CN102805734A - 制备生物活性制剂的方法 - Google Patents

Abstract

本发明公开了一种含生物活性制剂的丸剂和制备该丸剂的方法。该丸剂包括核和任选的包裹该核的一层或多层，其中包裹层通过这样的方式形成：使粉末粒子接触、让它们互相粘附并通过滚动压实。其致密化程度受滚动过程中的能量吸收控制。

Description

制备生物活性制剂的方法

本申请是国际申请日为2003年12月4日的国际申请PCT/US2003/038720进入中国、申请号为200380109653.3的题为“制备生物活性制剂的方法”的发明专利申请的分案申请。

技术领域和背景技术

已经应用多种技术制备了生物活性剂的口服固体剂型，所述技术用于将粉状生物活性剂物质与稀释剂混合和用于使用基质(matrix)形成添加剂或基于膜的控释包衣使混合物形成适于制备粉末填充的胶囊的物理形态(physical form)、用于制备片剂的可压片颗粒或适合于活性物质控释的可包衣颗粒。本文中使用的术语″生物活性剂″包括药物化合物、药物组合物、维生素和营养素。

现有技术已经使用了多种湿法制粒、干法制粒、流化床、挤压滚圆(extrusion-spheronization)和直接压片技术制备颗粒或丸粒形式的粒子(particles)用于生产固体剂型。此外，喷雾干燥和喷雾冷凝技术也已经用于形成这类粒子。

流化床的应用是建立在在旋转的流化床包衣机/制粒机内使用Wurster空气悬浮柱或切向喷雾(tangential-spray)的顶端喷雾或底端喷雾技术的应用基础之上的。用于包衣和/或制粒的设备在U.S.4,895,733、U.S.5,132,142和U.S.6,354,728中作了描述，所有的这些专利都引入本文作为参考。南非专利20000169描述了一些通过常规的滚圆(spheronization)技术制备的含高达90wt％药学活性成分的药物成丸制剂。

本文中使用的术语″丸″是指基本上为球形的颗粒，其长宽比(丸的长度除以相对于长90°的角度的宽度之比)小于约1.4，更优选小于约1.3，还更优选小于约1.2，尤其优选小于约1.1，最优选小于约1.05。

一方面，本发明包括旋转装置(rotating device)的应用：推动在切向排列的表面上的粉末粒子引起粉末粒子在所述切向排列的表面上滚动。该方法产生具有控制密度的丸剂，例如高密度的丸剂。这些丸剂可配制成具有基质控释性质或其它类型的释放性质，取决于所用的赋形剂。这类丸剂可以：适合于在每个丸剂中包含高含量的生物活性剂，即90wt％以上、如95wt％以上、尤其是99wt％以上、甚至99.9wt％以上的生物活性剂；是基本上不需要进行任何分离步骤直接制备成粒径分布狭窄的丸剂和含多种生物活性剂和/或控制释放速率的包衣的丸剂，其中控制释放速率的包衣保证活性剂的控制释放和/或组合给药有利的不相容试剂的物理分隔。所述丸剂可以包括缓释、脉冲释放、肠道释放、速释或这些释放特性的组合。此外，本发明提供可任选地用于减少或避免有机溶剂的使用的新加工方法，该方法可产生较小的粒子，由于大大地减少了加工循环可减少加工步骤数和提高每个作业单位的总生产量。

发明内容

本发明提供适合于生物活性制剂的新丸剂和制备所述丸剂的新方法。所述丸剂包括核和任选的包裹该核的一层或一层以上的层。所述核和/或至少一层由粉末粒子形成。

本发明的方法包括使粉末粒子接触、使它们相互粘附和通过滚动使粘附的粒子压实。

本发明的方法包括将粉末粒子输入(feeding into)适合于使所述粒子接触和粘附的装置中。按照一实施方案，该方法可以由以粉末进料(feeding)开始。在这种情况下，丸剂的核由所述粉末粒子形成。使粉末粒子接触以致于一些接触导致粒子彼此粘附。通常优选使用可药用的液体与由粉末形成丸剂的初始步骤相结合。

粒子由于形成粒子的物料的固有性质可以相互粘附。如果粉末粒子足够粘它们将相互粘附。对于一些物料，这将取决于温度。另外，粉末粒子的粘附性可以由可药用的液体增强，其中可药用的液体任选地含粘合剂。

按照另一实施方案，该方法在预先形成的丸粒(称为核)的存在下进行。这类核可以是均匀的或可以具有内部结构。结构核包括由不同的物质制成的核，例如以层状的形式排列，也包括具有不同密度区域(zones)的核。所述核可以按照本发明的方法制备。不过，也可使用通过任何其它的技术形成的核。

如果本发明的方法在有核的情况下进行，那么核将被包上由粉末粒子形成的层。所述核在促成粉末粒子附着于核的表面上这样的条件下接触到粉末粒子。然后另外的粉末粒子与已经附着于核表面上的粉末粒子接触形成可以被特征化为其它的粉末粒子层，基本上按上述方法进行。以这种方法形成包裹核的粉末粒子层。

按照本发明，在由粉末粒子形成核和用由粉末粒子形成的层对核进行包衣的过程中，粒子形成紧密结合的或密实的层，它通常比起始产物更紧密或密实(即具有更高的堆密度)。

本发明的方法可以在旋转装置中进行，其中旋转装置推动在切向排列的表面上的粉粒引起粉粒在切向排列的表面上滚动并当粉粒在切向的表面上滚动时粘附其它粉粒从而形成丸粒。在切向面(tangentialsurface)上滚动被认为在滚动过程中产生施加于粘附的粉粒上的压实力。

本发明提供一种制备适合于生物活性制剂、包括核和任选的包裹所述核的一层或多层的的丸剂的方法，其中所述核和/或所述层中至少一层通过这样的方式形成：使粉粒接触、让它们互相粘附并通过滚动使所述粘附的粉粒压实，其中致密化程度受滚动过程中的能量吸收控制。

为了使正在形成的丸剂滚动，必须为其提供动能。这可通过移动(moving)例如旋转合适的装置的可活动的(例如可旋转的)部件来实现，其中用该装置与正在形成的丸剂接触。在所述装置的活动部件和正在形成的丸粒之间能量传递建立在引起该装置表面上的丸剂滚动的摩擦力之上。

优选的装置包括转子和室(chamber)，其中转子位于室中。在所述转子旋转时，正在形成的丸剂在所述转子上向外移动。最终，丸粒接触到用于接收沿切向向外移动的丸粒的所述室的内壁以便当丸粒接触室的内壁时它们便开始滚动。

优选的装置还包括在所述转子上方的机械导向装置以便正在形成的丸粒离开所述转子之后被引导回到所述转子上。这样，正在形成的丸粒在装置内进入循环。这就让正在形成的丸粒反复与供给的粉粒接触以及任选地与可药用的液体接触。从而粉粒可以附着于正在形成的丸粒上以便丸粒增大。然后当丸粒滚动，例如在含导向装置的装置的一个表面上滚动时，粘附的粉粒致密化。由于装置内正在形成的丸粒的循环，因而当粉末在丸粒上增加时致密化过程连续地进行。

在U.S.6,354,728中公开了一种实施本发明方法的特别优选的装置。该装置的应用以没有震荡的方式(concussion free manner)呈现出特别有效的丸粒滚动的优点。以这种方法，可避免损坏正在形成的丸粒。另一方面，可获得有效的能量吸收。

