MXPA04007198A

MXPA04007198A - Composicion farmaceutica oralmente dispersable que comprende agomelatina.

Info

Publication number: MXPA04007198A
Application number: MXPA04007198A
Authority: MX
Inventors: Julien Marc
Original assignee: Servier Lab
Priority date: 2002-01-23
Filing date: 2003-01-22
Publication date: 2004-10-29
Also published as: JP4335011B2; CA2473201A1; ES2262999T3; US20100260840A1; US20050131071A1; FR2834890B1; PT1467724E; AU2003220786B2; UA77752C2; EP1467724A1; CA2473201C; KR100605798B1; BRPI0307072B1; MA27101A1; JP2005523253A; JP2009137994A; DK1467724T3; NO333712B1; CY1105415T1; DE60304993D1

Abstract

La invencion se refiere a una composicion farmaceutica solida oralmente dispersable que comprende agomelatina, que esta caracterizada porque contiene agomelatina y granulos que consisten de lactosa y almidon co-deshidratados.

Description

COMPOSICION FARMACEUTICA ORALMENTE DISPERSABLE QUE COMPRENDE AGOMELATINA DESCRIPCION DE LA INVENCION La presente invención tiene por objetivo una forma farmacéutica sólida oralmente dispersable para la administración de agomelatina por la ruta oral. La agomelatina o la N - [ 2 — ( 7-metoxi-l-nafti 1 ) etil ] acetamida , es un agonista selectivo de los receptores melatoninérgicos . ruta oral en la forma de tabletas de liberación inmediata para ser tragadas con la mitad de un vaso de agua. Estas tabletas de agomelatina son de uso especialmente en el tratamiento de depresión, desórdenes del sueño y todas las patologías asociadas con la desregulación de los ritmos circadianos. Los estudios farmacocinéticos en humanos han mostrado que la biodisponibilidad de la agomelatina por la ruta oral es muy baja en relación a la ruta parenteral y está sometida a variación considerable dentro de uno y el mismo individuo y de un individuo a otro . -La—ba -a --ki -eLLs o- ibi 1 dad—de—l —a-g-Oíflel-a-tifl-a— las variaciones en las concentraciones ínter- e intra-individuales han dado como resultado por lo tanto la búsqueda para una nueva formulación que permita que sean resueltos esos problemas. Las composiciones farmacéuticas de la presente invención hacen posible no solamente resolver los problemas conocidos de la forma oral de liberación inmediata sino también ofrecen un servicio médico superior que permite especialmente que se mejore la calidad de vida de los pacientes. La composición farmacéutica oralmente dispersable de la agomelatina tiene la ventaja de que son obtenidos rápidamente niveles plasmáticos elevados del ingrediente activo, mientras que se evita la metabol i zación significativa del ingrediente activo debido al efecto hepático del primer paso. La composición farmacéutica oralmente dispersable de acuerdo a la invención tiene la característica particular de no requerir agua ni masticarse en el curso de su administración. Esta se desintegra muy rápidamente en la boca, preferentemente en menos de tres minutos y aún más preferentemente en menos de un minuto. Esta se administra, preferentemente pero no exclusivamente, bajo la lengua. Much_as_ ...JLo.rm.ajs de_. _di-s--ü_uci-ó-n r-á-p±4-a- s-e-n-descritas en la técnica anterior. En general, es común para las tecnologías previamente descritas que éstas utilicen un agente de desintegración tal como el Kollidon® CL (polivinilpirrolidona retículado) , EXPLOTAB® ( carboximetilalmidón ) y AC DISOL® (carboximetilcelulosa de sodio reticulada). Ese agente de desintegración es indispensable para la formulación de las tabletas oralmente dispersables , y tiene que ser utilizado en conjunto con un excipiente de compresión directa. Las dificultades encontradas en la fabricación de tales tabletas radica en el hecho de que es muy difícil obtener tabletas que tengan características físicas que sean constantes y reproducibles , y compatibles con los requerimientos de manejo acostumbrados de las tabletas. No obstante, las mezclas rutinariamente utilizadas dan como resultado tabletas de dureza muy considerable, lo cual es completamente inadecuado para la desintegración rápida en la cavidad oral. Pueden ser producidas otras formas oralmente dispersables mediante el uso de liofilización, dando como resultado formas sólidas muy porosas llamadas "liofilizados orales". Esas formas requieren el uso de un proceso industrial altamente específico y complicado que es prolongado para llevar a „.c_atio_,_ _ rc>l c.i-e-nd^—m¾-a~ forma medicamentosa que tiene un alto costo. La presente invención hace posible que sean resueltos esos problemas. Esto se refiere a una forma oralmente dispersable sólida de agomelatina, que comprende un excipiente simple de origen natural, el cual permite la desintegración rápida y que tiene un sabor neutro y textura agradable. El mencionado excipiente actúa como un aglutinante y como un desintegrador. Este permite que se obtenga una formulación simple de agomelatina, que tiene excelente adecuación para la compresión directa, dando como resultado tabletas de baja friabilidad y de una dureza que es compatible con los métodos de manejo acostumbrados . Más específicamente, la invención se refiere a una composición farmacéutica sólida oralmente dispersable de agomelatina, caracterizada porque comprende : agomelatina, - y gránulos que consisten de lactosa y almidón co- deshidratados. La composición de acuerdo a la invención puede también comprender, por razones de fabricación, uno o más lubricantes y un agente de flujo, así como agentes sabor izantes , colorantes y_ endu 1 za