ES2262999T3 - Composicion farmaceutica orodispersable de agomelatina. - Google Patents

Abstract

Composición farmacéutica sólida orodispersable de agomelatina, caracterizada porque comprende: - agomelatina, - granulados que consisten en lactosa y almidón cosecados.

Description

Composición farmacéutica orodispersable de agomelatina.

La presente invención tiene por objeto una forma farmacéutica orodispersable sólida para la administración por vía oral de agomelatina.

La agomelatina o N-[2-(7-metoxi-1-naftil)etil]acetamida es un agonista selectivo de los receptores melatoninérgicos.

La agomelatina puede administrarse por vía oral en forma de comprimidos de liberación inmediata para tragar con medio vaso de agua. Estos comprimidos de agomelatina son útiles, en particular, para el tratamiento de la depresión, de trastornos del sueño y del conjunto de patologías relacionadas con un desajuste de los ritmos circadianos.

Estudios farmacocinéticos en el hombre han mostrado que la biodisponibilidad de la agomelatina por vía oral es muy baja en comparación a la vía parenteral y varía considerablemente para un mismo individuo y de un individuo a otro.

Así, la biodisponibilidad baja de la agomelatina así como las variaciones de las concentraciones inter e intra-individuales han conducido a buscar una nueva formulación que permita remediar estos inconvenientes.

Las composiciones farmacéuticas de la presente invención permiten no solamente remediar los inconvenientes conocidos de la forma oral de liberación inmediata sino igualmente proponer una prestación médica superior que, en particular, permita mejorar la calidad de vida de los pacientes.

La composición farmacéutica orodispersable de agomelatina presenta la ventaja de una obtención rápida de porcentajes plasmáticos elevados en principio activo, evitando la metabolización importante del principio activo por efecto de un primer paso hepático.

La composición farmacéutica orodispersable según la invención presenta la particularidad de no necesitar ni agua ni masticación en el transcurso de su administración. Esta se disgrega muy rápidamente en la boca, de preferencia en menos de tres minutos y de forma aún más preferente en menos de un minuto. Preferentemente aunque no exclusivamente, se administra bajo la lengua.

En el estado de la técnica anterior ya se han descrito numerosas formas de disolución rápida. En general, las tecnologías descritas anteriormente tienen en común la utilización de un agente disgregante como Kollidon® CL (polivinilpirrolidona reticulada), EXPLOTAB® (fécula carboximetilada), AC DISOL® (carboximetilcelulosa sódica reticulada).

Este agente de desintegración es indispensable en la formulación de los comprimidos orodispersables y debe utilizarse conjuntamente junto con un excipiente de compresión directa. Las dificultades encontradas para la fabricación de tales comprimidos residen en el hecho de que es muy difícil obtener comprimidos que presenten características físicas constantes y reproducibles y compatibles con las fuerzas de manipulación clásicas de los comprimi-
dos.

En efecto, las mezclas clásicamente utilizadas conducen a comprimidos de dureza muy elevada, nada adaptada para una disgregación rápida en la cavidad bucal.

Otras formas orodispersables se pueden obtener utilización la liofilización, que conduce a la obtención de formas sólidas muy porosas denominadas "liofilizado oral". Estas formas necesitan la utilización de un procedimiento industrial muy específico, complicado y largo de realizar, que proporciona una forma medicamentosa con un precio de coste elevado.

La presente invención permite remediar estos inconvenientes. Ésta se refiere a una forma sólida orodispersable de agomelatina que contiene un excipiente simple, de origen natural, que permite la disgregación rápida, que presenta una neutralidad gustativa y textura agradable. Este excipiente juega el papel a la vez de ligante y de desintegrante. Permite obtener una formulación de agomelatina simple, con un excelente comportamiento frente a la compresión directa que conduce a comprimidos de baja desmenuzabilidad y de dureza compatible con las técnicas clásicas de
manipulación.

Más particularmente, la invención se refiere a una composición farmacéutica sólida orodispersable de agomelatina, caracterizada porque contiene:

- agomelatina,

- y granulados que consisten en lactosa y almidón cosecados.

La composición según la invención puede igualmente contener, por razones de fabricación, uno o varios lubricantes y un agente de fluidez así como aromas, colorantes y edulcorantes, utilizados habitualmente.

Para mejorar la tolerancia local de la agomelatina (disminución de la sensación de picor), la agomelatina podrá asociarse eventualmente con excipientes como ciclodextrinas o revestirse con excipientes utilizando tecnologías conocidas del experto en la materia, por ejemplo el revestimiento en lecho de aire fluidizado, atomización,
coacervación.

La invención tiene igualmente por objeto la utilización de granulados que consisten en lactosa y almidón cosecados para preparar composiciones farmacéuticas sólidas orodispersables de agomelatina.

Se entiende por el término "orodispersable" composiciones farmacéuticas sólidas que se deslíen en la cavidad bucal en menos de 3 minutos, de preferencia en menos de un minuto.

Los indicados granulados comprendidos en las composiciones farmacéuticas sólidas según la invención corresponden a las composiciones descritas en la solicitud de patente EP 00/402159.8. Estos granulados se caracterizan por su estructura esférica y su comprimiibilidad ventajosa y se comercializan bajo la denominación STARLAC®.

Las propiedades desintegrantes de dichos granulados son conocidas para comprimidos colocados en volúmenes de líquido importantes, bajo agitación. Resulta particularmente sorprendente que tales granulados utilizados para la fabricación de formas orodispersables puedan dar resultados particularmente satisfactorios en términos de disgregación en la boca, y esto por dos razones.