除在实施该方法的装置的表面上如在转子表面、室的内壁以及机械的导向装置的表面滚动之外，滚动还包括流化床内正在形成的丸粒的滚动相互作用。这些相互作用建立在正在形成的丸粒的自旋基础之上。正在形成的丸粒在用于实施该方法的装置表面上滚动的过程中，丸粒获得自旋。在装置的表面上滚动的正在形成的丸粒便会将其部分自旋传递到与其直接接触的丸粒。因此，即使该方法的特定相中不与装置的表面直接接触的丸粒也会产生滚动，更确切地说是相对于其它丸粒的滚动，这种滚动有助于粉粒的致密化。

因此，优选用这样的方式实施该方法：至少在部分加工时间中正在形成的单个丸粒与其它正在形成的丸粒密切接触。为了使最终的丸粒具有期望的性质这就要求将在一批中加工的丸粒的数量调整至能提供与其它丸粒密切接触的足够数量。通常，用于本发明实施中的设备应在转子的初始装载量为25-100％的体积容量下运转。总之，设备应在足够的丸粒装载量下运转以使各丸粒能与其它丸粒不断接触。

在丸粒形成时，丸粒与装置表面的相互作用以及丸粒之间的相互作用，导致高剪切力施加于丸粒上。认为以这种方法可避免丸粒结块形成不希望有的团块而且形成的丸粒呈球形且粒度分布范围窄。

而且，现在令人惊奇地发现所供给的粉粒的致密化程度可由滚动过程中的能量吸收控制。较多的能量吸收导致较高的致密化程度。

能量吸收可测量为给实施该方法的装置提供的部分能量，其中能量用于给正在形成的丸粒提供能量。该部分能量相当于不被装置本身消耗所供给的能量。能量吸收可以通过监测使设备运转需要的能量消耗来测定。例如，空设备运转摩擦损失消耗较少的总电能可用来估算总能量吸收。

例如通过旋转装有丸粒的装置中的转子提供给正在形成的丸粒的能量，被丸粒作为动能和势能吸收。该吸收的能量可用于丸粒的滚动。在滚动过程中，能量用于使粘附的粉粒致密化。

如果转子的旋转用于给正在形成的丸粒提供动能，那么能量供给可通过改变转子转速而变化。转子转速是一个可被改变以影响在加工过程中丸粒被推动的速度的加工参数。

如果以下讨论的其它因素保持不变，那么较高的转子转速意味着给正在形成的丸粒以较高的能量供给。

密度和生物活性剂从丸剂中释放的速率可通过改变转子转速来控制，其中转子转速对丸粒在加工过程中运动的径向速度具有直接的影响。释放速率还可通过采用本文中公开的其它技术来控制。所选择的转子转速会赋予丸粒径向速度，已经发现径向速度影响最终丸粒的密度。通常，赋予约12-30米/秒的径向速度(在转子的顶端测量)的转子转速，与采用较低的径向速度制备的类似的丸剂相比较，对于大多数生物活性剂会生产密度高和生物活性剂释放速率缓慢的丸剂。已经发现诱导3-10米/秒或更优选4-7.5米/秒径向速度的转子转速将产生比用较高的径向速度即12-30米/秒产生的丸粒密度低的丸粒。采用低径向速度制备的含生物活性剂的丸剂通常将显示比含相同的生物活性成分和相同的赋形剂以相同的径向速度制备的丸粒释放速率快。

当生物活性剂采用高径向速度制成本发明的丸剂时，与用相同的设备采用赋予丸粒低径向速度的条件由相同的物质制成的丸剂相比较，释放速率被阻滞的程度更大。这种效果在水不溶性的生物活性剂用于丸粒的制备时非常显著。

如本文中公开的，本发明考虑在丸粒形成的最后步骤以干粉的形式输入一部分用于制备丸剂的粉末。输入干粉的最后步骤可用来进一步改变生物活性剂从按照本发明制备的丸剂中的释放性质。如以下制备的实施例中的详述，采用较低的径向速度生产的丸剂，与在最后的步骤中不应用干粉制备的丸剂相比较，将具有较慢的生物活性剂的释放速率(在布洛芬的情况下在1小时时慢20-40％)。在采用高径向速度生产丸剂的情况下丸剂形成的最后步骤中应用干粉原料对于扑尔敏在1小时时至少慢5-10％。

释放速率可按美国药典第23版中II型溶出仪以水作为溶出介质在37℃搅拌速度为100rpm下测定。

通常，认为由水不溶性的药物制成的丸剂当采用本发明方法中的高径向速度制备时将显示出最大的释放速率的降低。

能量吸收不仅依赖于特定的转子转速引起的丸粒的径向速度，而且还依赖于其它因素。诸如此类的因素之一是用于实施该方法的装置的结构或几何结构。如果使用U.S.6,354,728中公开的装置，能量吸收可能受装置中所装的导流叶片(guide vanes)数目的影响。

能量吸收还依赖于装置的装载量，即装置所装的物料的总数。装置中所装的物料重量越大，由于重力施加于各丸粒的压缩力上就越大。

在相同的设备中恒定的转子转速下，装载量越大能量吸收将越高。为了控制致密化程度就必须考虑该因素，因为在本发明的加工过程中装置的装载量通常会变化。制备丸剂需要输入物料，如粉粒和任选的可药用的液体，这样装载量会增加。若至少在部分加工时间期间供给气体以除去溶剂，则在给设备同时输入其它物质时这将势必减小装载量或减少装载量的增加。

能量吸收可进一步通过输入气体如环境条件下的空气穿过正在形成的丸剂的流化床来调节。若该方法在该设备相当高的装载容量下进行这将特别相关。

在U.S.6,354,728中公开了一种适于实施本发明方法中该方案的装置。该装置包括位于室中的转子，这样在转子和所述室的内壁之间存在环形间隙。另外，转子可以在其表面内含让气体透过的开口。

可以控制通过转子上开口的气流，这样以减小或增加作用于正在形成的丸剂上的力。例如，气体可通过转子上的开口由下方导入以减少丸剂和转子表面以及丸剂之间的相互作用。这将降低粘附的粉末粒子的致密化。通过丸片床的气体量和流速不应导致丸片床的明显流化。

粉末粒子的致密化程度还将受到正在形成的丸剂组合物的影响。正在形成的丸剂组合物一个方面(aspect)是其液体含量。较高的液体含量通常将导致较高的可塑性允许更有效的致密化。然而，必须注意的是，按照本发明的方法，对于所给定的组合物其致密化程度可以通过调节正在形成的丸剂转动时的能量吸收进行变化，如上文所述。

按照本发明的方法制备的丸剂内包含的粉末粒子的致密化程度可通过所形成的丸剂或层的绝对孔隙率来测定。高孔隙率对应于低致密化程度，反之亦然。

孔隙率可通过显微技术例如通过扫描电子显微术检测。另外择，孔隙率可以通过汞侵入法(mercury intrusion)测量。

致密化程度也将反映在所制备的丸剂的密度上。较高的致密化程度导致较高的密度。所达到的绝对孔隙率，即总孔隙空间相对于总体积的百分比，可以在0.5-30％之间变化。优选地，绝对孔隙率的值为1～20％，更优选1-10％，尤其为2-10％。

在优选的实施方案中，本发明提供一种球形药物丸剂，该丸剂包括核和任选的包裹所述核的至少一层或多层，其中所述的核和/或所述层中的至少一层由相互粘附的粉末丸粒形成，其中所述粒子的致密化程度具有预定值。该分布图(profile)以粉末粒子所形成的核和/或所述层中的至少一层的绝对孔隙率来表示，并且其值为0.5-30％，优选1-20％，更优选2-10％。

