PL204939B1

PL204939B1 - Rozpadająca się w jamie ustnej (orodyspergowalna) kompozycja farmaceutyczna pirybedilu

Info

Publication number: PL204939B1
Application number: PL370168A
Authority: PL
Inventors: Patrick Wuthrich; Hervé Rolland; Marc Julien
Original assignee: Servier Lab
Priority date: 2002-01-21
Filing date: 2003-01-21
Publication date: 2010-02-26
Also published as: UA78277C2; KR100588223B1; AR038194A1; ATE327758T1; DE60305642T2; MA27098A1; JP4500051B2; CY1105414T1; JP2005529068A; HK1081110A1; CN100352440C; ZA200405008B; ES2263959T3; MXPA04007035A; EA200400885A1; FR2834894A1; EA007286B1; EP1467737A1; NO20043474L; GEP20063819B

Description

Opis wynalazku

Przedmiotem wynalazku jest stała, rozpadająca się w jamie ustnej (orodyspergowalna) postać leku do podawania drogą doustną pirybedilu lub jego dopuszczalnych farmaceutycznie soli.

Pirybedil jest agonistą dopaminy, który stymuluje receptory dopaminy oraz mózgowe i obwodowe szlaki dopaminergiczne.

Pirybedil dotychczas podawano drogą doustną w postaci tabletek o przedłużonym działaniu, które należy popijać pół szklanki wody. Te tabletki pirybedilu są użyteczne w leczeniu przewlekłego, patologicznego deficytu funkcji poznawczych i nerwowo-czuciowych u osób starszych, w leczeniu pomocniczym chromania przestankowego w przewlekłych arteropatiach tętniczych kończyn dolnych i w leczeniu choroby Parkinsona.

Pirybedil można również podawać drogą wstrzyknięć w celu uśmierzenia objawów bólowych arteropatii w atakach niedokrwienia, zwłaszcza w związku z leczeniem chirurgicznym.

Badania farmakokinetyczne na ludziach pokazały, że biodostępność pirybedilu drogą doustną jest niska w porównaniu z drogą pozajelitową i jest w wysokim stopniu zmienna zarówno u jednej i tej samej osoby jak i między różnymi osobami.

Obecnie dostępna w handlu forma pirybedilu to forma o przedłużonym działaniu, pozwalająca na stopniowe wchłanianie i uwalnianie składnika czynnego. Badania kinetyczne na ludziach wykazały, że dla dawki 50 mg poziomy terapeutyczne utrzymują się przez długi okres czasu, trwający ponad 24 godziny.

Jednakże, umiarkowana biodostępność pirybedilu oraz między-osobnicze i wewnątrzosobnicze wahania stężenia, zwłaszcza w przypadku leczenia choroby Parkinsona, spowodowały że podjęto poszukiwania nowej postaci leku, pozwalającej rozwiązać powyższe problemy. Ponadto, szczególnie pożądane w przypadku pacjentów chorych na chorobę Parkinsona jest udostępnienie personelowi medycznemu postaci leku o szybkim działaniu do leczenia bardzo częstych u tych pacjentów ostrych ataków oraz do szybkiego uśmierzenia akinezy.

Kompozycje farmaceutyczne według wynalazku pozwalają nie tylko przezwyciężyć znane niedogodności formy o przedłużonym uwalnianiu, ale również oferują doskonałą usługę medyczną, która pozwala zwłaszcza na poprawienie jakości życia pacjentów.

Zaletą rozpadającej się w jamie ustnej (orodyspergowalnej) kompozycji farmaceutycznej pirybedilu według wynalazku jest bardzo szybkie uzyskiwanie podwyższonych poziomów składnika czynnego w osoczu krwi, oraz to, że z metabolicznego punktu widzenia unika się istotnego zmetabolizowania składnika czynnego w wyniku efektu pierwszego przejścia wątrobowego, a z punktu widzenia klinicznego polepsza się skuteczność w ostrych epizodach choroby Parkinsona.

Szczególną cechą rozpadającej się w jamie ustnej (orodyspergowalnej) kompozycji według wynalazku jest to, że nie wymaga ona podczas podawania ani wody ani żucia. Rozpada się ona w jamie ustnej bardzo szybko, korzystnie przez mniej niż trzy minuty, a jeszcze bardziej korzystnie przez mniej niż jedną minutę.

