com febre etc. em pacientes com insuficiência adrenal. Igualmente, 5-20 mg de betametasona podem ser rapidamente liberados para a maioria das indicações nas quais é valioso um efeito de glicocorticóide rápido. Rotas de administração

[0035] Como mencionado acima, um ou mais glicocorticóides de acordo com a invenção são administrados ao indivíduo (preferivelmente um humano) via uma mucosa para dentro da circulação sistêmica. Em particular, em modalidades específicas da invenção, a mucosa é a mucosa na cavidade oral, no nariz, no reto ou na vagina ou via mucosa pulmonar, bronquial ou respiratória e epitélios. Preferivelmente, a mucosa é a mucosa oral.

[0036] Figuras 11 e 12 mostram sítios de administração mucosal oral adequados para uso. Quatro sítios bem definidos podem ser usados, a saber: - administração “bucal” que inclui o termo administração “labial” e é usado para administração de uma composição farmacêutica em uma mucosa entre as gengivas e o lado interno das bochechas; - administração “sublingual” que se refere à administração de uma composição farmacêutica sob a língua; - administração “palatal” que se refere à administração de uma composição farmacêutica no palato mole e/ou duro; e - administração “gengival” que se refere à administração de uma composição farmacêutica na gengiva inferior e/ou superior.

[0037] Todos os sítios mencionados acima são apropriados para uso para obter um início muito rápido de ação devido a uma absorção rápida (transporte de droga ativa) para dentro da circulação sistêmica. Em modalidades específicas da invenção a rota de administração bucal é preferida, i.e., administração de uma composição na mucosa oral entre as gengivas e o lado interno das bochechas e permitindo assim que a absorção ocorra dos dois sítios, a saber a mucosa gengival e a mucosa bucal. Composições farmacêuticas

[0038] A seguir é dada uma descrição de composições farmacêuticas de acordo com a invenção. Liberação de um ou mais glicocorticóides

[0039] Uma liberação rápida de um ou mais glicocorticóides é necessária com o propósito de obter um início rápido de ação após administração via uma mucosa na qual o glicocorticóide é rapidamente absorvido (transportado) para dentro da circulação sistêmica. Consequentemente um requerimento geral é que pelo menos 60% de um ou mais glicocorticóides contidos na composição têm que ser liberados dentro de 30 min quando testados em um teste de dissolução in vitro como aqui definido. Modalidades específicas da composição atendem a um ou mais dos requerimentos dados na tabela seguinte. Em geral, é preferido que seja atendido o requerimento que enunciou dentro de 30 min após o início do teste de dissolução. Em modalidades preferidas, pelo menos 70% ou pelo menos 80% de um ou mais glicocorticóides contidos na composição seja liberado dentro dos primeiros 20 min do teste de dissolução.

[0040] Em modalidades específicas (cf. os exemplos aqui) mais do que 50% de um ou mais glicocorticóides pode ser liberado dentro de 2 min, entre 50 e 90% pode ser liberado dentro de 5-8 min, e mais do que 90% da dose pode ser liberado dentro de 15 min.

[0041] Uma composição farmacêutica de acordo com a presente invenção é planejada para administração sistêmica via uma mucosa. Em uma modalidade preferida a mucosa é a mucosa na cavidade oral.

[0042] A composição farmacêutica da invenção pode estar em qualquer forma adequada incluindo forma líquida, semi-sólida ou sólida.

[0043] Em um aspecto preferido da invenção a composição farmacêutica está na forma de uma forma de dosagem tal como uma forma de dosagem unitária.

[0044] Exemplos de composições de acordo com a invenção adequadas para administração via a mucosa oral para dentro da circulação sistêmica são tipicamente formas de dosagem sólidas ou semi-sólidas. A forma de dosagem sólida é tipicamente selecionada do grupo consistindo de grânulos, glóbulos, pelletss e pós e - quando presente em uma forma de dosagem unitária - pode estar na forma de um tablete incluindo um tablete mastigável, um tablete de chupar, um tablete efervescente, um tablete sublingual, um tablete de ação rápida, um tablete de liberação imediata, um tablete rapidamente dissolvível, tabletes fusíveis, pastilhas, hóstias ou pode se apresentar em uma forma mais semelhante a bala, ou semelhante.

[0045] Uma composição farmacêutica para administração via a mucosa oral para dentro da circulação sistêmica também pode estar na forma de um borrifo, uma hóstia, um filme, um gel, um hidrogel, um emplastro, um emplastro gengival, um emplastro bioadesivo, um sachê, uma solução, um inalador ou semelhante.

[0046] Exemplos de composições de acordo com a invenção adequadas para administração via a mucosa no nariz para dentro da circulação sistêmica estão tipicamente na forma de borrifos nasais, aerossóis nasais, soluções nasais incluindo gotas nasais e semelhante.

[0047] Exemplos de composições de acordo com a invenção adequadas para administração via a mucosa pulmonar, bronquial e respiratória e epitélios para dentro da circulação sistêmica são inaladores incluindo inaladores de pó.

[0048] Exemplos de composições de acordo com a invenção adequadas para administração via a mucosa retal ou a vagina ara dentro da circulação sistêmica são supositórios, vagitórios, clismas etc.