优选地，该丸剂含有至少一层由相互粘附的粉末粒子形成的层，在某些实施方案中可以含有两层或两层以上相互粘附的层。

丸剂可通过这样的方式制备：在每个丸剂上，要么在核内要么在一层或多层内，获得径向上的致密化程度的梯度或形成具有变化的致密化水平的分离的同心区域(separate concentric zone)。可以控制致密化程度以使得至少一层具有低于起始粉末堆密度的密度。

通常，本发明丸剂的直径为0.01至5mm，如0.1至2.5mm。包裹层或各层的层厚为0.005至2.5mm，如0.05至1.25mm。本发明制备的丸剂粒径分布窄，最多20％重量丸剂的直径偏离所有丸剂平均直径的20％以上。优选地，最多10％重量丸剂的直径偏离所有丸剂平均直径的20％以上。更优选地，最多20％重量丸剂的直径偏离所有丸剂平均直径的10％以上。特别优选的丸剂产品的粒径分布为最多10％重量丸剂的直径偏离所有丸剂平均直径的10％以上。所有的重量百分数(pervent)均基于丸剂的总重。

如有需要，丸剂可由基本上非球形的核制备。

本发明丸剂的另一实施方案可含有药物剂型的核，所述的核包括内部和外部区域，所述内部区域含有生物活性制剂并且所述外部区域包括涂于内部区域形成的层，是基本上干燥的、自由流动的惰性粉末，其在与水接触时形成非粘性表面。一个非粘性表面的例子有用水湿润的微晶纤维表面。自由流动的粉末用于阻止丸剂相互粘附或粘附于设备上。

本发明还提供一种制备具有带有本文中所述的内部和外部区域的核的药物丸剂的方法，其中核或至少所述层中的一层通过下述方法制备：(a)使粉末粒子接触、相互粘附并通过滚动过程压实所述粘附的丸粒，其中致密化程度通过滚动控制；(b)输入足量的基本上干燥的、自由流动的惰性粉末，其在与水接触时形成非粘性表面以在所述粒子上提供外部区域，该外部区域含有由所述基本上干燥的、自由流动的惰性粉末形成的层。

本发明优选的实施方案提供一种制备丸剂的方法，该方法包括：

(a)制备含有粘合剂和生物活性剂的粉末混合物；

(b)将任选地用基于粉末混合物和可药用的液体稀释剂的总重0-60wt％的可药用的液体稀释剂预湿润的粉末混合物加料至正在运转的设备中，该设备包括转子室、旋转于垂直转轴旋转的转子，其中所述转子室具有沿轴向伸展的筒形壁、从底部通过所述室的通气装置、将液体输入所述室的喷雾装置，所述转子安装于所述转子室中，所述转子具有中央水平的表面，且至少在所述转子径向向外的第三层具有向上和向外倾斜10°-80°的圆锥壳的形状，所述圆锥壳具有处于垂直于转子轴平面的圆形上缘、用于引入所述粉末赋形剂的进料口、多个导流叶片(guide vane)，其中导流叶片具有在由所述转子的圆锥壳的上缘形成的平面之上静力固定于所述转子室的圆筒形壁上的外端和延伸到所述转子室中并切向固定于所述转子室的所述圆筒形壁上的内端，并在转子轴的横截面内具有基本上环形或螺旋形的弧形、这样以致于由所述转子在动能的影响下通过动能旋转的所述粉末产物在落回所述转子上之前自转子至所述导流叶片的内表面移动；

(c)旋转所述转子，同时输入气体并将可药用的液体喷雾至所述转子室中足够的时间以形成具有所需直径的固体丸剂；和

(d)输入足量的基本上干燥的、自由流动的惰性粉末，其与水接触时形成非粘性表面从而在所述丸剂上提供包括由所述基本上干燥的、自由流动惰性粉末形成的层的外部区域。

因此，本发明的主要目的是提供用于递送生物活性剂的新丸剂。

本发明的另一目的是提供可含99wt％以上生物活性剂如药物的新丸剂。

本发明的另一目的是提供具有基质释放特性的颗粒或丸剂。

根据所附加的详述本发明的这些和其它目的将是显而易见的。

附图说明

图1为扫描电子显微镜(SEM)照片，显示了实施例1丸剂的横断面视图。

图2为扫描电子显微镜(SEM)照片，显示了实施例2丸剂的横断面视图。

图3为扫描电子显微镜(SEM)照片，显示了实施例3丸剂的横断面视图。

图4为扫描电子显微镜(SEM)照片，显示了实施例4丸剂的横断面视图。

图5为实施例5的丸剂总体形状放大视图。

图6为扫描电子显微镜(SEM)照片，显示了实施例6丸剂的横断面视图。

图7为实施例7的丸剂总体形状放大视图。

图8A为扫描电子显微镜(SEM)照片，显示了实施例8用低转子转速制备的丸剂的横断面视图。

图8B为扫描电子显微镜(SEM)照片，显示了实施例8用高转子转速制备的丸剂的横断面视图。

图9为电子显微镜扫描(SEM)照片，显示了实施例9丸剂的横断面视图。

具体实施方式

本发明的丸剂通常使用推动粒子向切向排列的内壁的设备制备，以这样一种方式使运动的丸粒滚动。将液体输入到设备如U.S 6,449,689公开的设备中，其适于允许在设备运转时引入粉末。在本发明的一个实施方案中，本发明的方法包括引入粉末作为该方法中的最终步骤以控制和/或终止丸剂变大同时有助于丸剂的干燥、变圆和平滑。优选的设备公开于U.S.6,449,869和U.S.6,354,728中，两者引入作为参考。

在一实施方案中，本发明的丸剂具有内部区域，该区域具有由在干燥条件下将液体应用于粒子流粉末而形成的结构。液体引起固体桥的形成和增长直至获得所需大小的丸剂。那样，丸剂的外部区域通过将干粉输入至丸剂滚床而形成以促使丸剂增大至选定的最终直径，以及使丸剂干燥和平滑成为高度均匀和高度球形的产品。

当生物活性剂为药物时，可以是任何在包括温血哺乳动物、人和灵长类的动物体内产生局部或全身作用的生理或药理活性物质。

用于形成丸剂的可药用的液体可含选自生物活性成分、粘合剂、稀释剂、崩解剂、润滑剂、矫味剂、着色剂、表面活性剂、抗粘着剂、渗透剂、基质形成聚合物、成膜聚合物、控释剂及其混合物中的一种或多种成分，所述成分以溶解、混悬或分散的形式存在。通常，对于给定的处方，为了达到预期的效果只使用选定的成份。具体的处方将确定是否、何时及怎样加入所列出的成分。

本发明的方法还包括将粉末引入部分形成的丸剂的运动流中，作为控制丸剂增大以及有助于使丸剂变圆和平滑的方法。

可被递送的活性药物非限制性地包括无机和有机化合物，包括作用于外周神经系统、肾上腺能受体、胆碱能受体、神经系统、骨骼肌、心血管系统、平滑肌、血液循环系统、突触部位、神经效应器接合部位、内分泌系统、激素系统、免疫系统、生殖系统、骨骼系统、内分泌系统、消化和排泄系统、内分泌抑制系统、消化和排泄系统、内分泌系统和组胺系统的药物。可被递送的以作用于这些受体的活性药物包括抗惊厥剂、镇痛药、消炎药、钙拮抗剂、麻醉剂、抗微生物剂、抗疟药、抗寄生虫药、抗高血压药、抗组胺剂、解热药、α-肾上腺素能激动剂、α-阻断剂、杀虫剂、杀细菌剂、支气管扩张剂、β-肾上腺素能阻断剂、避孕药、心血管药物、钙通道抑制剂、镇静剂、诊断剂、利尿剂、电解质、催眠药、荷尔蒙、高肝抗胰岛素物质(hyperglycemics)、肌肉收缩药、肌肉松弛药、眼用药、精神兴奋药、拟副交感神经剂、镇静药、拟交感神经药、镇定剂、泌尿道药物、阴道用药、维生素、非甾体抗炎药、血管紧张素转化酶、多肽药物等。

