PL204937B1 - Rozpadająca się w jamie ustnej (orodyspergowalna) kompozycja farmaceutyczna zawierająca agomelatynę - Google Patents

Description

Opis wynalazku

Przedmiotem wynalazku jest stała, rozpadająca się w jamie ustnej (orodyspergowalna) postać leku do podawania drogą doustną agomelatyny.

Agomelatyna, czyli N-[2-(7-metoksy-1-naftylo)etylo]acetamid jest selektywnym agonistą receptorów melatoninergicznych.

Agomelatyna może być podawana drogą doustną w formie tabletek o natychmiastowym uwalnianiu, które należy popijać pół szklanki wody. Te tabletki agomelatyny są stosowane zwłaszcza w leczeniu depresji, problemów ze snem i zespołu patologii leżących u podłoża zaburzeń rytmu okołodobowego.

Badania farmakokinetyczne na ludziach pokazały, że biodostępność agomelatyny drogą doustną jest niska w porównaniu z drogą pozajelitową i jest w wysokim stopniu zmienna zarówno u jednej i tej samej osoby jak i między różnymi osobami.

Niska biodostępność agomelatyny oraz zmienność stężeń zarówno u jednej i tej samej osoby jak i między różnymi osobami spowodowały, że podjęto poszukiwania nowej postaci leku, pozwalającej na przezwyciężenie tych niedogodności.

Kompozycje farmaceutyczne według wynalazku pozwalają nie tylko przezwyciężyć znane niedogodności formy doustnej o natychmiastowym uwalnianiu, ale również oferują doskonałą usługę medyczną, która pozwala zwłaszcza na poprawienie jakości życia pacjentów.

Zaletą rozpadającej się w jamie ustnej (orodyspergowalnej) kompozycji farmaceutycznej agomelatyny według wynalazku jest bardzo szybkie uzyskiwanie podwyższonych poziomów składnika czynnego w osoczu krwi, oraz to że unika się istotnego zmetabolizowania składnika czynnego w wyniku efektu pierwszego przejścia wątrobowego.

Szczególną cechą rozpadającej się w jamie ustnej (orodyspergowalnej) kompozycji według wynalazku jest to, że nie wymaga ona podczas podawania ani wody ani żucia. Rozpada się ona w jamie ustnej bardzo szybko, korzystnie przez mniej niż trzy minuty, a jeszcze bardziej korzystnie przez mniej niż jedną minutę. Jest ona korzystnie, lecz nie wyłącznie, podawana podjęzykowo.

Postaci leku o bardzo szybkim uwalnianiu są opisane w stanie techniki. Generalnie w poprzednio pisanych technologiach powszechnie stosuje się środek rozsadzający, taki jak Kollidon®CL (usieciowany poliwinylopirolidon), EXPLOTAB® (karboksymetyloskrobia) i AC DISOL® (usieciowana karboksymetyloceluloza).

Ten środek rozsadzający jest niezbędny w postaci leku tabletek rozpadających się w jamie ustnej i musi być stosowany w połączeniu z nośnikiem do tabletkowania bezpośredniego. Trudności napotykane przy wytwarzaniu takich tabletek polegają na tym, że bardzo trudno jest otrzymać tabletki mające stałą i powtarzalną charakterystykę fizyczną, zgodną ze zwykłymi wymaganiami przy manipulowaniu tabletkami.

Jednakże zwykle stosowane mieszaniny dają tabletki o znacznej twardości, całkowicie nieodpowiedniej dla szybkiego rozpadu w jamie ustnej.

Inne postacie leku rozpadające się w jamie ustnej można wytworzyć za pomocą liofilizacji, otrzymując postacie stałe o bardzo wysokiej porowatości, nazywane „liofilizatami doustnymi”. Te postaci leków wymagają stosowania bardzo specjalnego procesu przemysłowego, skomplikowanego i dł ugotrwał ego, dają c formy leku o podwyż szonej cenie.

Niniejszy wynalazek pozwala na przezwyciężenie tych niedogodności. Przedmiotem wynalazku jest stała, rozpadająca się w jamie ustnej (orodyspergowalna) postać leku agomelatyny, zawierająca prosty składnik pomocniczy pochodzenia naturalnego, pozwalający na szybki rozpad, posiadający obojętny smak i przyjemną teksturę. Ten składnik pomocniczy pełni rolę środka wiążącego i jednocześnie środka rozsadzającego. Umożliwia on otrzymanie w prosty sposób preparatu agomelatyny, mającego doskonałą zdolność do tabletkowania bezpośredniego, prowadzącego do tabletek o niskiej kruchości i trwałości porównywalnej z klasycznymi technikami manipulacji.