[0049] Uma composição farmacêutica de acordo com a invenção também pode ter propriedades bio/mucoadesivas. A absorção das drogas para dentro da circulação sistêmica a partir de um sistema de liberação de droga mucosal é significativamente melhorada se um componente bioadesivo mucosal for adicionado na formulação. Evitará inchamento e formará uma concentração local alta de glicocorticóide adjacente ao sítio de absorção. O componente mucoadesivo se misturará em um modo apropriado junto com o glicocorticóide e outros ingredientes na forma de dosagem. O termo “bio/mucoadesivo” é usado para denotar que a composição é capaz de aderir reversivelmente em uma mucosa biológica. Em alguns casos um agente promotor de bio/mucoadesão está incluído na composição para promover aderência na mucosa.

[0050] No termo agente promotor de bio/mucoadesão a mucoadesão e a bioadesão são usadas intercambiavelmente até mesmo se a bioadesão puder ter uma definição mais ampla significando que ocorre uma adesão em qualquer característica biológica disponível na mucosa. Se presente, o agente promotor de bio/mucoadesão pode ser uma substância polimérica, preferivelmente uma substância possuindo um peso molecular médio acima de 5 kD. A propriedade de hidratação é crucial para as forças de bio/mucoadesão e, portanto, um inchamento rápido do polímero iniciará o processo de bio/mucoadesão. Um fator de inchamento em volume quando contata o fluido da saliva deve estar entre 10 e 20.

[0051] Uma composição farmacêutica de acordo com a invenção tipicamente contém um ou mais excipientes farmaceuticamente aceitáveis. Uma descrição geral de excipientes farmaceuticamente aceitáveis adequados para uso em uma composição de acordo com a presente invenção é dada no parágrafo sob o cabeçalho “excipientes farmaceuticamente aceitáveis”. Dependendo do tipo específico de forma de dosagem uma pessoa experiente na arte saberá quais tipos de excipientes devem ser escolhidos, se necessário guiado pelo ensinamento em manuais como Remington’s Pharmaceutical Science e Handbook of Pharmaceutical Excipients. A seguir é dada uma descrição de tipos específicos de excipientes adequados para uso na formulação de composições na forma de filmes ou placas especialmente para administração na cavidade oral.

[0052] Quando a composição farmacêutica estiver na forma de um filme, um emplastro, uma hóstia, um gel, um sachê, um emplastro gengival ou semelhante ela poderá conter um excipiente farmaceuticamente aceitável selecionado do grupo consistindo de um polímero acrílico incluindo um seu derivado, um derivado de celulose, amido modificado, poli(óxido de etileno), quitosana, gelatina, alginato de sódio, pectina, escleroglicano, goma xantana, goma guar, ou poli-co-(metil-vinil-éter- anidrido maleico), sozinho ou em combinações dos mesmos. O derivado de celulose pode ser selecionado do grupo consistindo de hidróxi-propil-metil-celulose, hidróxi- propil-etil-celulose, hidróxi-propil-celulose, sódio-carbóxi-metil-celulose, metil- celulose, etil-hidróxi-etil-celulose, carbóxi-metil-celulose, celulose microcristalina, goma de celulose modificada, ou croscarmelose.

[0053] Uma composição farmacêutica de acordo com a invenção também pode conter o um ou mais agentes promotores de bio/mucoadesão. Normalmente tais agentes promotores de bio/mucoadesão estão presentes em concentração de cerca de 0,1% a cerca de 25% p/p. Exemplos de agentes promotores de bio/mucoadesão incluem polímeros incluindo polímeros sintéticos, polímeros naturais e seus derivados, e suas misturas. O polímero pode ser selecionado de um carbômero, um poli(óxido de etileno), um poli co-(metil-vinil-éter / anidrido maleico), e suas misturas; ou pode ser um polissacarídeo. O polissacarídeo pode ser selecionado do grupo consistindo de gelatina, alginato de sódio, pectina, escleroglicano, goma xantana; goma guar, celulose microcristalina, croscarmelose, hidróxi-propil-celulose, metil-celulose, etil- celulose, hidróxi-etil-celulose, hidróxi-propil-celulose, etil-hidróxi-etil-celulose, carbóxi- metil-celulose, sódio-carbóxi-metil-celulose, amido moderadamente reticulado, e quitosana.

[0054] Uma composição farmacêutica de acordo com a invenção também pode conter um agente promotor de dissolução. Se presente, um agente promotor de dissolução está presente em uma concentração de cerca de 0,05% a cerca de 5% p/p do peso total da composição. O agente promotor de dissolução pode ser selecionado do grupo consistindo de lauril-sulfato de sódio, um polissorbato, um ácido biliar, um sal biliar, um sal de ácido cólico ou ácido colânico, miristato de isopropila, laurato de metila, ácido oleico, oleil-álcool, monooletato de glicerol, dioletato de glicerol, trioleato de glicerol, monoestearato de glicerol, monolaurato de glicerol, monolaurato de propileno-glicol, dodecil-sulfato de sódio, e um éster de sorbitano.

[0055] Em modalidade específica os um ou mais glicocorticóides em uma composição da invenção estão presentes como micropartículas ou nanopartículas. Em geral, o tamanho de partícula médio de tais partículas é 10 µ m ou menor. Ainda mais, as micro ou nanopartículas podem estar encapsuladas tal como revestidas com um revestimento compreendendo uma lecitina ou um composto baseado em lecitina.

