KR0132535B1 - 외피와 내부코어로 구성된 연질정제의 제조방법 - Google Patents
외피와 내부코어로 구성된 연질정제의 제조방법Info
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Abstract
본 발명은 연질정제 및 그의 제조방법에 관한 것이다. 특히 본 발명은 기존의 통상적인 경구투여용 제형의 단점을 해소시키면서 경구투여의 이점을 최대로 살려 복용이 용이하고 투약순응도가 우수할 뿐 아니라 제형으로부터의 약물의 휘발이나 인습성을 방지한 연질정제 및 그의 제조방법에 관한 것이다. 본 발명에 따른 연질정제는 활성약물을 함유하는 내부코어를 젤라틴을 주성분으로 하는 연질 외피용액과 함께 압축성형시키거나, 피복시킴으로써 제조된다.
Description
본 발명은 외피와 내부코어로 구성된 연질정제 및 그의 제조방법에 관한 것이다. 더욱 특히 본 발명은 복용이 간편하고 불쾌한 맛이 없어 약제에 대한 투약순응도를 향상시켰을 뿐 아니라 독특한 구조로 인해 약물의 저장안정성을 향상시킨 연질정제 및 그의 제조방법에 관한 것이다.
일반적으로 모든 약제들은 투약 및 용량 조절의 용이성, 저장시의 안정성 등을 고려하여 비경구 투여용 제제보다는 경구투여용 제제의 형태로 투약하는 것이 편리하다. 그러나 일부의 약제의 경우에는 활성약물의 가용성 및 안정성, 맛, 냄새 등으로 인하여 경구투여 형태로는 제조할 수 없는 경우도 있다. 또한 경구투여 형태로 제조하는 경우에도 그 제형에 따라서는 붕해가 너무 늦어 약물의 흡수 및 약효의 발현이 느리거나, 위에 대한 부담이 크거나 포장상의 문제가 있거나 하는 등의 단점을 가지고 있다. 예를 들어, 대표적인 경구투여용 제형인 정제의 경우에는 체내의 목적하는 부위에서 붕해될 때 여러가지 생리학적 조건에 따라 그 붕해가 지연되는 등의 단점이 있을 수 있고, 또한 타정시에 주원료 이외에 상당량의 부형제를 사용하여 성형시켜야 하므로 복용시에 위에 부담감을 줄 수도 있다. 또한, 연질캅셀제의 경우에는 제형의 성형후에 잔류하는 부산물의 재활용이 불가능하여 이에 따른 산업폐기물의 누적과 상당한 폐기물 처리비용 등의 부담이 있다. 한편, 유아 및 소아용 약제들은 일반적으로 시럽제나 현탁제 등의 액제로 제형화시키는데, 이러한 액체 제형들은 유리병 등의 용기를 사용하여 포장하므로 그에 따른 포장의 과다와 보관상 파손의 위험이 있는 등 바람직하지 못한 점들이 있다.
이러한 통상적인 경구투여용 제제들의 단점을 보완하고자 다양한 형태의 새로운 경구투여용 제제가 개발되었는데, 예를 들면 저작형 경질정제, 껌 형태, 드롭프스 형태, 젤리형태 등이 있다. 저작형 경질정제는 약물학적 활성성분과 부형제를 통상의 정제 제조방법에 따라 혼합하고 타정하여 제조되는 것으로 입안에서 파손시켜 삼키는 제형으로 약제에 쓴 맛이나 자극적인 맛이 없는 약물에 대해서만 제한적으로 사용될 수 있는 제제이다. 한편 껌 형태의 제제는 구강점막을 통해 신속하게 흡수될 수 있는 약물에 대해서만 그 사용이 제한되는 것으로 껌 기재에 약물을 혼합시켜 제조되며, 제제를 씹는 동안에 구강점막을 통해서 활성약물이 흡수될 수 있도록 한 것이다. 또한, 드롭프스 형태의 제제의 경우에는 활성약물을 당 용액과 혼합시키고 가열한 후에 드롭프스의 형태로 성형하여 제조되는 것으로 구강내에서 타액에 의해 용해되어 흡수되는 제제이며, 이는 주로 구강 및 호흡기계에 작용하는 약물에 대하여 사용되는 제제이다. 그밖에 또한 젤리 형태의 약제가 있는데, 이 제제는 경도만 유연하게 만드는 것을 제외하고는 드롭프스 형태의 제제와 동일하게 제조되는 것이다. 그러나, 이들 약제도 상기한 바와 같은 통상적인 경구투여용 제제의 단점을 완전히 해소시키지는 못하였으며, 또한 각각 그들의 제형에 따른 사용상의 제한요건이 있어 바람직하지 못하였다. 또한 이들 제제는 인습성이 충분히 예방되지 않았을 뿐 아니라 휘발성 활성약물의 경우에 그의 휘발을 방지할 수 있는 억제기능이 미흡하였고, 또한 저작형의 경우에도 그의 경도가 높기 때문에 치육 부위에 질환이 있는 경우에는 사용이 불가능하였으며, 제제상에 미생물 번식의 가능성이 있는 등의 문제도 내포하고 있다.