a-be.s-, como s-e-n convencionalmente utilizados. Con el fin de mejorar la tolerancia local de la agomelatina (reducción en la sensación de hormigueo) , la agomelatina puede ser asociada opcionalmente con excipientes tales como ciclodextrinas o recubierta con excipientes utilizando tecnologías conocidas para la persona de experiencia en la técnica tales como, por ejemplo, recubrimiento en un lecho de aire fluidizado, atomización y coacervación. La invención se refiere también al uso de los gránulos que consisten de lactosa y almidón co-deshidratados en la fabricación de composiciones farmacéuticas sólidas oralmente dispersables de agomelatina . El término "oralmente dispersable u orodispersable" se entiende que se refiere a las composiciones farmacéuticas sólidas que se desintegran en la cavidad oral en . menos de 3 minutos, preferentemente menos de un minuto. Dichos gránulos presentes en las composiciones farmacéuticas sólidas de acuerdo a la invención corresponden a las composiciones descritas en la Solicitud de Patente Europea EP-00/ 02159.8. Esos gránulos están caracterizados por una estructura esfé ica y una—^campre-s-i-bi 1ida-d v-@*t-a -©-s-a-> y S-OÍ¾- comercializados bajo el nombre STARLAC®. Las propiedades de desintegración de dichos gránulos son conocidas para las tabletas colocadas en volúmenes grandes de líquidos agitados. Este es 5 especialmente sorprendentemente que, cuando se utilizan en la fabricación de formas oralmente dispersables, los gránulos deben dar resultados especialmente satisfactorios en términos de desintegración en la boca, por dos razones. 10 La primera razón está basada en el hallazgo de que los excipientes menos solubles en agua son más "1 a_ ±. ui u a. a j. 1 i^ic i — — ^ c; «^. n o a c u ct o i- a -LlLie dispersables (disolución, dando origen un incremento en la viscosidad del agua, retardando su penetración en 15 las tabletas) e incluso los gránulos contienen una gran cantidad de lactosa altamente soluble en agua. Además, el almidón contenido en los gránulos no es un agente "super-desintegrador" como se utiliza y se describe en las formas oralmente dispersables de la técnica 20 anterior. La segunda está basada en el hallazgo de que las propiedades de desintegración de un excipiente (utilizado en una tableta), cuando se determinan en agua utilizando métodos convencionales, no pueden ser -2-5 ex :apol-ada-s—al- c-em^e^- a¾-ionte-- de—ta—mi-s-ma —fe-a-b-l-e-fc¾—±n~ vivo, en la saliva. Las velocidades de desintegración en agua son medidas (de acuerdo con la Farmacopea Europea) en una cantidad de agua que es suficientemente grande para no alcanzar el nivel de saturación en 5 términos de disolución, mientras que in vivo, en virtud del pequeño volumen de la saliva, los excipientes están a un nivel de saturación. Además, la agitación a la cual se someten las tabletas en la prueba acostumbrada no refleja la desintegración en la boca. El 10 Solicitante en consecuencia encontró, durante pruebas comparativas, que ciertos excipientes que son conocidos co o b nos desintegradores no so adec dos para la preparación de formas oralmente di spersables . De manera contraria, ciertos excipientes que muestran 15 desintegración promedio en agua pueden mostrar propiedades ventajosas in vivo. El Solicitante encontró entonces, sorprendentemente, que los mencionados gránulos hicieron a las tabletas altamente adecuadas para la 20 desintegración en la boca, que es el caso sobre un amplio intervalo de dureza de tabletas, mientras que se mantiene un bajo nivel de friabilidad, lo cual es especialmente notable. La mayoría de las formas oralmente dispersables de la técnica anterior, que se -2-5 -e-sifi^te-g^aí} r-á-pHÍ iftefl-fe-e e«—la boca-, s-e« a11a-m-ei^e- friables, lo cual es reflejado por la necesidad para utilizar un envase especifico y el riesgo de que la tableta se desintegre tan pronto como ésta es manejada y tomada de su envase. Es especialmente notable que los criterios anteriormente, mencionados de orodispersabilidad y de baja friabilidad son mantenidos en un amplio intervalo de dureza de tabletas, es decir para tabletas que tienen una dureza de 15 a 30 Newtons. Las composiciones farmacéuticas de acuerdo a la invención están preferentemente caracterizadas porque comprenden, en relación al peso total de las tabletas : de 0.2% a 10% en peso de agomelatina, - de 85% a 98.5% en peso de STARLAC®. Estas pueden comprender también opcionalmente de 0.1% a 3% en peso de agentes lubricantes tales como estearato de magnesio o estearilfumarato de sodio, preferentemente de 0.5% a 1.5%, y de 0.1% a 3% en peso de un agente de flujo tal como sílice coloidal, preferentemente de 0.5% a 1.5%. Los siguientes ejemplos ilustran la invención sin limitarla de ningún modo: Formulación: Tableta acabada de 50 mg Las tabletas son preparadas mediante el mezclado de los constituyentes, seguido por compresión directa. La dureza de las tabletas de los Ejemplos 1 y 2 es de aproximadamente 20 Newtons. Con el fin de determinar el tiempo de desintegración en la boca, las tabletas oralmente d-i«p>-ersabios- - d a-gome½tirra—de-snrürars—en~ crs E j emplos G y 2 fueron colocadas bajo la lengua con el fin de promover el paso sistémico de la agomelatina por la ruta sublingual y evitar tanto como sea posible el efecto hepático del primer paso. En estas pruebas se encontró que, para cada una de las formulaciones probadas, el tiempo de desintegración en la boca fue menor de 1 minuto.

