ES2278165T3 - Composicion farmaceutica bucodispersable de ivabradina. - Google Patents
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Abstract
Composición farmacéutica sólida bucodispersable de ivabradina, o de sus sales farmacéuticamente aceptables, caracterizada porque comprende: - ivabradina, o una de sus sales farmacéuticamente aceptables, - gránulos que consisten en lactosa y almidón cosecados.
Description
Composición farmacéutica bucodispersable de
ivabradina.
La presente invención tiene por objeto una forma
farmacéutica bucodispersable sólida para la administración vía oral
de ivabradina, o de una de sus sales farmacéuticamente aceptables,
sin necesidad de tomar simultáneamente un vaso de agua y sin
problemas de deglución.
La ivabradina, o
3-(3-{[((7S)-3,4-dimetoxibiciclo[4,2,0]octa-1,3,5-trien-7-il)metil]metilamino}propil)-7,8-dimetoxi-1,3,4,5-tetrahidro-2H-3-benzacepin-2-ona,
es un regulador sinoatrial, exclusivamente bradicardizante, útil
para el tratamiento de la angina de pecho estable, la insuficiencia
cardiaca y la isquemia aguda.
Las dosis de ivabradina que permiten obtener el
efecto terapéutico deseado en general son del orden de 1 mg a 20 mg
por toma en su forma de comprimido de liberación inmediata.
Numerosas personas tienen dificultades para
tragar los comprimidos convencionales, a menudo de tamaño nada
despreciable. Con frecuencia, los problemas relacionados con la
ingestión de medicamentos (ahogo, sofocación por obstrucción de la
garganta) provocan que no se respete la posología e incluso se
llegue a abandonar el tratamien-
to.
to.
Las composiciones farmacéuticas de la presente
invención permiten no sólo remediar los inconvenientes conocidos
para tragar la forma comprimida sino también proponer una actuación
médica superior que en particular permite mejorar la calidad de
vida de los pacientes.
La composición farmacéutica bucodispersable de
ivabradina presenta la ventaja de que se obtienen rápidamente altos
porcentajes plasmáticos del principio activo.
La composición farmacéutica bucodispersable
según la invención presenta la particularidad de no necesitar ni
agua ni masticación en el transcurso de su administración. Ésta se
disgrega muy rápidamente en la boca, preferentemente en menos de
tres minutos y en particular en menos de un minuto.
En el estado de la técnica anterior se han
descrito numerosas formas de disolución rápida. En general, las
tecnologías ya descritas tienen en común la utilización de un agente
desintegrante tal como Kollidon® CL (polivinilpirrolidona
reticulada), EXPLOTAB® (fécula carboximetilada), AC DISOL®
(carboximetilcelulosa sódica reticulada).
Estos agentes desintegrantes son indispensables
en la formulación de los comprimidos bucodispersables y deben
utilizarse junto con un excipiente de compresión directa. Las
dificultades encontradas en la fabricación de tales comprimidos
residen en el hecho de que es muy difícil obtener comprimidos que
presenten características físicas constantes, reproducibles y
compatibles con los requisitos de manipulación de los comprimidos
clásicos.
En efecto, las mezclas clásicamente utilizadas
conducen a comprimidos de muy alta dureza, por completo inadecuada
para una disgregación rápida en la cavidad bucal.
Se pueden obtener otras formas bucodispersables
utilizando la liofilización, que conduce a la obtención de formas
sólidas muy porosas denominadas "liofilizados orales". Estas
formas implican la utilización de un procedimiento industrial muy
específico, complicado y largo de realizar, proporcionando una forma
medicamentosa a un precio de coste elevado.
La presente invención permite remediar estos
inconvenientes. Ésta se refiere a una forma sólida bucodispersable
de ivabradina que contiene un excipiente simple de origen natural
que permite la disgregación rápida, presentando un sabor neutro y
una textura agradable. Este excipiente juega el papel a la vez de
ligante y de desintegrante. Permite obtener una formulación de
ivabradina simple con un excelente comportamiento de compresión
directa, conduciendo a comprimidos de baja desmenuzabilidad y de
dureza compatible con las técnicas clásicas de manipula-
ción.
ción.