极易溶于水并能够被本发明的丸剂递送的示例性的药物包括丙氯拉嗪、硫酸亚铁、氨基己酸、氯化钾、美加明盐酸盐、盐酸普鲁卡因、硫酸安非他明、盐酸安非他明、硫酸异丙肾上腺素、盐酸去氧麻黄碱、盐酸芬美曲嗪、氯贝胆碱、氯醋甲胆碱、盐酸匹鲁卡品、硫酸阿托品、氢溴酸东茛菪碱、异丙碘铵、氯化三乙基苯铵、盐酸苯乙双胍、哌甲酯盐酸盐、西咪替丁盐酸盐、胆茶碱、头孢氨苄盐酸盐、奥昔布宁盐酸盐等。

在水中溶解性差并能够被本发明的颗粒递送的示例性的药物包括地芬尼多、氯苯甲嗪盐酸盐、奥美拉唑马来酸甲哌氯丙嗪、酚苄明、马来酸thiethylperzine、茴茚二酮、二苯茚酮、赤藓醇四硝酸酯、地高辛、异氟磷、乙酰唑胺、甲氮酰胺、苄氟噻嗪、氯磺丙脲、妥拉磺脲、氯地孕酮乙酸盐、非那二醇、别嘌呤醇、阿司匹林铝、氨甲蝶呤、乙酰磺胺异

唑、红霉素、孕激素、孕酮、皮质甾类、氢化可的松氢化皮质甾醇醋酸盐、醋酸可的松、曲安西龙、甲睾酮、17β-雌二醇、乙炔基雌二醇、乙炔基雌二醇3-甲基醚、泼尼松龙、17β醋酸羟孕酮、19去碳-黄体酮、诺孕酮、norethindrone、炔诺酮(norethisterone)、炔诺酮(norethiederone)、黄体酮、乙烯异诺酮、异炔诺酮等。

可按照本发明配制的其它药物的例子包括阿司匹林、吲哚美辛、萘普生、非诺洛芬、舒林酸、吲哚洛芬、硝化甘油、硝酸异山梨酯、噻吗洛尔、阿替洛尔、阿普洛尔、西咪替丁、可乐定、丙咪嗪、左旋多巴、氯丙嗪、甲基多巴、二羟基苯基丙氨酸、α-甲基多巴乙氧基三甲基乙酰酯盐酸盐(pivaloyloxyethyl ester of alpha-methyldopahydrochloride)、茶碱、葡萄糖酸钙、酮洛芬、布洛芬、头孢氨苄、红霉素、氟哌啶醇、佐美酸、乳酸亚铁、维生素、安定、酚苄明、地尔硫卓、甲腈吡酮、卡托普利、madol、盐酸普萘洛尔、quanbenz、氢氯噻嗪、雷尼替丁、氟布洛芬、芬布芬、氟洛芬、托美丁、alolofenac、甲灭酸、氟奋乃静、difuninal、尼莫地平、尼群地平、尼索地平、尼卡地平、非洛地平、利多氟嗪、噻帕米、加洛帕米、氨氯地平、米氟嗪、赖诺普利、依托普利、卡托普利、雷米普利、endlapriate、法莫替丁、尼扎替丁、硫糖、依汀替丁、特他洛尔、米诺地尔、利眠宁、利眠宁盐酸盐、安定、盐酸阿米替林、盐酸丙咪嗪、双羟萘酸丙咪嗪、enitabas、buproprion等。

生物活性材料的其它例子包括水溶性维生素例如维生素B类、维生素C和油溶性维生素例如维生素A、D、E和K。天然物质(Neutraceuticals)例如软骨素、葡糖胺、金丝桃(St John′s wort)、锯榈(saw palmetto)等可形成到本发明的丸剂中。

在丸剂含有内部和外部区域的情况下，丸剂的内部区域可包含基于含有一种或多种可药用的粘合剂和/或稀释剂的丸剂总重0.1-99wt％或3-90wt％或5-60％的生物活性剂，这依赖于生物制剂的性质，基于丸剂重量。用于本发明中合适的粘合剂包括在混合干燥或在合适的溶剂或液体稀释剂存在时能够赋予粉末状生物活性剂粘性的物质。这些物质通常包括淀粉如预胶化淀粉、明胶、和糖类如蔗糖、葡萄糖、右旋糖、糖蜜和乳糖。天然和合成的胶包括阿拉伯胶、海藻酸钠、鹿角菜(Irish moss)提取物、panwar gum，ghatti gum、isapolhusks胶浆、羧甲基纤维素、甲基纤维素、微晶纤维素、聚乙烯吡咯烷酮如聚维酮U.S.P K30、硅酸镁铝(Veegum)、和落叶松阿拉伯半乳聚糖(larch arabogalactan)。粘合剂以有效量例如基于液体和粘合剂的总重1-10wt％使用以产生迅速形成稳定粒子的足够的粉末附聚度。

外部区域可通过在内部区域上涂布粉末而形成，该粉末含基本上干燥的、自由流动的惰性粉末，其与水接触时形成非粘性表面。这类自由流动的惰性粉末的例子包括水溶性和水不溶性物质。可用物质的例子包括微晶纤维素、磷酸氢钙、硫酸钙、滑石、碱金属硬脂酸盐、二氧化硅和碳酸钙。

这种含基本上干燥的、自由流动的惰性粉末的粉末，还可以含生物活性剂。例如，具有由基本上干燥的、自由流动的惰性粉末和生物试剂形成的外部区域的粒子可含基于丸剂总重0.1-99wt％或3-90wt％或5-60wt％的生物活性剂，这依赖于生物制剂的性质。在某些情况下，在最初的一批粘合剂和生物试剂输入到设备之前，留出基于生物试剂和粘合剂总重的5-35wt％、优选10-25wt％可能是方便的。留出的粉末可用于该方法最后阶段中形成丸剂的外部区域。这将产生具有均匀制剂的丸剂但还导致具有不同密度的内部和外部区域的形成。

可用于本发明丸剂中的其它添加剂包括稀释剂、润滑剂、崩解剂、着色剂和/或矫味剂。丸剂可以含有均匀或非均匀的核。均匀的核可由一种或多种可均匀混合的生物活性剂制备，或可以以不连续的层涂布。非均匀的核将含有可为无机或有机底物(substrate)的基质，使用本文中描述的方法将同心层涂布于其上。该底物可含有无机盐如磷酸钙或无双的(non-pareil)的糖-淀粉球或微晶纤维素种。

在均匀或非均匀核的情况下，可涂布多层生物活性材料、惰性物质、或控释层，这依赖于所期望的生物效应。

本发明的丸剂可用U.S.6,354,728中描述的设备制备。该设备包括转子室、旋转于垂直转轴旋转的转子，其中所述转子室具有沿轴向伸展的筒形壁、从底部通过所述室的通气装置、将液体输入所述室的喷雾装置，所述转子安装于所述转子室中，所述转子具有中央水平的表面，且在至少所述转子径向向外的第三层具有向上和向外倾斜10°-80°的圆锥壳的形状，所述圆锥壳具有处于垂直于转子轴平面的圆形上缘、用于引入所述粉末赋形剂的进料口、多个导流叶片，其中导流叶片具有在由所述转子的圆锥壳的上缘形成的平面之上静力固定于所述转子室的圆筒形壁上的外端和延伸到所述转子室中并切向固定于所述转子室的所述圆筒形壁上的内端，并在转子轴的横截面内具有基本上环形或螺旋形的弧形、这样以致于由所述转子在动能的影响下通过动能旋转的所述粉末产物在落回所述转子上之前自转子至所述导流叶片的内表面移动。