W szczególnoś ci, wynalazek dotyczy stał ej, rozpadają cej się w jamie ustnej kompozycji farmaceutycznej agomelatyny, charakteryzującej się tym, że zawiera:

- agomelatyn ę ,

- oraz granulat składający się z laktozy i skrobi suszonych razem.

Ze względów przetwórczych, kompozycja według wynalazku może również zawierać jeden lub więcej środków smarnych i środek poprawiający sypkość, oraz typowo stosowane środki smakowo-zapachowe, barwniki i środki słodzące.

PL 204 937 B1

Dla poprawienia tolerancji miejscowej agomelatyny (zmniejszenie uczucia szczypania), agomelatyna może być ewentualnie połączona ze środkami pomocniczymi, takimi jak cyklodekstryny, albo powlekana substancjami pomocniczymi przy zastosowaniu technologii znanych fachowcom, jak na przykład powlekanie w złożu fluidalnym, atomizacja, koacerwacja.

Przedmiotem wynalazku jest również zastosowanie granulatu, składającego się z laktozy i skrobi suszonych razem, do wytwarzania stałych, rozpadających się w jamie ustnej (orodyspergowalnych) kompozycji farmaceutycznych agomelatyny.

Przez określenie „rozpadająca się w jamie ustnej” (orodyspergowalna) rozumie się stałe kompozycje farmaceutyczne, które rozpadają się w jamie ustnej w ciągu mniej niż 3 minut, korzystnie w cią gu mniej niż 1 minuty.

Wzmiankowany granulat obecny w stałych kompozycjach farmaceutycznych według wynalazku odpowiada kompozycjom opisanym w europejskim zgłoszeniu patentowym nr EP 00/402159.8. Granulat ten charakteryzuje się strukturą sferyczną i korzystną prasowalnością i jest sprzedawany pod nazwą STARLAC®.

Właściwości rozsadzające wspomnianego granulatu są znane dla tabletek umieszczanych w duż ych obję toś ciach mieszanych cieczy. Jest szczególnie zaskakują ce, ż e granulat ten, kiedy jest stosowany do wytwarzania rozpadających się w jamie ustnej postaci leku, powinien dawać szczególnie zadowalające wyniki jeśli chodzi o rozpad w jamie ustnej, a to z dwóch powodów.

Pierwszy powód jest oparty na stwierdzeniu, że najmniej rozpuszczalne w wodzie nośniki są najbardziej odpowiednie do formulacji tabletek rozpadających się w jamie ustnej (rozpuszczanie, powodując wzrost lepkości wody, spowalnia jej przenikanie do tabletek). Tymczasem wspomniany granulat zawiera dużą ilość rozpuszczalnej w wodzie laktozy. Ponadto, skrobia zawarta we wspomnianym granulacie nie jest środkiem „superrozsadzającym”, takim jak znany i stosowany w formach rozpadających się w jamie ustnej ze stanu techniki.

Drugi powód jest oparty na stwierdzeniu, że właściwości rozsadzające składnika pomocniczego (stosowanego w tabletce) badane w wodzie typowymi metodami nie są ekstrapolowalne na zachowanie tej samej tabletki in vivo, w ślinie. Szybkości rozpadu w wodzie mierzy się (według Farmakopei Europejskiej) w ilości wody wystarczająco dużej do tego, aby nie uzyskać wysycenia pod względem rozpuszczenia, podczas kiedy in vivo, ze względu na małą objętość śliny, składniki pomocnicze są w stanie nasycenia. Ponadto, mieszanie, któremu poddawane są tabletki w trakcie typowego testu, nie odzwierciedla rozpadu w jamie ustnej. Zgłaszający stwierdził również w testach porównawczych, że niektóre z substancji pomocniczych znanych jako dobre środki rozsadzające, nie nadają się do wytwarzania form rozpadających się w jamie ustnej (orodyspergowalnych). Przeciwnie, niektóre z substancji pomocniczych ulegające rozpadowi w wodzie z przeciętną szybkością, mogą posiadać doskonałe właściwości in vivo.

