KR20040075098A - 경구분산가능한 약제학적 피리베딜 조성물 - Google Patents

Abstract

본 발명은 피리베딜 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염 및 공동 건조된 락토즈와 전분으로 구성된 과립을 함유함을 특징으로 하는 피리베딜의 고형의 경구분산가능한 약제학적 조성물에 관한 것이다.

Description

경구분산가능한 약제학적 피리베딜 조성물{ORALLY DISPERSIBLE PHARMACEUTICAL PIRIBEDIL COMPOSITION}

본 발명은 경구적 경로에 의해 피리베딜 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염을 투여하기 위한 고형의 경구분산가능한 약제학적 형태에 관한 것이다.

피리베딜은 도파민 수용체와 대뇌 및 말초 도파민성 경로를 자극하는 도파민 효능제이다.

지금까지 피리베딜은 반 잔의 물과 함께 삼켜지는 지연-방출 정제의 형태로 경구적 경로에 의해 투여되었다. 피리베딜 정제는 중장년 환자의 만성 질환적 인지 및 감각신경 결핍의 치료, 다리의 만성 폐색 동맥병증에서 간헐 파행의 보조 치료 및 파킨슨씨 질환의 치료에 유용하다.

또한 피리베딜은, 간혹 외과 치료와 관련된 허혈 발작에서 동맥병증의 통증 징후를 개선시키기 위해 주사가능한 경로에 의해 투여될 수 있다.

인간에 대한 약물 동력학적 연구에서는 경구적 경로에 의한 피리베딜의 생체이용률이 비경구적 경로에 비해 낮으며 하나의 동일한 개체 내에서 및 개체 간에 상당한 차이가 있음을 나타내고 있다.

피리베딜의 현재 시판되는 형태는 활성 성분이 점진적으로 흡수 및 방출되는 지연-방출 제형이다. 인간에 대한 동력학적 연구에서는 50 ㎎ 투여량에 대해, 치료 수준이 24 시간 이상 동안 퍼져있는 것으로 나타났다.

그러나, 특히 파킨슨씨 질환의 치료의 경우, 피리베딜의 중간 정도의 생체이용율 및 개체간 및 개체 내의 농도 변화는 이러한 문제를 해결할 수 있는 신규한 제형을 조사하게 하였다. 또한, 파킨스씨 질환의 환자들에게는 환자들의 매우 잦은 급성 발작을 치료하고 운동불능증의 빠른 완화를 위해 의사가 빠른-효과를 나타내는 형태(rapid-action form)를 이용할 수 있는 것이 특히 바람직하였다.

본 발명의 약제학적 조성물은 이미 알려진 지연-방출 형태의 문제점을 해결할 뿐만 아니라 특히 환자의 삶의 질을 개선시킬 수 있게 하는 양질의 의료 서비스를 제공하는 것을 가능하게 한다.

피리베딜의 경구분산가능한 약제학적 조성물은 활성 성분의 상승된 혈장 수준이 빠르게 얻어지며, 대사적으로, 간의 1차-통과 효과로 인한 활성 성분의 현저한 대사가 방지되며 임상적으로, 파킨슨씨 질환의 급성 에피소드에서의 효능이 개선되는 장점을 가진다.

본 발명에 따른 경구분산가능한 약제학적 조성물은 투여과정에서 물 또는 저작을 요구하지 않는 특이한 특성을 지닌다. 이것은 구강에서 매우 빠르게, 바람직하게는 3 분 이내, 더욱 바람직하게는 1 분 이내에 붕해된다.

많은 고속-용해 형태들이 종래 기술에서 기술되었다. 일반적으로, 콜리돈 씨엘(Kollidon^?CL, 가교된 폴리비닐피롤리돈), 엑스플로탭(EXPLOTAB^?, 카복시메틸 전분) 및 에이씨 디솔(AC DISOL^?, 가교된 나트륨 카복시메틸셀룰로즈)와 같은 붕해제를 사용하는 것이 종래의 기술에서 통상적이다.

이러한 붕해제는 경구분산가능한 정제의 제형에 필수불가결하며, 직접-압축 부형제와 함께 사용되어야 한다. 이러한 정제를 제조하는 과정에서 겪게 되는 어려움은, 일정하고 재현가능하며 통상적인 정제의 취급 요건과 양립할 수 있는 물리적 특성을 지닌 정제를 얻기가 매우 어렵다는 사실에 있다.

그러나, 통상적으로 사용되는 혼합물은 구강에서의 빠른 붕해를 위해 완전히 부적합한 매우 큰 경도를 지닌 정제를 초래한다.