当基本上达到所需的丸剂大小时，优选将干粉输入设备中并让设备运行3-15分钟、优选5-10分钟以完成丸剂的制备。

还考虑在约30-100℃、优选约40-90℃下再干燥直至水份含量基于丸剂总重为1-10wt％，这依赖于具体的生物活性剂和/或具体的赋形剂。可在用于制备丸剂的本发明优选设备中或在单独的干燥器如流化床干燥器中进行干燥。

优选地该方法基于使用最低量的液体以避免引起置于本发明丸剂中的任何基质形成物质的实体膨胀或胶凝。

基质形成物质可以为任何溶胀性的或非膨胀性物质，它提供窄范围的生物活性剂体外溶出速率，该溶出速率是在所需时间间隔通常为12至24小时内提供期望的生物活性剂血浆水平所需要的溶出速率。大多数基质形成物质还将使生物活性剂以pH独立的方式释放。优选地基质为控释基质，尽管可以使用具有控制药物释放的包衣的常规释放基质。用于包含在控释基质中的合适的水溶胀性物质有：

(a)亲水聚合物，例如树胶、纤维素醚、丙烯酸树脂和蛋白质衍生物质。这些聚合物中，优选纤维素醚，尤其是羟烷基纤维素和羧烷基纤维素。该丸剂可含有1％至35％亲水性或疏水性聚合物。

(b)可消化的长链(C₈-C₅₀，优选C₁₂-C₄₀)取代或未被取代的烃，例如脂肪酸、脂肪醇、脂肪酸甘油酯、矿物油和植物油以及蜡。优选熔点为25°至90℃的烃。这些长链烃物质中，优选脂肪醇。该丸剂可含有最高达60％(按重量计)的至少一种可消化的长链烃。

c)聚亚烷基二醇。该丸剂可含有高达60％(按重量计)的至少一种聚亚烷基二醇。

一种特别合适的基质形成物质材料含有水溶性羟烷基纤维素、至少一种C₁₂-C₃₆优选C₁₄-C₂₂脂肪醇、和任选的至少一种聚亚烷基二醇。

羟烷基纤维素优选羟(C₁至C₆)烷基纤维素，如羟丙基纤维素(HPC)或羟丙基甲基纤维素(HPMC)。HPC或HPMC标称粘度(nominal viscosity)为2,500至100,000(2％w/v溶液，在20℃下)，优选5,000至50,000。其中，丸剂中基质形成物质的量将尤其根据所需的精确释放速率确定。这可以按照常规释放速率测试方法如U.S.P.23中描述的操作进行，这些检测方法被引入作为参考。当将丸剂配制成含基质聚合物时，丸剂将含基于丸剂总重的1％至40wt.％、优选5％至20wt.％的HPC或HPMC。

当用水溶胀性基质形成物质制备丸剂时，应注意防止基质形成物质由于长时间与液体稀释剂接触而溶胀以防止水溶胀性基质形成物质在丸剂形成的步骤中形成凝胶。

非溶胀性基质形成物质包括水不溶性、可分散的聚合物，包括市售的丙烯酸/甲基丙烯酸聚合物及乙基纤维素。丙烯酸/甲基丙烯酸聚合物可以各种商品名如Eudragit购得。当它们与生物活性化合物和形成本发明丸剂的各种赋形剂混合时，这些物质作为非溶胀性基质形成聚合物使用。通常为了制备可形成本发明丸剂的粉末，可将基于生物活性剂、赋形剂和非溶胀性基质形成聚合物重量的1-30wt％的非溶胀性基质形成聚合物混合。

可将控制释放速率的聚合物膜可应用于丸剂以提供持续释放、延迟释放，例如使用pH敏感包衣如肠溶衣在小肠中释放。合适的肠溶衣包括聚合物肠溶衣材料。肠溶衣为“pH依赖性”，它描述的是公知的肠溶衣作用，其阻止在低pH条件的胃中释放剂型，但允许在高pH条件的小肠中释放。肠溶衣占丸剂总重的1-25wt％并优选5-10wt％。肠溶衣聚合物可选自虫胶、甲基丙烯酸共聚物、(Eudragit S或L)醋酸邻苯二甲酸纤维素、邻苯二甲酸羟丙基甲基纤维素、醋酸琥珀酸羟丙基甲基纤维素、醋酸偏苯三酸纤维素和聚醋酸邻苯二甲酸乙烯酯。优选甲基丙烯酸共聚物，B型USP/NFXXII，其在pH约6.0以上时溶解。对包衣厚度进行选择以提供所需的释放速率，释放速率依赖于包衣的厚度和具体的包衣。

市售的共聚物为Eudragit S100，它以甲基丙烯酸和甲基丙烯酸甲酯为基础且重均分子量为约150,000。其它的辅助包衣也有帮助，例如与抗粘剂组合的微量(基于活性核组分和最终包衣的总重的1-5wt％)的增塑剂如乙酰三丁基柠檬酸酯、甘油三醋酸酯、乙酰化单甘油酯、菜籽油、橄榄油、芝麻油、乙酰三乙基柠檬酸酯、甘油山梨醇、草酸二乙酯、马来酸二乙酯、富马酸二乙酯、丁二酸二丁酯、丙二酸二乙酯、邻苯二甲酸二辛酯、癸二酸二丁酯、三乙基柠檬酸酯、三丁基柠檬酸酯、三丁酸甘油酯、聚乙二醇(分子量为380至420)、丙二醇及其混合物，其中抗粘剂可以为硅酸盐如滑石。抗粘剂如滑石可以以有效防止丸剂粘连的量加入。这些成份可加入到与适当溶剂组合的甲基丙烯酸共聚物中。

持续释放包衣丸剂可以用聚合物材料包衣，该包衣在胃肠道中变化的pH条件下将基本上保持其完整性，但是对配制中的具体的生物活性剂是可透过的。持续释放包衣以一定的量使用，所选择的量使生物活性剂以提供所期望的体内释放特性的速率释放，该特性将提供所期望的所选生物活性剂的血浆浓度曲线。聚合物如乙基纤维素、醋酸纤维素、醋酸丁酸纤维素、或丙烯酸共聚物，当以足够的量使用时，能够使包衣丸剂在本发明的剂型摄入后释放生物活性剂。可以使用材料如Eudragit RS 30D；RS 100；NE 30D；RL 30D或RL 100制备缓释脉冲丸剂。这类有用的材料之一是具有不依赖于pH的渗透性的丙烯酸酯共聚物。这种丙烯酸酯共聚物通常以Eudragit RS30D市售，其以30wt％丙烯酸和甲基丙烯酸酯共聚物的水分散体利用，数均分子量为150,000，季铵基团含量低。其它的辅助包衣也有帮助，例如微量的(基于活性核组分和最终包衣的总重的3-7wt％)增塑剂如乙酰三丁基柠檬酸酯、甘油三醋酸酯、乙酰化单甘油酯、菜籽油、橄榄油、芝麻油、乙酰三乙基柠檬酸酯、甘油山梨醇、草酸二乙酯、马来酸二乙酯、富马酸二乙酯、丁二酸二丁酯、丙二酸二乙酯、邻苯二甲酸二辛酯、癸二酸二丁酯、三乙基柠檬酸酯、三丁基柠檬酸酯、三丁酸甘油酯、聚乙二醇(分子量为380至420)、丙二醇及其混合物。