[0056] Quando glicocorticóide estiver presente na forma de micro- ou nanopartículas, uma composição farmacêutica de acordo com a invenção também poderá compreender um agente desintegrante. Tais agentes promovem a dispersão de micropartículas de glicocorticóide sobre o sítio de administração por exemplo na mucosa labial e gengival. Exemplos de agentes desintegrantes farmaceuticamente aceitáveis são polivinilpirrolidona reticulada, carbóxi-metil-amido, amido natural, celulose microcristalina, e goma de celulose. Se presente, é normalmente usado em uma concentração de 0,5 a 10% p/p baseado no peso total da composição. Tem sido verificado que excipientes farmacêuticos diferentes, tais como manitol e lactose, são particularmente adequados como excipientes.

[0057] Como mencionado acima, a composição farmacêutica de acordo com a invenção pode compreender adicionalmente um agente mascarador de gosto. Exemplos de um agente mascarador de gosto são por exemplo mentol, hortelã- pimenta, baunilha, um composto baseado em terpeno, ou um edulcorante artificial. Em uma modalidade específica, os um ou mais glicocorticóides têm seu gosto mascarado pela incorporação dentro de um complexo de inclusão por meio de alfa-, beta-, ou gama-ciclo-dextrinas, preferivelmente por beta-ciclo-dextrinas.

[0058] Em geral, a composição da invenção contém de 0,05 a até 50 por cento em peso tal como, por exemplo, de 0,05 a até 40 por cento em peso, 0,05 a até 30 por cento em peso ou de cerca de 0,05 a 20 por cento em peso de glicocorticóide. Mais preferivelmente, as composições contêm de 0,05 a 10 por cento em peso de glicocorticóide, e especialmente de 0,1 a 5 por cento em peso. O conteúdo também pode ser expressado como a quantidade de glicocorticóide em uma unidade de dosagem da composição, tal como um tablete. Nesta conexão uma dose refere-se à quantidade terapêutica de pelo menos um glicocorticóide, ou seu derivado, que é para ser administrado uma vez. Quando o glicocorticóide é usado na forma de um sal farmaceuticamente aceitável, estas percentagens e quantidades devem ser consequentemente recalculadas.

Excipientes farmaceuticamente aceitáveis

[0059] No presente contexto os termos “excipientes farmaceuticamente aceitáveis” são intencionados para denotar qualquer material, que é inerte no sentido de que substancialmente não possui qualquer efeito terapêutico e/ou profilático per se. Um tal excipiente pode ser adicionado com o propósito de possibilitar a obtenção de um fármaco, que possui propriedades técnicas aceitáveis.

[0060] Exemplos de excipientes apropriados para uso em uma forma de dosagem sólida de acordo com a invenção incluem cargas, diluentes, desintegrantes, aglutinantes, lubrificantes etc. ou mistura dos mesmos. Como as partes individuais de uma composição ou de um kit de acordo com a invenção são usadas para propósitos diferentes (por exemplo liberação imediata ou prolongada), a escolha de excipientes é normalmente feita levando-se em consideração tais usos diferentes. Uma pessoa experiente na arte saberá quais tipos de excipientes farmaceuticamente aceitáveis que são escolhas adequadas dependendo da forma de dosagem específica em questão. Outros excipientes farmaceuticamente aceitáveis para uso adequado são por exemplo agentes acidulantes, agentes alcalinizantes, conservantes, antioxidantes, agentes tamponantes, agentes quelantes, agentes colorantes, agentes complexantes, agentes emulsificadores e/ou solubilizantes, aromatizantes e perfumes, umectantes, agentes edulcorantes, agentes umedecedores etc.

[0061] Exemplos de cargas, diluentes e/ou aglutinantes adequados incluem lactose (por exemplo lactose seca por pulverização, a-lactose, ß-lactose, Tabletose®, vários graus de Pharmatose®, Microtose® ou Fast-Floc®), celulose microcristalina (vários graus de Avicel®, Elcema®, Vivacel®, Ming Tale ou Solka-Floc®), hidróxi- propil-celulose, L-hidróxi-propil-celulose (pouco substituída), hidróxi-propil-metil- celulose (HPMC) (por exemplo, Methocel E, F e K, Metolose SH de Shin-Etsu, Ltd, tais como, por exemplo os graus de 4.000 mPa.s de Methocel E e Metolose 60 SH, os graus de 4.000 mPa.s de Methocel F e Metolose 65 SH, os graus de 4.000, 15.000 e 100.000 mPa.s de Methocel K; e os graus de 4.000, 15.000, 39.000 e 100.000 de Metolose 90 SH), polímeros de metil-celulose (tais como, por exemplo Methocel A, Methocel A4C, Methocel Al 5C, Methocel A4M), hidróxi-etil-celulose, sódio-carbóxi- metil-celulose, carbóxi-metileno, carbóxi-metil-hidróxi-etil-celulose e outros derivados de celulose, sacarose, agarose, sorbitol, manitol, dextrinas, maltodextrinas, amidos ou amidos modificados (incluindo amido de batata, amido de milho e amido de arroz), fosfato de cálcio (por exemplo, fosfato de cálcio básico, hidrogeno-fosfato de cálcio, fosfato de dicálcio hidratado), sulfato de cálcio, carbonato de cálcio, alginato de sódio, colágeno etc.