Postaci leku o bardzo szybkim uwalnianiu są opisane w stanie techniki. Generalnie w poprzednio pisanych technologiach powszechnie stosuje się środek rozsadzający, taki jak Kollidon®CL (usieciowany poliwinylopirolidon), EXPLOTAB® (karboksymetyloskrobia) i AC DISOL® (usieciowana karboksymetyloceluloza).

Środek rozsadzający jest niezbędny w postaci leku tabletek rozpadających się w jamie ustnej (orodyspergowalnych) i musi być stosowany w połączeniu z nośnikiem do tabletkowania bezpośredniego. Trudności napotykane przy wytwarzaniu takich tabletek polegają na tym, że bardzo trudno jest otrzymać tabletki mające stałą i powtarzalną charakterystykę fizyczną, zgodną ze zwykłymi wymaganiami przy manipulowaniu tabletkami.

Jednakże zwykle stosowane mieszaniny dają tabletki o znacznej twardości, całkowicie nieodpowiedniej dla szybkiego rozpadu w jamie ustnej.

Inne orodyspergowalne postacie leku można wytworzyć za pomocą liofilizacji, otrzymując postacie stałe o bardzo wysokiej porowatości, nazywane „liofilizatami doustnymi. Te postaci leków wymagają stosowania bardzo specjalnego procesu przemysłowego, skomplikowanego i długotrwałego, co prowadzi do podwyższenia ceny leku. Ponadto, sposób wytwarzania przez liofilizację wymaga etapu rozpuszczania składnika czynnego w wodzie, co może prowadzić do jego rozkładu.

Niniejszy wynalazek pozwala na przezwyciężenie tych niedogodności. Przedmiotem wynalazku jest stała, rozpadająca się w jamie ustnej (orodyspergowalna) postać leku pirybedilu, zawierająca

PL 204 939 B1 prosty składnik pomocniczy pochodzenia naturalnego, pozwalający na szybki rozpad, posiadający obojętny smak i przyjemną teksturę. Ten składnik pomocniczy pełni rolę środka wiążącego i jednocześnie środka rozsadzającego. Umożliwia on otrzymanie on otrzymanie w prosty sposób preparatu pirybedilu, mającego doskonałą zdolność do tabletkowania bezpośredniego, prowadzącego do tabletek o niskiej kruchoś ci i trwał o ś ci porównywalnej z klasycznymi technikami manipulacji.

W szczególnoś ci, wynalazek dotyczy stał ej, rozpadają cej się w jamie ustnej (orodyspergowalnej) kompozycji farmaceutycznej pirybedilu lub jego dopuszczalnej farmaceutycznie soli, charakteryzującej się tym, że zawiera:

- pirybedil lub jego dopuszczalną farmaceutycznie sól,

- oraz granulat składający się z laktozy i skrobi suszonych razem.

Kompozycja według wynalazku może również zawierać jeden lub więcej środków smarnych i środek poprawiający sypkość, oraz typowo stosowane środki smakowo-zapachowe, barwniki i środki słodzące.

Przedmiotem wynalazku jest również zastosowanie granulatu, składającego się z laktozy i skrobi suszonych razem, do wytwarzania stał ych, rozpadają cych się w jamie ustnej (orodyspergowalnych) kompozycji farmaceutycznych pirybedilu.

Ponieważ niektórzy pacjenci chorzy na chorobę Parkinsona cierpią na zbyt niskie wydzielanie śliny (sucha jama ustna), możliwe jest również dodanie do kompozycji według wynalazku kwasu, takiego jak kwas cytrynowy, w celu pobudzenia wydzielania śliny u takich pacjentów.

Przez określenie „rozpadająca się w jamie ustnej (orodyspergowalna) rozumie się stałe kompozycje farmaceutyczne, które rozpadają się w jamie ustnej w ciągu mniej niż 3 minut, korzystnie w cią gu mniej niż 1 minuty.