如果使用崩解剂，可含有基于丸剂总重的2-8wt％的淀粉、粘土、纤维素、藻胶、树胶和交联聚合物。假如期望要生物活性剂迅速释放，可以使用超崩解剂如交联纤维素、交联聚乙烯吡咯烷酮、交联羟甲纤维素钠、羧甲纤维素等。

常规的渗透剂包括无毒的无机盐如氯化钠、氯化钾、磷酸氢二钠等或水溶性无毒有机化合物如乳糖、蔗糖、右旋糖等。为了达到所需效果可以使用抗粘剂如滑石。

本发明的丸剂可装于硬或软明胶胶囊中以制备适合为患者给药的最终剂型，或者可用于用合适的抗震剂(cushioning agents)、稀释剂、粘合剂、崩解剂和润滑剂制备压缩片剂。

优选实施方式的描述

实施例1

以在丸剂中产生约4.7米/秒径向速率的低转子转速(300rpm)生产扑尔敏马来酸盐丸剂(10％浓度)，与在U.S.6,354,728所述的设备中以产生约15米/秒径向速率的高转子转速(1000rpm)生产的丸剂相比较。

加工条件：低转子转速：

处方：

扑尔敏(CPM)               100g

微晶纤维素(101级)         900g

1、在塑料袋中混合CPM和MCC。

2、在VG(垂直高剪切制粒机)中用300g水将CPM/MCC混合物预湿润。

3、将预湿润的混合物转移至依照U.S.6,354,728制造的设备中。

4、将设备的控制器设置如下：

喷雾速率35g/min

四档板(薄层)

喷雾气压      30％

转子转速(低)300rpm

5、喷雾～700-1000g水

6、停止喷水。

7、排出湿丸剂。在GPCG-1(制粒机干燥器)中80℃下干燥至水分含量＜3％

附图1为实施例1中生产的丸剂的横断面视图的SEM。

分析测试：

采用USP溶出测试方法在60min时间点时，扑尔敏从丸剂(841-1190微米)的溶出为98.2％，

丸剂(841-1190微米)的堆积密度为0.67g/cc。

实施例2

处方：

扑尔敏(CPM)      100g

MCC(101级)       900g

1、在塑料袋中混合CPM和MCC。

2、在VG中用300g水将CPM/MCC混合物预湿润。

3、将预湿润的混合物转移至实施例1使用的设备中。

4、将设备的参数设置如下：

喷雾速率35g/min

四档板(薄层)

喷雾气压     30％

转子转速(高) 1000rpm

5、喷雾～700-1000g水。

6、停止喷水。

7、排出湿丸剂。在CPCG-1中于80℃下干燥至水分含量＜3％。

附图2为显示实施例2中生产的丸剂的横断面视图的SEM。

分析测试：

采用USP溶出测试法在60min时间点时，扑尔敏从丸剂(841-1190微米)的溶出         89.5％，

丸剂(841-1190微米)的堆积密度      0.80g/cc

使用低转子转速(实施例1)和高转子转速(实施例2)制备的丸剂具有不同的物理特征(丸剂形状，堆积密度，丸剂结构)。

使用高转子转速在所述条件下制备的丸剂形状不规则(非球形)。这些丸剂可作为中间体用于球形丸剂的制备。

使用低转子转速和高转子转速制备的丸剂的药物释放也不相同。与用高转子转速(实施例2)制备的丸剂相比，用低转子转速(实施例1)制备的扑尔敏马来酸盐丸剂具有较低的堆积密度(0.67对0.80g/cc)和在60min时间点时较高的药物释放(98.2％对89.5％)。

实施例3

处方：

扑尔敏(CPM)      100g

MCC(101级)       900g

1.在塑料袋中混合CPM和MCC。

2.在VG中用300g水将CPM/MCC混合物预湿润。

3.将预湿润的混合物转移至实施例1使用的设备中。

4.加工参数设置如下：

喷雾速率35g/min

四档板(薄层)

喷雾气压     30％

转子转速(低) 300rpm

5.600g水喷雾后，改变转动速率至1000rpm，继续喷水。喷雾～200-400g另外量的水。

6.停止喷水。

7.排出湿丸剂。在GPCG-1中干燥至水分含量＜3％。

附图3为显示实施例3中生产的丸剂的横断面视图的SEM。

分析测试：

采用USP溶出测试法在60min时间点时，扑尔敏丸剂(841-1190微米)的溶出            90.4％，

丸剂(841-1190微米)的堆积密度       0.79g/cc

总结：

与用低转子转速(实施例1)制备的丸剂相比，加工过程中最初用低转子转速然后调至高转子转速(实施例3)制备的丸剂具有较高的堆积密度(0.79对0.67g/cc)和较低的药物释放(90.4％对98.2％)。加工过程中最初用低转子转速然后调至高转子转速(实施例3)制备的丸剂的表面形态比用低转子转速(实施例1)制备的丸剂平滑。

总结：转子转速的影响

表1：转子转速对扑尔敏丸剂(10％浓度)的堆积密度和药物释放的影响

实施例4

为证明粉末进料步骤的影响，留出混合物总重量的20％以在喷雾步骤末加入粉末，方法如下所述。将该丸剂与实施例1和实施例2中描述的以相同的低转子转速或高转子转速制备的丸剂相比较。

处方：

扑尔敏(CPM)    100g

MCC(101)       900g

1.在塑料袋中混合CPM和MCC。称取200g用于粉末进料。

2.在VG中用250g水将CPM/MCC混合物预湿润。

3.将预湿润的混合物转移至实施例1使用的设备中。

4.加工参数设置如下：

喷雾速率35g/min

四档板(薄层)

喷雾气压30％

转子转速(低)300rpm

5.喷雾～700-1000g水

6.以40g/min粉末进料速率开始粉末进料。降低喷雾速率至20g/min并继续喷水。

7.停止喷水，停止粉末进料。

8.排出湿丸剂。在CPCG-1中干燥至水分含量＜3％。

附图4为显示按照实施例4的方法制得的丸剂的横断面视图的SEM照片。

分析测试：

采用USP溶出测试法在60min时间点时，扑尔敏从丸剂(841-1190微米)的溶出         101.9％

丸剂(841-1190微米)的堆积密度   0.76g/cc

实施例5

有粉末进料步骤的高转子转速法

处方：

扑尔敏(CPM)           100g

MCC(101级)            900g

1.在塑料袋中混合CPM和MCC。称取200g用于粉末进料。

2.在VG中用250g水将CPM/MCC混合物预湿润。

3.将预湿润的混合物转移中实施例1使用的设备中。

4.加工参数设置如下：

喷雾速率35g/min

四档板(薄层)

喷雾气压30％

转子转速(高)1000rpm

5.喷雾～700-1000g水

6.以～40g/min粉末进料速率开始粉末进料。降低喷雾速率至20g/min并继续喷水。

7.停止喷水，停止粉末进料。

8.排出湿丸剂。在CPCG-1中干燥至水分含量＜3％。

附图5显示了按照实施例5的方法制得的丸剂的总体形状。

分析测试：

采用USP 23的溶出仪用水溶出，在60min时间点时扑尔敏从丸剂(841-1190微米)的溶出   84.7％，

丸剂(841-1190微米)的堆积密度      0.79g/cc

总结：

将无粉末进料步骤的方法(低转子转速的实施例1和高转子转速的实施例2)与有粉末进料步骤的方法(低转子转速的实施例4和高转子转速的实施例5)相比较。其它方法参数保持不变以使两种方法的唯一变量是粉末进料步骤。