Zgłaszający stwierdził zatem, że wspomniany granulat nieoczekiwanie nadaje tabletkom bardzo dobrą podatność na rozpad w jamie ustnej, i to dla bardzo dużego zakresu twardości tabletek, przy zachowaniu niskiej kruchości, co jest szczególnie istotne. Większość preparatów orodyspergowalnych ze stanu techniki, które szybko rozpadają się w jamie ustnej, jest bardzo kruchych, co przekłada się na konieczność stosowania specjalnego konfekcjonowania i ryzyko deagregacji tabletek podczas manipulacji nimi i ich odpakowywania.

Szczególnie istotne jest, że wyżej wymienione kryteria dyspergowalności w jamie ustnej i niskiej kruchości będą zachowane w szerokim zakresie twardości tabletek, to jest dla tabletek posiadających trwałość zawartą między 15 a 30 newtonów.

Kompozycje farmaceutyczne według wynalazku korzystnie charakteryzują się tym, że zawierają, w stosunku do całkowitej wagi tabletki:

- od 0,2% do 10% wagowych agomelatyny,

- od 85% do 98,5% wagowych STARLAC©.

Mogą one ewentualnie zawierać od 0,1% do 3% wagowych środka smarnego, jak stearylofumaran sodu lub stearynian magnezu (korzystnie od 0,5% do 1,5%), od 0,1% do 3% wagowych środka poprawiającego sypkość, jak krzemionka koloidalna (korzystnie od 0,5% do 1,5%).

Poniższe przykłady ilustrują wynalazek bez ograniczania go.

PL 204 937 B1

Rozpadające się w jamie ustnej tabletki agomelatyny P r z y k ł a d 1

Preparat: gotowa tabletka ά 50 mg

Składniki	Ilość (mg)
Agomelatyna	0,5
Starlac©	48,5
Stearynian magnezu	0,5
Bezwodna krzemionka koloidalna	0,5
P r z y k ł a d 2
Preparat: gotowa tabletka ά 100 mg
Składniki	Ilość (mg)
Agomelatyna	5,0
Starlac©	93,5
Stearynian magnezu	1,0
Bezwodna krzemionka koloidalna	0,5

Tabletki wytwarza się przez mieszanie składników, po czym tabletkowanie bezpośrednie. Twardość tabletek z przykładów 1 i 2 wynosi około 20 newtonów.

W celu oznaczenia czasu rozpadu w jamie ustnej, rozpadające się w jamie ustnej (orodyspergowalne) tabletki agomelatyny opisane w przykładach 1 i 2 umieszczono pod językiem w celu promowania doukładowego przechodzenia agomelatyny drogą podjęzykową i uniknięcia w jak największym stopniu efektu pierwszego przejścia wątrobowego.

W testach tych stwierdzono, że dla każdego z testowanych preparatów czas rozpadu w jamie ustnej jest krótszy niż 1 minuta.

Claims (9)

1. Stała, rozpadająca się w jamie ustnej (orodyspergowalna) kompozycja farmaceutyczna agomelatyny, znamienna tym, że zawiera:

- agomelatynę,

- granulat składający się z laktozy i skrobi suszonych razem.

2. Kompozycja farmaceutyczna według zastrz. 1, znamienna tym, że zawiera, w stosunku do całkowitej wagi kompozycji:

- od 0,2% do 10% wagowych agomelatyny,

- od 85% do 98,5% wagowych granulatu składającego się z laktozy i skrobi suszonych razem.

3. Kompozycja farmaceutyczna według zastrz. 1, znamienna tym, że zawiera również jeden lub więcej środków smarnych i środek poprawiający sypkość.

4. Kompozycja farmaceutyczna według zastrz. 1, znamienna tym, że ma postać tabletek.

5. Tabletka według zastrz. 4, znamienna tym, że jest otrzymana przez prasowanie bezpośrednie.

6. Tabletka według zastrz. 5, znamienna tym, że ma twardość 15 do 50 newtonów.

7. Tabletka według zastrz. 6, znamienna tym, że ma twardość około 20 newtonów.

8. Zastosowanie granulatu składającego się z laktozy i skrobi suszonych razem do wytwarzania stałych kompozycji rozpadających się w jamie ustnej (orodyspergowalnych) agomelatyny, rozpadających się w jamie ustnej w ciągu mniej niż 3 minut, a korzystnie w ciągu mniej niż jednej minuty.

9. Stała, rozpadająca się w jamie ustnej (orodyspergowalna) kompozycja farmaceutyczna agomelatyny, według zastrz. 1, do stosowania w leczeniu depresji, problemów ze snem i zespołu patologii leżących u podłoża zaburzeń rytmu okołodobowego.