[0062] Exemplos específicos de diluentes são por exemplo carbonato de cálcio, fosfato de cálcio dibásico, fosfato de cálcio tribásico, sulfato de cálcio, celulose microcristalina, celulose em pó, dextranas, dextrina, dextrose, frutose, caulim, lactose, manitol, sorbitol, amido, amido pré-gelatinizado, sacarose, açúcar etc.

[0063] Exemplos específicos de agentes desintegrantes são por exemplo ácido algínico ou alginatos, celulose microcristalina, hidróxi-propil-celulose e outros derivados de celulose, croscarmelose sódica, crospovidona, polacrilina potássica, amido-glicolato de sódio, amido, amido pré-gelatinizado, carbóxi-metil-amido (e.g. Primogel® e Explotab®) etc.

[0064] Exemplos específicos de aglutinantes são por exemplo acácia, ácido algínico, ágar, cálcio-carragena, sódio-carbóxi-metil-celulose, celulose microcristalina, dextrina, etil-celulose, gelatina, glicose líquida, goma guar, hidróxi-propil-metil- celulose, metil-celulose, pectina, PEG, povidona, amido pré-gelatinizado etc.

[0065] Agentes de deslizamento e lubrificantes também podem ser incluídos na composição. Exemplos incluem ácido esteárico, estearato de magnésio, estearato de cálcio ou outro estearato de metal, talco, ceras e glicerídeos, óleo mineral leve, PEG, behenato de glicerila, sílica coloidal, óleos vegetais hidrogenados, amido de milho, estearil-fumarato de sódio, poli(etileno-glicóis), alquil-sulfatos, benzoato de sódio, acetato de sódio etc.

[0066] Outros excipientes que podem ser incluídos em uma composição da invenção são por exemplo agentes aromatizantes, agentes colorantes, agentes mascaradores de gosto, agentes ajustadores de pH, agentes tamponantes, conservantes, agentes estabilizadores, antioxidantes, agentes umectantes, agentes ajustadores de umidade, agentes tensoativos, agentes de suspensão, agentes intensificadores de absorção, agentes para liberação modificada etc.

[0067] Os componentes da composição ou do kit de acordo com a invenção também podem estar revestidos com um revestimento de filme, um revestimento protetor, um revestimento anti-adesivo etc.

[0068] Uma composição de acordo com a invenção também pode estar revestida com o propósito de se obterem propriedades adequadas, por exemplo com respeito ao mascaramento de gosto de um ou mais glicocorticóides. O revestimento também pode ser aplicado como um filme prontamente solúvel. O revestimento pode ser aplicado sobre formas de dosagem unitárias individuais (por exemplo, tabletes) ou pode ser aplicado sobre uma forma de dosagem unitária-múltipla ou sobre suas unidades individuais.

[0069] Materiais de revestimento adequados são por exemplo metil-celulose, hidróxi-propil-metil-celulose, hidróxi-propil-celulose, polímeros acrílicos, etil-celulose, ftalato-acetato-de-celulose, poli(ftalato-acetato de vinila), ftalato de hidróxi-propil- metil-celulose, poli(vinil-álcool), sódio-carbóxi-metil-celulose, acetato de celulose, ftalato-acetato de celulose, gelatina, copolímero de ácido metacrílico, poli(etileno- glicol), shellac, sacarose, dióxido de titânio, cera de carnaúba, celulose microcristalina, monoestearato de glicerila, zeína.

[0070] Plastificantes e outros ingredientes podem ser adicionados no material de revestimento.

Mascaramento de gosto

[0071] Em geral, é difícil em na maioria dos casos preparar uma formulação para administração nasal ou em mucosa oral com segurança e estabilidade satisfatórias a partir de uma droga possuindo propriedades irritantes ou capaz de formar agregados moleculares, embora dependa do tipo de droga usado. No caso de hidrocortisona, a base possui um gosto distintamente amargo e uma formulação tem que ter seu gosto mascarado com o propósito de ser aplicável para uso repetido.

[0072] O agente mascarador de gosto pode ser um mentol, uma hortelã-pimenta, uma baunilha, ou um composto baseado em terpeno. Em adição, o agente mascarador de gosto pode ser um edulcorante artificial, por exemplo sorbitol, xilitol ou aspartame. Mascaramento de gosto também pode ser alcançado por microencapsulação do glicocorticóide como partículas. Isto é por exemplo realizado com compostos baseados em lecitina. O agente mascarador de gosto é cuidadosamente misturado com a droga ativa com o propósito de estar presente tanto na superfície quanto dentro da formulação de administração. Mascaramento de gosto também pode ser realizado por formação de complexos de inclusão com ciclodextrinas.

[0073] Exemplos típicos de composto de ciclodextrina são alfa-ciclodextrina, beta- ciclodextrina, gama-ciclodextrina, hidróxi-propil-beta-ciclodextrina, dimetil-beta- ciclodextrina, maltosil-beta-ciclodextrina e sulfato de beta-ciclodextrina. Particularmente preferidas são alfa-ciclodextrina, beta-ciclodextrina e gama- ciclodextrina. Estes compostos de ciclodextrina podem ser usados sozinhos ou em combinação.