La primera está basada en la observación de que los excipientes menos solubles en agua son los más apropiados para formular comprimidos orodispersables (la solubilización, que produce un aumento de viscosidad del agua, es un freno para su penetración en los comprimidos). Ahora bien dichos granulados comprenden una fracción importante de lactosa muy soluble en agua. Además, el almidón comprendido en tales granulados no es un agente "super desintegrante" tal como se ha utilizado y descrito en las formas orodispersables de la técnica anterior.

La segunda está basada en la observación que las propiedades de desintegración de un excipiente (utilizado en un comprimido) evaluadas en agua por los métodos convencionales no son extrapolables al comportamiento del mismo comprimido in vivo, en saliva. En efecto, las velocidades de desintegración en agua se miden (según la Farmacopea Europea) en una cantidad de agua suficientemente importante para no llegar a la saturación en términos de solubilización, mientras que in vivo, por el poco volumen de saliva, los excipientes se encuentran en saturación. Además, la agitación a la cual se someten los comprimidos durante el ensayo usual no refleja la disgregación en la boca. La Firma solicitante ha observado así en ensayos comparativos que algunos excipientes conocidos como buenos desintegrantes no estaban adaptados para la preparación de formas orodispersables. A la inversa, algunos excipientes que se desintegran medianamente en agua pueden presentar propiedades ventajosas in vivo.

La Firma solicitante ha encontrado entonces que dichos granulados conferían a los comprimidos de forma sorprendente muy buenas aptitudes para disgregarse en la boca, y esto para una amplia gama de durezas de comprimidos, manteniendo una desmenuzabilidad baja, lo cual es particularmente destacable. En efecto, la mayor parte de las formas orodispersables de la técnica anterior y que se deslíen rápidamente en la boca son muy desmenuzables, lo cual se traduce en la necesidad de utilizar un acondicionamiento específico y en riesgos de disgregación del comprimido una vez que es manipulado y sacado de su envase.

Es particularmente destacable que los criterios de orodispersabilidad y de desmenuzabilidad baja anteriormente citados sean respetados para una amplia gama de dureza de comprimidos, es decir para comprimidos que presenten una dureza comprendida entre 15 y 30 Newtons.

Las composiciones farmacéuticas según la invención se caracterizan preferentemente por que contienen, con respecto al peso total del comprimido:

- del 0,2% al 10% en peso de agomelatina

- del 85% al 98,5% en peso de STARLAC®

Éstas contendrán, eventualmente, de un 0,1% a un 3% en peso de agentes lubricantes como estearato de magnesio o estearilfumarato de sodio, preferentemente de un 0,5% a un 1,5% y de un 0,1% a un 3% en peso de un agente de fluidez como sílice coloidal, preferentemente de un 0,5% a un 1,5%.

Los ejemplos siguientes ilustran la invención.

Comprimidos orodispersables de agomelatina:

Ejemplo 1 Formulación: Comprimido terminado con 50 mg

Constituyentes	Cantidad (mg)
Agomelatina	0,5
Starlac®	48,5
Estearato de magnesio	0,5
Sílice coloidal anhidra	0,5

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Ejemplo 2 Formulación: Comprimido terminado con 100 mg

Constituyentes	Cantidad (mg)
Agomelatina	0,5
Starlac®	93,5
Estearato de magnesio	1
Sílice coloidal anhidra	0,5

Los comprimidos se prepararon por mezcla de los constituyentes seguida de una compresión directa.

La dureza de los comprimidos de los Ejemplos 1 y 2 es aproximadamente igual a 20 Newton.

Con el fin de evaluar el tiempo de disgregación en la boca, los comprimidos orodispersables de agomelatina descritos en los Ejemplos 1 y 2 fueron colocados bajo la lengua para favorecer el paso sistémico por vía sublingual de la agomelatina y con el fin de evitar al máximo el efecto de un primer paso hepático.

Durante estos ensayos, se ha mostrado que, para cada una de las formulaciones sometidas a ensayo, el tiempo de disgregación en la boca era inferior a 1 minuto.

Claims (9)

1. Composición farmacéutica sólida orodispersable de agomelatina, caracterizada porque comprende:

-

agomelatina,

-

granulados que consisten en lactosa y almidón cosecados.

2. Composición farmacéutica según la reivindicación 1, caracterizada porque comprende, con respecto al peso total de la composición:

-

de un 0,2% a un 10% en peso de agomelatina

-

de un 85% a un 98,5% en peso de granulados que consisten en lactosa y almidón cosecados.

3. Composición farmacéutica según la reivindicación 1, caracterizada porque comprende igualmente uno o varios lubricantes y un agente de fluidez.

4. Composición farmacéutica según la reivindicación 1, caracterizada porque se presenta en forma de comprimido.

5. Comprimido según la reivindicación 4, caracterizado porque se obtiene por compresión directa.

6. Comprimido según la reivindicación 5, caracterizado porque su dureza se encuentra comprendida entre 15 y 50 Newton.

7. Comprimido según la reivindicación 6, caracterizado porque su dureza es aproximadamente igual a 20 Newton.

8. Utilización de granulados que consisten en lactosa y almidón cosecados para la fabricación de composiciones sólidas orodispersables de agomelatina que se diluyen en la boca en menos de tres minutos, de preferencia en menos de un minuto.

9. Composición farmacéutica sólida orodispersable de agomelatina según la reivindicación 1, útil para el tratamiento de la depresión, de trastornos del sueño y del conjunto de patologías relacionadas con un desajuste de los ritmos circadianos.