기타 경구분산가능한 형태는 동결건조하여 얻을 수 있으며, 이는 "경구 동결건조물"이라 칭하는 매우 다공성인 고형 제형을 생성시킨다. 이러한 형태는 시간이 많이 소요되는 고도로 특이적이고 복잡한 산업 공정의 이용을 필요로 하며, 이는 고가의 약제를 생성시킨다.

본 발명은 이러한 문제들을 해결할 수 있다. 본 발명은 빠르게 붕해되며 중성적인 향과 유쾌한 감촉을 갖는 천연의 단일 부형제를 포함하는 피리베딜의 고형의 경구분산가능한 형태에 관한 것이다. 이는 직접 압축에 대한 우수한 적합성을 지닌 단순한 피리베딜 제형이 수득될 수 있게 하여, 통상적인 취급 방법과 양립할 수 있는 경도 및 낮은 파쇄성을 지닌 정제를 생성시킨다.

더욱 구체적으로, 본 발명은

- 피리베딜 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염,

- 및 공동-건조된 락토즈와 전분으로 구성된 과립을 포함함을 특징으로 하는 피리베딜 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염의 고형의 경구분산가능한 약제학적조성물에 관한 것이다.

본 발명에 따른 조성물은, 제조상의 이유로, 하나 이상의 윤활제 및 유동제 뿐만 아니라 통상적으로 사용되는 착향제, 착색제 및 감미제를 또한 포함할 수 있다.

본 발명은 또한 피리베딜의 고형의 경구분산가능한 약제학적 조성물의 제조에 사용되는 공동 건조된 락토즈와 전분으로 구성된 과립의 용도에 관한 것이다.

일부의 파킨스씨 질환 환자들은 침분비 저하(구강 건조)로 고통을 당하기 때문에, 이러한 환자들의 침분비를 촉진시키기 위해 본 발명에 따른 약제학적 조성물에 시트르산과 같은 산을 또한 첨가할 수 있다.

용어 "경구분산가능한"은 구강에서 3분 이내, 바람직하게는 1 분 이내로 붕해되는 고형의 약제학적 조성물을 의미하는 것으로 이해된다.

본 발명에 따른 고형의 약제학적 조성물에 존재하는 상기 과립은 특허출원 EP 00/402159.8호에 기술된 조성물에 상응한다.

이러한 과립은 구형 구조 및 유리한 압축률을 특징으로 하며, 상표명 STARLAC^?로 판매된다.

과립의 붕해 특성은 대량의 교반되는 액체에 넣어지는 정제에 대해 알려져 있다. 경구분산가능한 형태를 제조하는 데에 사용되는 경우, 상기 과립은 구강내 붕해에 관하여 두가지 이유로 특히 만족스러운 결과를 제공한다는 것이 특히 놀랍다.

첫번재 이유는 최소 수용성 부형제가 경구분산가능한 정제의 제형에 대해 가장 적합(물의 점도의 증가를 초래하는 용해는 정제로의 물의 침투 속도를 늦춘다)하지만 과립이 많은 양의 고도로 수용성인 락토즈를 함유한다는 결과를 근거로 한다. 더욱이, 상기 과립에 함유된 전분은 종래 기술의 경구분산가능한 형태에서 사용되고 기술된 "초-붕해제"(super-disintegrant)가 아니다.

두번째는 부형제(정제에 사용된)의 붕해 특성은, 물에서 통상적인 방법으로 측정하는 경우, 외삽에 의해 생체내의 침에서의 동일한 정제의 거동으로 추정될 수 없다는 결과를 근거로 한다. 물에서의 붕해 속도는 용해에 관하여 포화 수준에 도달되지 않게 하기에 충분히 많은 양의 물에서 측정(유럽 약전에 따름)되는 반면, 생체내에서는 작은 부피의 침에 의해 부형제가 포화 수준으로 존재한다. 더욱이, 통상적인 시험에서 정제에 적용되는 교반은 구강내에서의 붕해를 반영하지 않는다. 따라서 본 출원인은 비교 시험 동안, 우수한 붕해제로서 알려진 특정 부형제가 경구분산가능한 형태를 제조하기 위해 적합하지 않음을 발견하게 되었다. 반대로, 물에서 평균적인 붕해를 나타내는 특정 부형제는 생체내에서 유리한 특성을 나타낼 수 있다.

본 출원인은 상기 과립이 광범위한 정제 경도 범위에 걸쳐서 정제를 구강내에서의 붕해에 매우 적합하게 하며, 특히 주목할 만한 것으로 낮은 수준의 파쇄성을 유지한다는 것을 놀랍게도 발견하게 되었다. 구강내에서 빠르게 붕해되는 종래 기술에서의 대부분의 경구분산가능한 형태는 고도로 파쇄성이며, 이는 특수한 포장을 사용할 필요성 및 이를 만져서 포장에서 꺼내자 마자 정제가 붕해될 위험성에의해 나타난다.