[0074] A quantidade de composto de ciclodextrina a ser usada pode variar com sua solubilidade e a concentração de hidrocortisona. Contudo é desejável que a quantidade de composto de ciclodextrina seja 0,5 a 4,0 moles, preferivelmente 2,0 a 4,0 moles, tanto quanto o mol de hidrocortisona.

Aspecto do método

[0075] Uma composição farmacêutica ou um kit de acordo com a invenção é adequada(o) para uso no tratamento de um indivíduo al como um mamífero, incluindo um humano sofrendo de um distúrbio requerendo terapia de glicocorticóide aguda.

[0076] Consequentemente, em um aspecto separado a invenção refere-se a um método para tratar um indivíduo sofrendo de um distúrbio requerendo terapia de glicocorticóide aguda, o método compreende administrar via uma mucosa do indivíduo uma quantidade eficaz de um ou mais glicocorticóides para obter um aumento rápido no nível sérico de glicocorticóide para pelo menos 20% de Cmax dentro de 20 min após a administração.

[0077] Normalmente, é preferido que pelo menos 40% de Cmax seja alcançado dentro de 30 min após a administração com o objetivo de se obter um início rápido de ação. Em modalidade específica preferida, pelo menos 75% de Cmax é alcançado dentro de 45 min após a administração e/ou Tmax é alcançado dentro de 60 min após a administração da composição via uma mucosa do indivíduo.

[0078] Detalhes referentes a outros aspectos da invenção são descritos aqui acima e também se aplicam ao aspecto de método da invenção.

[0079] O método de acordo com a invenção pode ser realizado pelo próprio paciente ou por pessoas não medicalmente treinadas devido ao fato de que um ou mais glicocorticóides não estarem presentes na forma de uma composição para injeção ou infusão. Normalmente, o pessoal medicalmente treinado pode apenas administrar tais composições. Consequentemente, a presente invenção proporciona um método que comparado com os métodos de tratamento conhecidos requerendo glicocorticóides agudos é muito mais simples de manusear sem a necessidade de equipamento especializado. Portanto é contemplado que a presente invenção proporcione um método que permita um tratamento quando a condição do paciente o requerer, i.e., não há necessidade de levar o paciente a um hospital ou uma clínica médica para que haja a capacidade de conferir o tratamento necessário.

[0080] Ainda mais, devido ao desenvolvimento de composições que permitem um início rápido de ação após administração e que podem ser administradas sem a necessidade de o paciente ter que engolir a composição (por exemplo composições da invenção na forma de filmes, composições bio/mucoadesivas, placas, placas gengivais, borrifos etc.), o paciente pode estar inconsciente ou diferentemente incapaz de engolir tabletes normais e ainda ser corretamente tratado com glicocorticóides em situações agudas. Uso de uma composição ou de um kit de acordo com a invenção

[0081] Em outro aspecto separado, a invenção refere-se ao uso de um ou mais glicocorticóides para a preparação de uma composição farmacêutica ou de um kit como definidos aqui acima para o tratamento de um distúrbio requerendo terapia de glicocorticóide aguda e para proporcionar um nível sérico como aqui definido.

[0082] Acima é dada uma descrição detalhada da invenção relacionada com um ou mais aspectos da invenção, em particular relacionada com composições farmacêuticas. Contudo, todos os detalhes e particularidades descritos sob este aspecto da invenção aplicam-se mutatis mutandis aos outros aspectos da invenção. Legendas das figuras Figura 1 mostra os resultados do Exemplo 11. O perfil de tempo- concentração plásmica de cortisol após uma administração de uma dose de composição A a um indivíduo humano. Figura 2 mostra os resultados do Exemplo 11. O perfil de tempo- concentração plásmica de cortisol após uma administração de uma dose de composição B a um indivíduo humano. Figura 3 mostra os resultados do Exemplo 11. O perfil de tempo- concentração plásmica de cortisol após uma administração de uma dose de composição C a um indivíduo humano. Figura 4 mostra os resultados do Exemplo 12. O perfil de tempo- concentração plásmica de cortisol após uma administração de uma dose de composição A a um indivíduo humano. Filme de camada fina não-mucoadesivo, 6 cm2, 10 mg de hidrocortisona, administração bucal. Indivíduo possui a secreção de glicocorticóide endógena suprimida por glicocorticóides sintéticos. Figura 5 mostra os resultados do Exemplo 12. O perfil de tempo- concentração plásmica de cortisol após uma administração de uma dose de composição B a um indivíduo humano. Filme de camada fina não-mucoadesivo, 6 cm2, 11,2 mg de hidrocortisona, administração bucal. Indivíduo possui a secreção de glicocorticóide endógena suprimida por glicocorticóides sintéticos. Figura 6 mostra os resultados do Exemplo 13. O perfil de tempo- concentração plásmica de cortisol após uma administração de uma dose de composição A a um indivíduo humano. Perfil de plasma in vivo. Filme de camada fina mucoadesivo, 10 mg de hidrocortisona, administração bucal. Indivíduo possui a secreção de glicocorticóide endógena suprimida por glicocorticóides sintéticos. Figura 7 mostra os resultados do Exemplo 13. O perfil de tempo- concentração plásmica de cortisol após uma administração de uma dose de composição A a um indivíduo humano. Filme de camada fina mucoadesivo, 10 mg de hidrocortisona, administração bucal. Indivíduo possui a secreção de glicocorticóide endógena suprimida por glicocorticóides sintéticos. Figura 8 mostra os resultados do Exemplo 14. O perfil de tempo- concentração plásmica de cortisol após uma administração de uma dose de composição C. Perfil plásmico in vivo. Tablete de liberação rápida mucoadesivo, 10 mg de hidrocortisona, administração bucal. Indivíduo possui a secreção de glicocorticóide endógena suprimida por glicocorticóides sintéticos. Figura 9 mostra os resultados do Exemplo 15 (Composição C do Exemplo 14). Figura 10 mostra os resultados do Exemplo 15 (Composição A do Exemplo 13). Figura 11 e 12 ilustram sítios de administração diferentes dentro da cavidade oral.