喷雾步骤末的粉末进料步骤改善了低转子转速和高转子转速条件下的丸剂形状和丸剂的表面形态(将实施例4与实施例1、以及实施例5与实施例2相比较)。粉末进料步骤对丸剂形状影响在高转子转速条件下更加显著(与实施例2相比，有粉末进料步骤的实施例4明显更接近球形)。使用粉末进料步骤生产的丸剂表面形态更加平滑(实施例4与实施例1相比较)。

在低转子转速的情况下扑尔敏从丸剂中的释放不受粉末进料步骤的明显影响(98.2％无粉末进料步骤对101.9％有粉末进料步骤)。在高转子转速的情况下，使用粉末进料步骤生产的丸剂在60min时间点时药物释放略低(84.7％对89.5％无粉末进料步骤)。

实施例6

将1.8kg由将微晶纤维素(101)制得的丸剂(平均直径710-850微米)置于U.S.6,354,728中所述的设备中。使用旋转式喷雾器将扑尔敏(CPM)溶液(0.2kg溶解于0.2kg水中)以约19g/min的速率喷入该设备中，将速率增至约30g/min。径向速度为8.9米/秒。CPM溶液喷雾完毕后，在同一设备中引入约30g/min的水喷雾以及速率为约30-50g/min的0.8kg羧聚亚甲基(卡波谱971P)和0.2kg滑石(S500)的粉末混合物继续加工。将水的喷雾速率增加至约38g/min。丸剂开始相互粘附，停止粉末进料和水喷雾并将约230g微晶纤维素粉末(MCC)加入到设备中。以约38g/min的速率重新开始喷雾，并将粉末混合物与另外的230g MCC部分间歇地加入。将水喷雾的速率降低至约9g/min并将所有的粉末混合物加入到设备中。

将另外的270g MCC部分随速率为约37g/min的水喷雾同时进料，且该粉末以约30-50g/min的速率进料。粉末进料完毕后，终止加工并将该丸剂在GPCG-1流化床干燥器中于约80℃下干燥，直至将丸剂干燥至平均水分含量基于丸剂总重为约5wt％。

丸剂的平均直径约为800微米。

对丸剂进行试验以测定CPM在USP23H型的仪器中于37℃下桨叶速度为100rpm时的释放速率。结果如下：

图6为显示按照实施例6的方法制得的丸剂的横断面的SEM照片。

实施例7

按照下述方法制备丸剂：

布洛芬25(BASF)              3,600g

聚乙烯吡咯烷酮(PVP K-30)    200g

MMC(Vivapor 101)            200g

将混合物在VG中混合1.5min。分出1.5kg部分作为该方法最后步骤中的进料粉末以后使用。然后将2.5kg混合物粉末装U.S.6,354,728所述的设备中。

用含0.1w％吐温80的水开始喷雾。喷雾速率为19g/min且起始转动速率为475rpm(8.9米/秒)(70％)逐渐增加至550rpm(10.4米/秒(80％)。喷雾320g后，将喷雾速率增加至约40g/min，似乎太快。然后将喷雾速率降低至约29g/min。当喷雾750g后，发现一些粉末经粉末进料口吸入。喷雾863g后，将喷雾速率增至约40g/min，并且以66g/min的速率开始粉末投料。将液体喷雾速率降低至约29g/min。喷雾1379g后停止喷雾并加入所有的粉末(1.25kg)，粉末进料完毕后使转子运转约4分钟。整个加工时间为约50分钟。将丸剂在GPCG-1于55-65℃下干燥直至产品的温度为45℃。丸剂的总体形态如图7所示。平均粒径为约800微米。

实施例8

将在低转子转速(300rpm)下制备的布洛芬丸剂(10％浓度)，与高转子转速(1000rpm)制备的丸剂相比较。

II

布洛芬(IBU)       100g

MCC(101级)        900g

1.在塑料袋中混合IBU和MCC。

2.在VG中用300g水将IBU/MCC混合物预湿润。

3.将预湿润的混合物转移至实施例1的设备中。

4.加工参数设置如下：喷雾速率35g/min

i.四档板(薄层)

ii.喷雾气压30％

iii.转子转速(低)300rpm

5.喷雾～700-1000g水

6.停止喷水。

7.排出湿丸剂。在GPCG-1中干燥至水分含量＜5％。

分析测试：

采用USP溶出测试法在60min时间点时，布洛芬从丸剂中溶出(841-1190微米)    72.1％，

丸剂(841-1190微米)的堆积密度      0.66g/cc

加工条件：高转子转速

处方：

布洛芬(IBU)       100g

MCC(级别101)      900g

1、在塑料袋中混合IBU和MCC。

2、在VG中用300g水将IBU/MCC混合物预湿润。

3、将预湿润的混合物转移至实施例1的设备中。加工参数设置如下：

喷雾速率35g/min

四档板(薄层)

喷雾气压30％

转子转速(高)1000rpm

4、喷雾～700-1000g水

5、停止喷水。

6、排出湿丸剂。在GPCG-1中干燥至水分含量＜5％。

分析测试：

采用USP溶出测试法在60min时间点时，布洛芬从丸剂中溶出(841-1190微米)   38.6％

丸剂(841-1190微米)的堆积密度       0.80g/cc

图8A为用低转子转速制备的丸剂横断面的SEM而图8B为在高转子转速下制备的丸剂横断面的SEM。

总结：

用低转子转速和高转子转速制备的布洛芬丸剂具有不同的物理特征(粒子形状，堆积密度，丸剂结构)。用高转子转速制备的丸剂不如用低转子转速制备的丸剂接近球形。

用低转子转速和高转子转速制备的丸剂的药物释放也有差别。布洛芬是水不溶性化合物，其从在高转子转速下制备的丸剂中的释放速率明显慢于从在低转子转速下制备的丸剂中的释放速率(38.6％对72.1％)。在高转子转速下制备的丸剂的堆积密度高于在低转子转速下制备的丸剂(0.80对0.66g/cc)。在高转子转速下制备的丸剂，其丸剂结构(扫描电子显微镜下)更加致密。

实施例9

采用低转子转速和高转子转速相结合制备丸剂如下：

处方：

布洛芬(IBU)        100g

MCC(101级)         900g

1.在塑料袋中混合IBU和MCC。

2.在VG中用300g水将IBU/MCC混合物预湿润。

3.将预湿润混合物转移至实施例1使用的设备中。

4.实施例1中的设备加工参数设置如下：

5.喷雾速率35g/min

四档板(薄层)

喷雾气压30％

转子转速(低)300rpm

6.600g水喷雾后，将转子转速变为1000rpm，继续喷水。再喷水～200-400g。

7.停止喷水。

8.排出湿丸剂。在GPCG-1中干燥至水分含量＜5％。

分析测试：

采用USP溶出测试法在60min时间点时，布洛芬从丸剂(841-1190微米)中的溶出     60.2％％

丸剂(841-1190微米)的堆积密度       0.75g/cc

附图9为按照实施例9制备的丸剂横断面的SEM。

总结：

与用低转子转速(实施例8)制备的丸剂相比，开始时用低速加工过程中调至高转子转速(实施例9)制备的布洛芬丸剂具有较高的堆积密度(0.75对0.66g/cc)和较低的药物释放(60.2％对72.1％)。开始时用低速加工过程中调至高转子转速制备的丸剂的表面形态比与用低转子转速制备的丸剂表面稍微平滑。

总结：转子转速的影响

表II.1：转子转速对布洛芬丸剂(10％浓度)的堆积密度和药物释放的影响

实施例10

为研究粉末进料步骤的影响，留出混合物总重量的20％用于在喷雾步骤末粉末进料，方法如下所述。将该丸剂与实施例8中所述以相同的低转子转速或高转子转速制备的丸剂相比较。