이에 본 발명자는 상기와 같은 경구투여용 제형들의 단점을 보완하면서 경구투여에 따른 이점을 유지시킬 수 있는 새로운 제형을 개발하기 위해 집중적인 연구를 수행하였으며, 그 결과 이하에서 상세히 설명하는 바와 같은 특정 형태의 연질정제(soft tablet)에 의해 이러한 목적이 달성됨을 확인하고 본 발명을 완성하게 되었다.
따라서, 본 발명은 신규한 연질정제 및 그의 제조방법에 관한 것이다. 더욱 구체적으로, 본 발명은 활성성분을 함유하는 내부코어 및 연질 외피로 구성되는 연질정제 및 그의 제조방법에 관한 것이다.
본 발명에 따르는 연질정제의 제형으로 제조할 수 있는 활성 약물은 기존에 통상적인 경구투여용 제형으로 제조할 수 있었던 약물이면 특별한 제한없이 사용될 수 있으나, 일반적으로는 위산에 대해 불안정한 약물, 특히 효소제에 대해서는 사용하지 않는 것이 좋으며, 또한 맛이 지나치게 자극적이거나 강한 것도 피하는 것이 바람직하다. 본 발명에 따르는 연질정제의 형태로 가장 일반적으로 사용될 수 있는 약물에는 주로 해열진통제, 소염진통제, 소화기계용 약물, 호흡기계용 약물, 비타민제, 호르몬제, 멀미약, 구취제거제, 칼슘보급제, 변비약, 피로회복제 등이 포함될 수 있다.
상기 언급한 바와 같이, 본 발명에 따르는 연질정제는 활성성분을 함유하는 내부 코어(core) 및 연질 외피로 구성된다.
본 발명에 따르는 연질정제는 내부코어와 외피를 각각 별도로 제조하여 이들을 함께 목적하는 정제의 형태로 성형시키는 방법으로 제조할 수 있다. 이때, 내부코어는 통상적인 액제, 현탁제, 겔제 등의 제조방법에 따라 제조될 수 있으며, 예를 들면 펙틴을 당 용액과 혼합시키고, 이 혼합물을 물에 가하고, 계속해서 약제학적으로 허용되는 시럽, 예를 들면 솔비톨 시럽 및 콘 시럽을 가한 후에 가온하여 성분들을 완전히 용해시키고, 생성된 용액에 당을 추가하여 용해시킨 후에 계속해서 가온하여 농축시키고, 냉각시키고 완충용액을 가한 후에 생성된 코아 용액에 활성약물을 교반하면서 가하여 균질화시킴으로써 제조된다. 이 경우에 내부코어중의 활성약물과 코아용액의 중량비는 약물의 종류나 물성 및 사용목적에 따라 다양하게 변할 수 있으나 통상 1 : 0.1-10, 바람직하게는 1 : 0.5-5의 중량비로 하여 구성될 수 있다.
한편, 연질 외피는 통상적인 저작형 검상제형(Gummy) 또는 젤리의 제조방법에 따라 제조될 수 있으며, 예를 들면 다음과 같은 방법에 의해 제조된다. 즉, 젤라틴에 물을 가하여 침적시킨 후에 수욕중에서 팽윤시키고 건조시켜 젤라틴 액을 제조한다. 별도의 용기에 물, 솔비톨 시럽, 콘 시럽 및 당을 가하여 가열하에 교반하여 농축시킨다. 생성된 액을 냉각시킨 후, 여기에 상기에서 제조된 젤라틴 액을 교반하면서 가하여 혼합시킨다. 이 혼합물에 시트르산, 물 및 과즙의 혼합물을 가하여 혼합시키고, 계속해서 물, 펙틴 및 당의 교반 및 가온된 혼합물을 가하여 혼합시킨다. 생성된 외피용 전체 혼합물은 상기에서 제조된 내부코어와 함께 주형에 충진시켜 통상의 방법에 따라 정제의 형태로 성형시키거나, 상기에서 제조된 내부코어를 외피 혼합물로 피복시키는 방법으로 목적하는 연질정제를 성형시킨 후에 숙성시킴으로써 본 발명에 따르는 저작형 연질정제를 제조할 수 있다.
본 발명에 따르는 연질정제에서 외피외 내부코어의 비는 사용된 활성성분의 종류 및 그의 물성 등에 따라 다양하게 변화시킬 수 있지만, 일반적으로 연질정제의 내부코어와 외피는 1 : 0.1-20, 바람직하게는 1 : 1-10의 중량비로 하여 구성될 수 있다.