[0083] A invenção é adicionalmente ilustrada nos seguintes exemplos não limitantes.

Materiais

[0084] Os materiais usados nos seguintes exemplos foram:

Métodos

[0085] Os experimentos in vivo aqui relatados foram realizados em voluntários saudáveis. Às 16:00 h e 23:00 h no dia antes da administração da composição de teste, a secreção de cortisol endógena foi suprimida por administração oral de 2 mg de betametasona. A composição de teste foi administrada a voluntários saudáveis. Os voluntários estavam no estado jejuado e não foram permitidos ingerir qualquer alimento até meio-dia. No caso de um tablete ser administrado, ele é ingerido junto com 200 ml de água. A composição de teste é administrada entre 8:00 h e 10:00 h no dia após a supressão da secreção de glicocorticóide endógena.

Exemplos

Exemplo 1 Cápsulas contendo pellets de liberação imediata (pellets IR) Pellets IR para um ganho de peso de aproximadamente 75%.

[0086] Uma quantidade de pellets IR contendo 13,4 mg de hidrocortisona 21-hemi- succinato de sódio (aproximadamente 70 mg) é adicionada em cápsulas de gelatina dura de tamanho No. 3 em uma máquina enchedora de cápsulas.

[0087] Pellets de 70 mg facilmente caberão dentro de uma cápsula de tamanho No. 3 (ou de tamanho até mesmo de No. 4) e podem ser adicionadas por uma máquina de enchimento de cápsula normal.

Exemplo 2

Tablete de liberação imediata (IR) Tabletes IR para uso oral ou sublingual:

[0088] a) Xilitol de compressão direta de Danisco Sweeteners Ltd UK

[0089] Misturar a seco lactose e celulose microcristalina. Dissolver betametasona em uma quantidade pequena de água e dispersar a solução sobre a mistura de pó. Misturar e secar. Adicionar Xylitab e crospovidona e misturar a seco até a mistura ficar homogênea.

[0090] Adicionar estearil-fumarato de sódio e continuar a misturar por outros 2 minutos. Comprimir a mistura em tabletes em uma prensa de tabletes usando furadores côncavos redondos de 6 mm.

Exemplo 3 Filme de liberação rápida (IR)

[0091] Filmes finos para administração na cavidade oral:

[0092] % em peso

[0093] Methocel foi adicionado em aproximadamente 90% da quantidade total de água destilada e agitado com um agitador magnético até o Methocel ficar completamente dissolvido. PEG 400 foi adicionado sob agitação magnética, seguido por xilitol e prednisolona. Água foi adicionada para peso final e agitação foi continuada durante quatro horas.

[0094] 330 µ L da solução foram pipetados para dentro de blisters de PVC de fundo plano de 16 mm de diâmetro. As soluções foram permitidas secar na temperatura ambiente durante a noite e os pacotes de blisters foram vedados com folha de alumínio laqueada vedada por calor. Exemplo 4 Solução oral de liberação imediata (IR)

[0095] Preparar uma solução e adicionar em um sachê folhado com alumínio impermeável à umidade. Exemplo 5 Borrifo sublingual de liberação imediata (IR)

[0096] Dissolver acetato de hidrocortisona em uma quantidade pequena de água. Misturar com 2-OH-propil-ß-ciclodextrina, deixar repousar por 1 hora. Adicionar carbóxi-metil-celulose e misturar. Adicionar PEG 300, mentol, sorbitol, levomentol e NaH2PO4.2H2O. Adicionar água até o volume final. Dispensar para dentro de uma embalagem de borrifo que libera 0,58 ml por dose (5 mg de hidrocortisona). Exemplo 6 Tablete IR de betametasona para administração peroral ou bucal

[0097] Xilitol de compressão direta da Danisco Sweeteners Ltd, UK

[0098] Dissolver betametasona em uma quantidade pequena de água. Dispersar a solução sobre a celulose microcristalina. Misturar e secar. Adicionar Xylitab e crospovidona e misturar a seco em um misturador adequado até ser obtida uma mistura homogênea. Então, adicionar estearil-fumarato de sódio e continuar a misturar por outros dois minutos. Comprimir a mistura de pó em uma prensa de tablete apropriada usando furadores côncavos redondos de 6 mm. Exemplo 7 Borrifo sublingual de betametasona

[0099] Dissolver betametasona em uma quantidade pequena de água. Adicionar carbóxi-metil-celulose e misturar. Adicionar PEG 300, mentol, sorbitol, levomentol e NaH2PO4.2H2O. Adicionar água até o volume final. Exemplo 8 Borrifo sublingual de betametasona