Wzmiankowany granulat obecny w stałych kompozycjach farmaceutycznych według wynalazku odpowiada kompozycjom opisanym w europejskim zgłoszeniu patentowym nr EP 00/402159.8. Granulat ten charakteryzuje się strukturą sferyczną i korzystną prasowalnością i jest sprzedawany pod nazwą STARLAC®.

Właściwości rozsadzające wspomnianego granulatu są znane dla tabletek umieszczanych w duż ych obję toś ciach mieszanych cieczy. Jest szczególnie zaskakują ce, ż e granulat ten, kiedy jest stosowany do wytwarzania rozpadających się w jamie ustnej (orodyspergowalnych) postaci leku, powinien dawać szczególnie zadowalające wyniki jeśli chodzi o rozpad w jamie ustnej, a to z dwóch powodów.

Pierwszy powód jest oparty na stwierdzeniu, że najmniej rozpuszczalne w wodzie nośniki są najbardziej odpowiednie do formulacji tabletek rozpadających się w jamie ustnej (orodyspergowalnych) (rozpuszczanie, powodując wzrost lepkości wody, spowalnia jej przenikanie do tabletek), a wspomniany granulat zawiera du żą ilość rozpuszczalnej w wodzie laktozy. Ponadto, skrobia zawarta we wspomnianym granulacie nie jest środkiem „super-rozsadzającym, takim jak znany i stosowany w formach rozpadających się w jamie ustnej (orodyspergowalnych) ze stanu techniki.

Drugi jest oparty na stwierdzeniu, że właściwości rozsadzające składnika pomocniczego (stosowanego w tabletce) badane w wodzie typowymi metodami nie są ekstrapolowalne na zachowanie tej samej tabletki in vivo, w ślinie. Szybkości rozpadu w wodzie mierzy się (według Farmakopei Europejskiej) w ilości wody wystarczająco dużej do tego aby nie uzyskać wysycenia pod względem rozpuszczenia, podczas kiedy in vivo, ze względu na małą objętość śliny, składniki pomocnicze są w stanie nasycenia. Ponadto, mieszanie, któremu poddawane są tabletki w trakcie typowego testu, nie odzwierciedla rozpadu w jamie ustnej. Zgłaszający stwierdził również w testach porównawczych, że niektóre z substancji pomocniczych znanych jako dobre środki rozsadzające, nie nadają się do wytwarzania form rozpadających się w jamie ustnej (orodyspergowalnych). Przeciwnie, niektóre z substancji pomocniczych ulegające rozpadowi w wodzie z przeciętną szybkoś cią, mogą posiadać doskonałe właściwości in vivo.

Zgłaszający stwierdził zatem, że wspomniany granulat nieoczekiwanie nadaje tabletkom bardzo dobrą podatność na rozpad w jamie ustnej, i to dla bardzo dużego zakresu twardości tabletek, przy zachowaniu niskiej kruchości, co jest szczególnie istotne. Większość preparatów rozpadających się w jamie ustnej (orodyspergowalnych) ze stanu techniki, które szybko rozpadają się w jamie ustnej, jest bardzo kruchych, co przekłada się na konieczność stosowania specjalnego konfekcjonowania i ryzyko de-agregacji tabletek podczas manipulacji nimi i ich odpakowywania.

PL 204 939 B1

Szczególnie istotne jest, że wyżej wymienione kryteria dyspergowalności w jamie ustnej i niskiej kruchości będą zachowane w szerokim zakresie twardości tabletek, to jest dla tabletek posiadających trwałość zawartą między 15 a 530 Newtonów.

Kompozycje farmaceutyczne według wynalazku korzystnie charakteryzują się tym, że zawierają, w stosunku do całkowitej wagi tabletki:

- od 5% do 50% wagowych pirybedilu lub jednej z jego dopuszczalnych farmaceutycznie soli, a korzystnie od 10% do 20%,

- od 50% do 95% wagowych STARLAC©.

Mogą one ewentualnie zawierać od 0,1% do 3% wagowych środka smarnego, jak stearylofumaran sodu lub stearynian magnezu (korzystnie od 0,5% do 1,5%), od 0,1% do 3% wagowych środka poprawiającego sypkość, jak krzemionka koloidalna, korzystnie od 0,5% do 1,5%.