Más en particular, la invención se refiere a una
composición farmacéutica sólida bucodispersable de ivabradina, o de
una de sus sales farmacéuticamente aceptables, caracterizada porque
contiene:
- -
- ivabradina o una de sus sales farmacéuticamente aceptables,
- -
- y gránulos formados de lactosa y almidón cosecados.
La composición según la invención puede también
contener, por motivos de fabricación, uno o varios lubricantes y un
agente de fluidez, así como los aromas, colorantes y edulcorantes
clásicamente utilizados.
\newpage
En las composiciones farmacéuticas según la
invención, la ivabradina se encuentra preferentemente en forma de
clorhidrato.
La invención tiene igualmente por objeto la
utilización de gránulos que consisten en lactosa y almidón cosecados
para la preparación de composiciones farmacéuticas sólidas
bucodispersables de ivabradina.
Por el término "bucodispersable" se alude a
aquellas composiciones farmacéuticas sólidas que se deslíen en la
cavidad bucal en menos de 3 minutos, y preferentemente en menos de
un minuto.
Los citados gránulos incluidos en las
composiciones farmacéuticas sólidas según la invención corresponden
a las composiciones descritas en la solicitud de patente EP
00/402159.8. Estos gránulos se caracterizan por una estructura
esférica y una comprimibilidad ventajosa y se comercializan bajo la
denominación STARLAC®.
Son conocidas las propiedades desintegrantes de
tales gránulos para comprimidos en un volumen de líquido importante
y bajo agitación. Es particularmente sorprendente que tales gránulos
utilizados en la fabricación de formas bucodispersables puedan dar
resultados particularmente satisfactorios en términos de
disgregación en la boca, lo cual se debe a dos razones.
La primera se basa en la observación de que los
excipientes menos solubles en agua son los más apropiados para la
formulación de comprimidos bucodispersables (la solubilización, que
produce un aumento de la viscosidad del agua, es un freno para la
penetración de ésta en los comprimidos). Ahora bien, dichos gránulos
comprenden una fracción importante de lactosa, muy soluble en el
agua. Además, el almidón contenido en tales gránulos no es un
agente "superdesintegrante" tal como se ha utilizado y descrito
en las formas bucodispersables de la técnica
anterior.
anterior.
La segunda se basa en la observación de que las
propiedades de desintegración de un excipiente (utilizado en un
comprimido) evaluadas en agua según métodos convencionales no son
extrapolables al comportamiento del mismo comprimido in vivo
en la saliva. En efecto, su velocidad de desintegración en agua se
midió (según la Farmacopea Europea) en una cantidad de agua lo
suficientemente grande como para no alcanzar la saturación en
términos de solubilización, mientras que in vivo, debido al
bajo volumen de saliva, los excipientes se saturan. Además, la
agitación a la cual se someten los comprimidos en el ensayo usual no
refleja la disgregación en la boca. Así, la Firma solicitante ha
observado en ensayos comparativos que algunos excipientes conocidos
por ser buenos desintegrantes no se adaptaban a la preparación de
formas bucodispersables. Por el contrario, algunos excipientes que
se desintegran medianamente en agua pueden presentar propiedades
ventajosas in vivo.
Por tanto, la Firma solicitante ha encontrado
que, de forma sorprendente, los citados gránulos conferían a los
comprimidos muy buenas aptitudes para disgregarse en la boca, y esto
para una amplia gama de durezas de comprimidos, manteniendo una
desmenuzabilidad baja, lo cual es particularmente notable. En
efecto, la mayor parte de las formas bucodispersables de la técnica
anterior que se deslíen rápidamente en la boca son muy
desmenuzables, lo cual se traduce en la necesidad de utilizar un
acondicionamiento específico y en el riesgo de que se disgregue el
comprimido cuando se manipula y se extrae de su embalaje.