상기 기술된 기준의 경구분산성 및 낮은 파쇄성이 광범위한 정제 경도 범위에 걸쳐, 즉 15 내지 30 뉴톤의 경도를 지닌 정제에 대해 유지됨은 특히 주목할만 하다.

본 발명에 따른 약제학적 조성물은 바람직하게는 정제의 전체 중량에 대하여,

- 5 중량% 내지 50 중량%, 더욱 바람직하게는 10 중량% 내지 20 중량%의 피리베딜 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염,

- 50 중량% 내지 95 중량%의 STARLAC^?를 포함함을 특징으로 한다.

이들은 0.1 중량% 내지 3 중량%, 바람직하게는 0.5 중량% 내지 1.5 중량%의 마그네슘 스테아레이트 또는 나트륨 스테아릴 푸마레이트와 같은 윤활제 및 0.1 중량% 내지 3 중량%, 바람직하게는 0.5 중량% 내지 1.5 중량%의 콜로이드성 실리카와 같은 유동제를 포함하거나 포함하지 않을 수 있다.

산이 본 발명에 따른 약제학적 조성물에 첨가되는 경우, 이의 양은 바람직하게는 0.1 중량% 내지 3 중량%일 것이다.

하기 실시예는 본 발명을 예시하는 것이며, 어떠한 방법으로도 본 발명을 제한하지 않는다.

경구분산가능한 피리베딜 정제

실시예 1 :

제형 : 100 ㎎의 최종 정제

성분	양(㎎)
피리베딜*	10
Starlac?	89
마그네슘 스테아레이트	0.5
무수 콜로이드성 실리카	0.5

(*)는 미분화된 염기 형태.

실시예 2 :

제형 : 100 ㎎의 최종 정제

성분	양(㎎)
	F1	F2
피리베딜*	10	10
Starlac?	87	85.5
시트르산	1.5	3
레몬 착향제	0.5	0.5
마그네슘 스테아레이트	0.5	0.5
무수 콜로이드성 실리카	0.5	0.5

(*)는 미분화된 염기 형태.

성분들을 혼합한 후 직접 압축시켜서 정제를 제조하였다. 실시예 1 및 2의 정제의 경도는 약 20 뉴톤이다.

구강내에서의 붕해 시간을 결정하기 위하여, 실시예 1 및 2에 기술된 경구분산가능한 피리베딜 정제를 혀 아래에 위치시켰는데, 이는 설하 경로에 의한 피리베딜의 전신 통과를 촉진시키고 간의 1차 통과 효과를 가능한한 피하기 위한 것이다.

이러한 시험에서, 각각의 시험된 제형에 대해 구강내에서의 붕해 시간은 1 분 미만인 것으로 밝혀졌다.

Claims (11)

1. - 피리베딜 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염,

   - 공동-건조된 락토즈와 전분으로 구성된 과립을 포함함을 특징으로 하는, 피리베딜 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염의 고형의 경구분산가능한 약제학적 조성물.
2. 제 1항에 있어서, 조성물 전체 중량에 대하여,

   - 5 중량% 내지 50 중량%의 피리베딜 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염,

   - 50 중량% 내지 95 중량%의 공동-건조된 락토즈와 전분으로 구성된 과립을 포함함을 특징으로 하는 약제학적 조성물.
3. 제 2항에 있어서, 10 중량% 내지 20 중량%의 피리베딜 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염을 포함함을 특징으로 하는 약제학적 조성물.
4. 제 1항에 있어서, 하나 이상의 윤활제 및 유동제를 추가로 포함함을 특징으로 하는 약제학적 조성물.
5. 제 1항 내지 제 4항 중 어느 한 항에 있어서, 시트르산을 추가로 포함함을 특징으로 하는 약제학적 조성물.
6. 제 1항에 있어서, 정제의 형태임을 특징으로 하는 약제학적 조성물.
7. 제 6항에 있어서, 직접 압축에 의해 얻어짐을 특징으로 하는 정제.
8. 제 7항에 있어서, 경도가 15 내지 50 뉴톤임을 특징으로 하는 정제.
9. 제 8항에 있어서, 경도가 약 20 뉴톤임을 특징으로 하는 정제.
10. 3분 이내, 바람직하게 1분 이내에 구강에서 붕해되는, 피리베딜, 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염의 고형의 경구분산가능한 조성물의 제조에서 공동 건조된 락토즈와 전분으로 구성되는 과립의 용도.
11. 제 1항에 있어서, 파킨슨씨 병의 장기간의 치료 및 급성 에피소드의 치료에 사용됨을 특징으로 하는 피리베딜의 고형의 경구분산가능한 약제학적 조성물.