한편, 본 발명의 연질정제에서 활성성분은 내부코어 뿐만 아니라 외피에도 포함시킬 수 있다. 특히, 활성성분이 비휘발성인 경우에는 활성성분을 내부코어와 외피에 모두 포함시킬 수 있으며 활성약물의 성질에 따라 저작형으로 하거나 또는 맛이 좋지 않은 약물의 경우에는 저작하지 않고 바로 삼킬 수도 있다.
본 발명의 목적에는 또한 상기한 바와 같은 연질정제의 제조방법도 포함된다.
상기와 같은 방법으로 제조된 본 발명의 저작형 연질정제는 그 구성성분중의 젤라틴을 주재로 하는 독특한 외피 성분으로 인하여 인습성을 방지하고 구성성분들의 상호 분리를 방지하며, 또한 내부코어 및 외피에 사용된 펙틴질은 성형된 정제의 형태를 유지시킬 수 있고 저작가능한 정도의 유연성을 부여할 수 있으므로 본 발명에서 목적하는 기술적 효과를 제공할 수 있다. 또한 본 발명의 연질정제는 기존의 정제의 붕해시간이 30분 이내이고, 피복정제의 붕해시간이 60분 이내인데 비해 통상 저작형이라는 면에서 단지 10분 내외의 붕해시간을 나타내므로 명백한 이점을 제공한다. 본 발명의 연질정제는 그 구성성분이 일반적인 식용물질들이기 때문에 인체에 대한 해가 전혀 없으며, 내부코어와 외피성분에 의해 충분한 용적이 제공되기 때문에 정제의 성형시에 별도의 부형제의 사용이 필요없다는 이점 또한 제공된다.
본 발명의 연질정제는 약물복용을 기피하거나 정제나 캅셀제 등과 같은 통상적인 경구투여용 제형을 삼키기가 어려운 유아 또는 소아에게 특히 적당하며, 수시로 약물을 보충해 주어야 하거나 약물 복용시에 필요한 물을 구하기가 어려운 여행시에 적합한 제형이다.
본 발명은 이하의 실시예에 의해 더욱 상세히 설명되나, 본 발명이 이들 실시예에 의해 어떤 식으로든 제한되는 것은 아니다.
[실시예 1]
저작형 소아용 아세트아미노펜 연질정제
a) 내부코어의 제조
펙틴 53g을 설탕 244g과 혼합시키고 생성된 혼합물을 물 580ml에 교반하면서 서서히 가하였다. 여기에 솔비톨 시럽 389g 및 콘 시럽 800g을 가하고, 서서히 교반하면서 85℃로 가온하여 용해시켰다. 성분들이 완전히 용해된 후에, 용액에 설탕 955g을 가하여 용해시키고 계속해서 가온하여 118℃±5℃에서 농축시켰다. 수득된 농축물을 서서히 냉각시켜 85℃±5℃에서 구연산 나트륨 완충액 21g을 가하고 교반하였다. 생성된 혼합물을 실온에서 방치하여 온도를 50℃까지 저하시킨 후에, 얻어진 코어용기재를 아세트아미노펜과 2 : 1의 중량비로 균일하게 혼합시켜 이 혼합물을 내부코어용 용액제로 사용한다.
b) 외피의 제조
젤라틴 98.5g에 물 108.3g을 가하여 하룻 동안 침적시켰다. 생성된 침적물을 50℃의 수육중에서 2시간 동안 유지시켜 젤라틴을 팽윤시키고, 진공건조기중에서 70cmHg 및 60℃로 하여 약 45분 동안 건조시켰다. 적합한 스테인레스 용기에 물 164g, 솔비톨 시럽 144g, 콘 시럽 492.5g, 설탕 492.5g을 순서대로 가한 후에 혼합물을 118℃±5℃에서 교반하여 농축시켰다. 생성된 농축물을 87℃까지 냉각시키고, 여기에 상기에서 수득된 팽윤 젤라틴액을 서서히 가한 후에 서서히 교반하여 혼합시켰다. 별도로 시트르산 12g을 물 12g에 용해시키고 적당량의 과즙을 가하여 교반하여 수득한 용액을 상기의 혼합물에 가하여 서서히 교반하여 혼합시켰다. 생성된 혼합액에, 미리 물 50g에 펙틴 5g 및 설탕 22.6g을 가하고 교반하여 혼합시킨 후에 약 75℃로 가온한 용액을 교반하면서 가하여 혼합시켰다. 혼합물을 약 50℃까지 서서히 냉각시켜 외피용 용액으로 사용한다.
c) 연질정제의 제조
상기 a)에서 제조된 내부코어 용액 120mg과 b)에서 제조된 외피용 용액 240mg을 적합한 크기의 주형에 부어 성형시킨 다음, 약 -10℃에서 24시간 동안 숙성시켜 활성성분인 아세트아미노펜 40mg을 함유하는 저작형 연질정제를 제조하였다.