[0100] Dissolver betametasona em uma quantidade pequena de água. Adicionar glutamato de quitosana e misturar. Filtrar através de filtro de membrana de 0,2 µ m. Adicionar mentol, levomentol e NaH2PO4.2H2O. Adicionar água até volume final. Exemplo 9 Borrifo sublingual de hidrocortisona

[0101] Dissolver hidrocortisona em uma quantidade pequena de água. Misturar com 2-OH-propil-ß-ciclodextrina, deixar repousar por 1 hora. Adicionar carbóxi-metilcelulose e misturar. Adicionar PEG 300, mentol, sorbitol, levomentol e NaH2PO4.2H2O. Adicionar água até volume final. Exemplo 10 Borrifo sublingual de hidrocortisona

[0102] Dissolver hidrocortisona em uma quantidade pequena de água. Misturar com 2-OH-propil-ß-ciclodextrina, deixar repousar por 1 hora. Adicionar glutamato de quitosana e misturar. Filtrar através de um filtro de membrana de 0,2 µ m. Adicionar mentol, sorbitol, levomentol e NaH2PO4.2H2O. Adicionar água até volume final. Exemplo 11 Filme de camada fina de hidrocortisona

[0103] Os filmes foram preparados como descritos a seguir: 1) Quantidades de polímero, glicocorticóide e H2O foram pesadas. 2) O glicocorticóide foi adicionado na água durante agitação. 3) A formulação foi mantida sob agitação até ser obtida uma suspensão. 4) O polímero foi adicionado na suspensão. 5) A formulação foi mantida sob agitação até ser obtido um gel uniforme (mínimo de 2h). 6) 0,5 g de gel foi pesado para dentro de blisters vazios e deixado em uma estufa de aquecimento (Secagem: 25oC por 22 h).

[0104] Tabela. Dissolução in vitro (cesto rotativo 100 rpm, tampão fosfato pH =7,0, uma unidade por 500 ml de meio) após 1, 3, 5, 10 e 15 minutos como uma percentagem de 10 mg de hidrocortisona. Unidades com 10 mg de hidrocortisona em polímeros de alginato de sódio (Na-alg), hipromelose (HPMC) e aproximadamente 7 mg/unidade. Duas unidades foram testadas com Na-alg e HPMC. O valor médio é tabulado. Os resultados na tabela seguinte refletem a ordem de classificação relacionada à viscosidade, i.e., HPMC possui a viscosidade mais baixa e Na-alg a mais alta. Perfis plásmicos in vivo em humanos, N=1 por composição

[0105] Teste de supressão de dexametasona, estado jejuado, diferentemente como descrito no parágrafo denotado “Método”.

[0106] Os resultados mostram que o uso de acetato de hidrocortisona não parece ser adequado para uma composição de liberação imediata. Isto foi adicionalmente investigado no exemplo seguinte.

Exemplo 12 Filmes de liberação imediata não-mucoadesivos

[0107] Dois filmes foram preparados essencialmente similares ao Exemplo 13 - composição A. Filme A contém 10 mg de hidrocortisona e filme B contém 11,2 mg de acetato de hidrocortisona. Os resultados de teste in vivo após administração bucal são mostrados nas Figuras 4 e 5. Os resultados mostram que até mesmo se os filmes não forem bioativos, é obtido um início rápido da absorção para dentro da circulação sistêmica após administração de dose única de Filme A. Em contraste, os resultados obtidos com o filme contendo acetato de hidrocortisona indicam que este composto não parece ser adequado quando for requerido um início rápido da absorção para dentro da circulação sistêmica de glicocorticóide.

Exemplo 13

Filmes de camada fina para liberação imediata Bateladas de filmes de glicocorticóide foram preparadas a partir de composições A e

[0108] Em água destilada (18 ml) em frasco de vidro de fundo redondo de 50 ml munido com um agitador magnético foi adicionado Methocel E5. Após a dissolução completa do Methocel, PEG 400 foi adicionado sob agitação contínua, seguido por xilitol (apenas Composição A) e hidrocortisona. Agitação foi continuada por 4 h.

[0109] Blisters de PVC de fundo plano (Inpack AB, Lund, Suécia) de 16 mm de diâmetro receberam por pipetação (Finnpipette; automática) 330 µ L de cada solução A ou B. As soluções foram permitidas secarem na temperatura ambiente durante a noite. No dia seguinte 10 filmes foram removidos por análise de dose. Cada filme foi dissolvido em 100 ml de água / etanol (95%) 9:1 (p/p). As soluções foram analisadas por espectroscopia UV a 242 nm. Conteúdos médios de 10,19 mg e de 9,83 mg de hidrocortisona por blister (SD 0,29 e 0,14, respectivamente) foram verificados para Composições A e B, respectivamente.

[0110] As composições de hidrocortisona foram testadas em dois indivíduos humanos após administração labial. Os indivíduos tiveram sua secreção de glicocorticóide endógena suprimida por glicocorticóides sintéticos. A concentração plásmica de cortisol foi monitorada durante 360 min após a administração labial, e os perfis de concentração sérica destes dois indivíduos são mostrados em Figuras 6 e 7.