W przypadku kiedy do kompozycji farmaceutycznej wedł ug wynalazku dodawany jest kwas, jego ilość korzystnie będzie wynosić od 0,1 do 3% wagowych.

Poniższe przykłady ilustrują wynalazek bez ograniczania go.

Rozpadające się w jamie ustnej tabletki pirybedilu

P r z y k ł a d 1

Preparat: gotowa tabletka ά 100 mg

Składniki	Ilość (mg)
Pirybedil*	10
Starlac©	89
Stearynian magnezu	0,5
Bezwodna krzemionka koloidalna	0,5

(*) w formie zmikronizowanej zasady P r z y k ł a d 2

Preparat: gotowa tabletka ά 100 mg

Składniki	Ilość	(mg)
F1	F2
Pirybedil*	10	10
Starlac©	87	85,5
Kwas cytrynowy	1,5	3
Cytrynowy środek zapachowy	0,5	0,5
Stearynian magnezu	0,5	0,5
Bezwodna krzemionka koloidalna	0,5	0,5

(*) w formie zmikronizowanej zasady

Tabletki wytwarza się przez mieszanie składników, po czym tabletkowanie bezpośrednie. Twardość tabletek z przykładów 1 i 2 wynosi około 20 newtonów.

W celu oznaczenia czasu rozpadu w jamie ustnej, rozpadające się w jamie ustnej (orodyspergowalne) tabletki pirybedilu opisane w przykładach 1 i 2 umieszczono pod językiem w celu promowania doukładowego przechodzenia pirybedilu drogą podjęzykową i uniknięcia w jak największym stopniu efektu pierwszego przejścia wątrobowego.

W testach tych stwierdzono, że dla każdego z testowanych preparatów czas rozpadu jest krótszy niż 1 minuta.

Claims

1. Stała, rozpadająca się w jamie ustnej (orodyspergowalna) kompozycja farmaceutyczna pirybedilu lub jego soli dopuszczalnych farmaceutycznie, znamienna tym, że zawiera:

- pirybedil lub jego dopuszczalną farmaceutycznie sól,

- granulat składający się z laktozy i skrobi suszonych razem.

2. Kompozycja farmaceutyczna według zastrz. 1, znamienna tym, że zawiera, w stosunku do całkowitej wagi kompozycji:

- od 5% do 50% wagowych pirybedilu lub jednej z jego dopuszczalnych farmaceutycznie soli,

- od 50% do 95% wagowych granulatu składającego się z laktozy i skrobi suszonych razem.

3. Kompozycja farmaceutyczna według zastrz. 1, znamienna tym, że zawiera 10% do 20% pirybedilu lub jednej z jego dopuszczalnych farmaceutycznie soli.

4. Kompozycja farmaceutyczna według zastrz. 1, znamienna tym, że zawiera również jeden lub więcej środków smarnych i środek poprawiający sypkość.

5. Kompozycja farmaceutyczna według zastrz. 1 do 4, znamienna tym, że zawiera również kwas cytrynowy.

6. Kompozycja farmaceutyczna według zastrz. 1, znamienna tym, że ma postać tabletek.

7. Tabletka według zastrz. 6, znamienna tym, że jest otrzymana przez prasowanie bezpośrednie.

8. Tabletka według zastrz. 7, znamienna tym, że ma twardość 15 do 50 newtonów.

9. Tabletka według zastrz. 8, znamienna tym, że ma twardość około 20 newtonów.

10. Zastosowanie granulatu składającego się z laktozy i skrobi suszonych razem do wytwarzania stałych kompozycji rozpadających się w jamie ustnej (orodyspergowalnych) pirybedilu lub jego dopuszczalnych farmaceutycznie soli, rozpadających się w jamie ustnej w ciągu mniej niż 3 minut, a korzystnie w cią gu mniej niż jednej minuty.

11. Stała, rozpadająca się w jamie ustnej (orodyspergowalna) kompozycja farmaceutyczna pirybedilu lub jego dopuszczalnej farmaceutycznie soli, według zastrz. 1, do stosowania w leczeniu długotrwałym oraz w leczeniu epizodów ostrych choroby Parkinsona.