[실시예 2]
저작형 돔페리돈 연질정제
a) 내부코어의 제조
실시예 1a)에서 제조항 코어용 기재 1,000mg과 활성성분으로서 돔페리돈(Domperidone) 700mg을 혼합하여 내부코어용 용액제로 사용한다.
b) 외피용액의 제조
실시예 1의 단계 b)에서 동일한 방법으로 제조된 외피용 용액 99g에 돔페리돈 300mg을 가하고 교반하여 균질하게 혼합시켜 외피 용액을 제조하였다.
c) 연질정제의 제조
상기 단계 a)에서 제조된 내부코어 용액과 단계 b)에서 제조된 외피 용액을 적합한 크기의 주형에 부어 성형시킨 후, 약 -10℃에서 24시간 동안 숙성시켜 1정당, 활성성분인 돔페리돈 10mg씩을 함유하는 저작형 연질정제 100개를 제조하였다.
[실시예 3]
페닐알라닌과 로이신 복합물의 저작형 연질정제
실시예 1a)에서 제조한 코어용 기재 1,000mg과 DL-페닐알라닌 500mg과 D-로이신 25유니트(unit)의 복합물을 혼합하여 내부코어 용액을 제조하고, 외피용액으로는 실시예 1에서 제조된 외피용액 2,000mg을 실시예 1에서와 같이 주형에서 성형시키고 숙성시켜 단위정제당 DL-페닐알라닌 500mg과 D-로이신 25유니트가 함유된 저작형 연질정제를 제조하였다.
Claims (12)
- a) 펙틴을 당 용액과 혼합시키고, 생성된 혼합물을 물에 가하고, 계속해서 약제학적 분야에서 통상적인 시럽제를 가한 후에 가온하여 성분들을 완전히 용해시키고, 생성된 용액에 당을 추가하여 용해시킨 후에 계속해서 가온하여 농축시키고, 냉각시키고 완충용액을 가한 후에 생성된 코아 용액에 활성약물을 교반하면서 가하여 균질화시켜 내부코어 용액을 제조하고; b) i) 젤라틴에 물을 가하여 침적시킨 후에 수욕중에서 팽윤시키고 건조시키고, ii) 별도의 용기에 물, 솔비톨 시럽, 콘 시럽 및 당을 가하여 가열하에 교반하여 농축시키고, iii) 생성된 액을 냉각시킨 후, 여기에 상기 b-i)에서 제조된 젤라틴 액을 교반하면서 가하여 혼합시키고, iv) 생성된 혼합물에 시트르산, 물 및 과즙의 혼합물을 가하여 혼합시키고, 계속해서 물, 펙틴 및 당의 교반 및 가온된 혼합물을 가하여 혼합시켜 외피용 용액을 제조하고, c) 상기 단계 b)에서 생성된 외피용 용액을 단계 a)에서 제조된 내부코어와 함께 주형에 넣어 정제의 형태로 성형시키거나, 내부 코어를 외피용 용액으로 피복시킴을 특징으로 하여 연질정제를 제조하는 방법.
- 제1항에 있어서, 내부코어중의 활성성분과 코어용액의 중량비가 1 : 0.1-10임을 특징으로 하는 방법.
- 제1항에 있어서, 내부코어와 외피의 구성비가 1 : 0.5-10임을 특징으로 하는 방법.
- 제1항에 있어서, 단계 a)에서 사용된 시럽제가 솔비톨 시럽 및 콘 시럽임을 특징으로 하는 방법.
- 제1항에 있어서, 단계 b-iv)에서 생성된 외피 용액을 내부코어와 함께 성형시키기 전에 활성약물을 혼합시킴을 특징으로 하는 방법.
- 제1항에 있어서, 단계 a)에서 활성약물이 해열진통제, 소염진통제, 소화기계용 약물, 호흡기계용 약물, 비타민제, 호르몬제, 멀미약, 구취제거제, 칼슘 보급제, 변비약 또는 피로회복제임을 특징으로 하는 방법.
- 제6항에 있어서, 활성약물이 아세트아미노펜임을 특징으로 하는 방법.
- 제6항에 있어서, 활성약물이 돔페리돈임을 특징으로 하는 방법.
- 제6항에 있어서, 활성약물이 DL-페닐알라닌과 D-로이신임을 특징으로 하는 방법.
- 제1항에 있어서, 단계 b)에서 생성된 외피용 용액에 활성약물을 추가로 혼합함을 특징으로 하는 방법.
- 제10항에 있어서, 활성약물이 비휘발성 약물임을 특징으로 하는 방법.
- 제1항에 있어서, 외피용 용액이 젤라틴을 주성분으로 함을 특징으로 하는 방법.
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