[0111] É claramente visto que a taxa e a extensão de captação mucosal de hidrocortisona são altas e o surgimento de cortisol no soro é rápido, visto que a primeira concentração plásmica medida foi alcançada já a 10-15 min.

[0112] Estes dados farmacocinéticos séricos ilustram que uma formulação da invenção para administração mucosal oral resulta em uma taxa e uma extensão altas de absorção mucosal da droga ativa, embora um volume pequeno de fluido esteja disponível para dissolução no sítio de administração e absorção nesta rota de liberação de droga.

Exemplo 14 Tabletes de glicocorticóide para liberação imediata

[0113] Tabletes de glicocorticóide foram fabricados por compressão direta dos componentes em pó misturados secos para a seguinte composição C:

[0114] Tamanho de batelada de 100 tabletes

[0115] Os componentes em pó foram peneirados (tamanho de malha de 0,7 mm) e misturados secos por agitação manual em um recipiente de lata pequeno por cinco min. A homogeneidade da mistura foi analisada pelo mesmo método como usado para análise dos tabletes. Formação de tabletes foi realizada com uma máquina de preparação de tabletes DIAF usando um furador circular plano de 7 mm de diâmetro (com uma marca divisória). A dose de hidrocortisona em 10 tabletes foi avaliada pelo mesmo método usado para os filmes. Conteúdos médios de 9,53 mg de hidrocortisona por tablete (SD 0,15) foram encontrados para Composição C.

[0116] As composições foram testadas após administração oral a dois indivíduos humanos (veja Figura 8).

[0117] A taxa de absorção de glicocorticóide para dentro da circulação sistêmica a partir das formas de dosagem sólidas do Exemplo 14 foi um pouco menor do que aquela de composições do Exemplo 13, o que significa que é possível ajustar a taxa de absorção de hidrocortisona para dentro da circulação sistêmica pela introdução de mudanças na composição e na função da formulação farmacêutica labial.

Exemplo 15 Perfil de dissolução in vitro

[0118] Os perfis de dissolução in vitro de hidrocortisona de formulações de droga, de acordo com os Exemplos 20 e 21 foram seguidos no decorrer do tempo em um ambiente in vitro controlado padronizado. Uma aparelhagem de dissolução II (pá) de United States Pharmacopoeia acoplada em dispositivos de amostragem automática e programa de computados foi usada para adquirir os perfis de liberação de formulações de droga em um ambiente de pH neutro. O perfil de dissolução foi adquirido a 37oC, 50 rpm das pás, em um total de 300 ml de água. Amostragem foi realizada a 0, 1, 3, 5, 7, 10 e 15 minutos após a inserção da composição farmacêutica no exemplo no meio de dissolução.

[0119] O perfil de dissolução de cada formulação foi monitorado em dois experimentos até 360 min após administração, e os perfis de tempo de dissolução correspondentes são mostrados nas Figs. 9 e 10, respectivamente. A taxa de liberação é dada como a percentagem da dose sobre o tempo.

[0120] A taxa de liberação das formas de dosagem sólidas de Exemplo 21 foi um pouco mais lenta (Fig. 10). Isto significa que é possível ajustar a taxa de liberação de hidrocortisona por introdução de mudanças na composição e na função da preparação farmacêutica oronasofaringeal.

Claims (7)

1. Composição farmacêutica caracterizada pelo fato de que está na forma de uma composição de filme de camada única para liberação imediata e administração na mucosa oral, que consiste em: (a) prednisolona + hidroxipropilmetilcelulose, ou, (b) hidrocortisona + hidroxipropilmetilcelulose ou alginato de sódio, onde a prednisolona e hidrocortisona estão presentes em quantidades que variam entre 0,1 a 5% do peso total da composição de filme e a hidroxipropilmeticelulose ou alginato de sódio estão presentes em quantidades que variam entre 2-4% do peso total da composição de filme; presença de excipientes farmaceuticamente aceitáveis, e, ainda, no qual há liberação de pelo menos 80% de prednisolona ou hidrocortisona nos primeiros 15 minutos em teste de dissolução n° 2 de pá da USP.

2. Composição farmacêutica de acordo com a reivindicação 1, caracterizada pelo fato de que compreende opcionalmente um agente mascarador de gosto.

3. Composição farmacêutica de acordo com a reivindicação 1 ou 2, caracterizada pelo fato de ser na forma de uma dosagem unitária.

4. Composição farmacêutica de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 3, caracterizada pelo fato de que a quantidade total de hidrocortisona ou prednisolona expresso como hidrocortisona é de 1 a 200 mg.

5. Composição farmacêutica de acordo com a reivindicação 4, caracterizada pelo fato de que hidrocortisona ou prednisolona expressado como hidrocortisona é de 1 a 175 mg, de 1 a 150 mg, de 1 a 100 mg, de 1 a 75 mg, de 1 a 70 mg, de 1 mg a 60 mg, de 5 a 50 mg, de 5 a 40 mg ou de 10 a 30 mg.

6. Composição farmacêutica de acordo com qualquer uma das reivindicações precedentes, caracterizada pelo fato de que a composição contém hidrocortisona e a composição está em forma de dosagem unitária.

7. Composição farmacêutica de acordo com qualquer uma das reivindicações precedentes, caracterizada pelo fato de que a composição contém prednisolona em uma quantidade de 1 a 10 mg, e a composição está em uma forma de dosagem unitária.