Es particularmente destacable que los criterios
de bucodispersabilidad y baja desmenuzabilidad anteriormente
citados sean respetados para una amplia gama de dureza de
comprimidos, es decir para comprimidos que presentan una dureza
comprendida entre 15 y 50 Newtons.
Las composiciones farmacéuticas según la
invención se caracterizan porque contienen preferentemente, con
respecto al peso total del comprimido:
- -
- de un 5% a un 20% en peso de ivabradina o de una de sus sales farmacéuticamente aceptables, y en particular de un 7,5% a un 10%,
- -
- de un 75% a un 94% en peso de STARLAC®.
Éstas contendrán eventualmente de un 0,1% a un
3% en peso de agentes lubricantes como estearato de magnesio o
estearilfumarato de sodio, preferentemente del 0,5% al 1,5%, y de un
0,1% a un 3% en peso de un agente de fluidez como sílice coloidal,
preferentemente del 0,5% al 1,5%.
Los ejemplos siguientes ilustran la invención
pero no la limitan en modo alguno.
\newpage
| Constituyentes | Cantidad (mg) |
| Clorhidrato de Ivabradina | 7,5 |
| Starlac® | 91,5 |
| Estearato de magnesio | 0,5 |
| Sílice coloidal anhidra | 0,5 |
| Constituyentes | Cantidad (mg) |
| Clorhidrato de Ivabradina | 10 |
| Starlac® | 88,5 |
| Estearilfumarato de sodio | 1 |
| Sílice coloidal anhidra | 0,5 |
Los comprimidos se prepararon mezclando los
constituyentes y posterior compresión directa. La dureza de los
comprimidos de los Ejemplos 1 y 2 es de aproximadamente 20
Newton.
Con el fin de evaluar el tiempo de disgregación
en la boca, los comprimidos bucodispersables de ivabradina descritos
en los Ejemplos 1 y 2 se colocaron en la boca. En estos ensayos, se
demostró que para cada una de las formulaciones sometidas a ensayo
el tiempo de disgregación en la boca era inferior a 1 minuto.
Claims (10)
1. Composición farmacéutica sólida
bucodispersable de ivabradina, o de sus sales farmacéuticamente
aceptables, caracterizada porque comprende:
- -
- ivabradina, o una de sus sales farmacéuticamente aceptables,
- -
- gránulos que consisten en lactosa y almidón cosecados.
2. Composición farmacéutica según la
reivindicación 1, caracterizada porque comprende, con
respecto al peso total de la composición:
- -
- de un 5% a un 20% en peso de ivabradina, o de una de sus sales farmacéuticamente aceptables,
- -
- de un 75% a un 94% en peso de gránulos que consisten en lactosa y almidón cosecados.
3. Composición farmacéutica según la
reivindicación 2, caracterizada porque comprende de un 7,5% a
un 10% en peso de ivabradina o de una de sus sales
farmacéuticamente aceptables.
4. Composición farmacéutica según la
reivindicación 1, caracterizada porque también comprende uno
o varios lubricantes y un agente de fluidez.
5. Composición farmacéutica según la
reivindicación 1, caracterizada porque se presenta en forma
de comprimido.
6. Comprimido según la reivindicación 5,
caracterizado porque se obtiene por compresión directa.
7. Comprimido según la reivindicación 6,
caracterizado porque su dureza está comprendida entre 15 y
50 Newton.
8. Comprimido según la reivindicación 7,
caracterizado porque su dureza es de 20 Newton.
9. Utilización de gránulos que consisten
en lactosa y almidón cosecados para la fabricación de composiciones
sólidas bucodispersables de ivabradina, o de sus sales
farmacéuticamente aceptables, que se deslíen en la boca en menos de
tres minutos, y preferentemente en menos de un minuto.
10. Composición farmacéutica sólida
bucodispersable de ivabradina, o de una de sus sales
farmacéuticamente aceptables, según la reivindicación 1, útil para
el tratamiento de la angina de pecho estable, de la insuficiencia
cardiaca y de la isquemia aguda.
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