Claims

REIVINDICACIONES

1. Composición farmacéutica sólida oralmente dispersable de agomelatina, caracterizada porque comprende: agomelatina; gránulos que consisten de lactosa y almidón co-deshidratados .

2. Composición farmacéutica según la reivindicación 1, caracterizada porque comprende en relación al peso total de la composición: de 0.2% a 10% en peso de agomelatina, de 85% a 98.5% en peso de granulos que consisten de lactosa y almidón co-deshidratados .

3. Composición farmacéutica según la reivindicación 1, caracterizada porque comprende también uno o más lubricantes y un agente de flujo.

4. Composición farmacéutica según la reivindicación 1, caracterizada porque está en la forma de una tableta.

5. Tableta según la reivindicación 4, caracterizada porque es obtenida mediante compresión

6. Tableta según la reivindicación 5, caracterizada porque su dureza es de 15 a 50 Newtons.

7. Tableta según la reivindicación 6, caracterizada porque su dureza es de aproximadamente 20 Newtons .

8. Uso de los gránulos que consisten de lactosa y almidón co-deshidratados en la fabricación de composiciones sólidas oralmente dispersables de agomelatina, que se desintegran en la boca en menos de tres minutos, preferentemente menos de un minuto.

9. Composición farmacéutica sólida oralmente dispersable de agomelatina, según la reivindicación 1, para el uso en el tratamiento de depresión, desórdenes del sueño y todas las patologías asociadas con la desregulación de los ritmos circadianos.