处方：

布洛芬(IBU)       100g

MCC(101级)        900g

1、在塑料袋中混合IBU和MCC。称取200g用于粉末进料。

2、在VG中用250g水将IBU/MCC混合物预湿润。

3、将预湿润的混合物转移至实施例1使用的设备中。

4、加工参数设置如下：喷雾速率35g/min

四档板(薄层)

喷雾气压30％

转子转速(低)300rpm

5、喷雾～700-1000g水

6、以40g/min的粉末进料速率开始粉末进料。将喷雾速率降低至20g/min并继续喷水。

7、停止喷水，停止粉末进料。

喷雾气压30％

转子转速(低)300rpm

5、喷雾～700-1000g水

6、以40g/min粉末进料速率开始粉末进料。将喷雾速率降低至20g/min并继续喷水。

7、停止喷水，停止粉末进料。

8、排出湿丸剂。在GPCG-1中干燥至水分含量＜5％。

分析测试：

采用USP溶出测试法在60min时间点时，布洛芬从丸剂(841-1190微米)中的溶出      47.3％，

丸剂(841-1190微米)的堆积密度     0.70g/cc

加工条件：高转子转速

布洛芬(IBU)       100g

MCC(101级)        900g

1、在塑料袋中混合IBU和MCC。称取200g用于粉末进料。

2、在VG中用250g水将IBU/MCC混合物预湿润。

3、将预湿润的混合物转移至实施例1使用的设备中。

4、将实施例1中设备的参数设置如下：

5、喷雾速率35g/min

四档板(薄层)

喷雾气压30％

转子转速(高)1000rpm

6、喷雾～700-1000g水

7、以40g/min粉末进料速率开始粉末进料。将喷雾速率降低至20g/min并继续喷水。

8、停止喷水，停止粉末进料。

9、排出湿丸剂。在GPCG-1中干燥至水分含量＜5％。

分析测试：

采用USP溶出测试法在60min时间点时，布洛芬从丸剂(841-1190微米)中的溶出44.9％，

丸剂(841-1190微米)的堆积密度    0.77g/cc

总结：

将低转子转速和高转子转速下无粉末进料步骤的方法(实施例8)与低转子转速和高转子转速下有粉末进料步骤的方法(实施例10)进行比较。其它的加工参数保持不变以使得两种方法的唯一变量是粉末进料步骤。

对于水不溶性化合物布洛芬而言，粉末进料步骤对丸剂形状和形态的影响不如在水溶性化合物扑尔敏的情况下显著。

粉末进料步骤对布洛芬释放速率的影响是非常显著。该影响对布洛芬(水不溶性化合物)比对扑尔敏(水溶性化合物)更加明显。

在低转子转速条件下，粉末进料步骤导致布洛芬从丸剂中的释放显著降低(在60min时间点时，47.3％对72.1％无粉末进料步骤)。使用粉末进料步骤制备的丸剂的堆积密度略高(0.70g/cc对0.66g/cc无粉末进料步骤)。

在高转子转速条件下，粉末进料步骤导致布洛芬释放略微增加(在60min时间点时，44.9％对38.6％无粉末进料步骤)。使用粉末进料步骤制备的丸剂的堆积密度略低(0.77g/cc对0.88g/cc无粉末进料步骤)。

布洛芬丸剂(在低转子转速、高转子转速和有粉末进料的低转子转速下制备)的溶出曲线。

将实施例8和实施例10中制备的布洛芬丸剂进行溶出测试24小时。溶出曲线总结于表2中。

使用布洛芬作为水不溶性化合物的例子，通过控制本发明的加工条件(低转子转速对高转子转速)制备持续释放的药物丸剂是可能的，其中所述的加工条件影响丸剂的密度从而影响药物从丸剂中的释放。

本发明的方法允许在丸剂形成的过程中调整加工参数。这些调整能够影响丸剂的物理特性以及药物释放。可以添加额外的粉末(在核丸形成以后)。这种粉末的添加能影响丸剂形状、形态和药物从丸剂中的释放。对于水不溶性化合物布洛芬丸剂而言，粉末进料步骤显著影响释放速率，尤其在低转子转速的条件下。通过改变正在形成的丸剂的密度和通过在加工过程中添加粉末来制备持续释放的丸剂是可能的。

Claims (15)

1.一种制备适合于生物活性制剂的丸剂的方法，其中所述丸剂具有0.01-5mm的直径，包括由粉末粒子形成的核和包裹所述核的一层或多层，其中所述粉末粒子包括选自生物学活性成分、粘合剂、稀释剂、崩解剂、润滑剂、矫味剂、着色剂、表面活性剂、抗粘剂、渗透剂、基质形成聚合物以及它们的混合物中的一种或多种成分，且其中所述核和/或至少所述层之一通过这样的方式形成：在包括位于室中的转子的装置中，使粉末粒子接触、让它们互相粘附并通过滚动使所述粘附的丸粒压实，其中致密化程度受滚动过程中的能量吸收控制，且以绝对孔隙率表示时具有1至30％的预定值，

其中所述丸剂通过下述制备：

(a)制备含有粘合剂和生物活性剂的粉末混合物；

(b)将任选地用基于粉末和可药用的稀释剂的总重0-60wt％的可药用的稀释剂预湿润的粉末混合物加料至正在运转的设备中，该设备包括转子室、旋转于垂直转轴旋转的转子，其中所述转子室具有沿轴向伸展的筒形壁、从底部通过所述室的通气装置、将液体输入所述室的喷雾装置，所述转子安装于所述转子室中，所述转子具有中央水平的表面，且至少在所述转子径向向外的第三层具有向上和向外倾斜10°-80°的圆锥壳的形状，所述圆锥壳具有处于垂直于转子轴平面的圆形上缘、用于引入所述粉末赋形剂的进料口、多个导流叶片，其中导流叶片具有在由所述转子的圆锥壳的上缘形成的平面之上静力固定于所述转子室的圆筒形壁上的外端和延伸到所述转子室中并切向固定于所述转子室的所述圆筒形壁上的内端，并在转子轴的横截面内具有基本上环形或螺旋形的弧形、这样以致于由所述转子在动能的影响下通过动能旋转的所述粉末产物在落回所述转子上之前自转子至所述导流叶片的内表面移动；

(c)旋转所述转子，同时输入气体并将可药用的液体喷雾至所述转子室中足够的时间以形成具有所需直径的固体丸剂；和

(d)输入足量的基本上干燥的、自由流动的惰性粉末，其与水接触时形成非粘性表面从而在所述粒子上提供包括由所述基本上干燥的、自由流动惰性粉末形成的层的外部区域。

2.如权利要求1中定义的方法，其中正在形成的丸剂的滚动通过旋转转子产生，且正在形成的丸剂离开所述转子向外运动，离开所述转子之后在所述转子上由机械导向装置向后引导。

3.如权利要求1和2中任一项定义的方法，其中至少在一部分的加工时间期间向丸片床通入气体以调整滚动过程中的能量吸收。

4.如权利要求1和2中任一项定义的方法，其中在预先形成的核上通过接触和粘附粉末丸粒形成层。

5.如权利要求1和2中任一项定义的方法，其中在至少一部分的加工时间期间将气体输入用于去除任何可能存在的液体。

6.如权利要求1和2中任一项定义的方法，其中生物学活性成分选自药物化合物、药物组合物以及营养素。

7.如权利要求1和2中任一项定义的方法，其中基质形成聚合物为溶胀性基质形成聚合物。

8.如权利要求1和2中任一项定义的方法，其中基质形成聚合物为非溶胀性基质形成聚合物。

9.如权利要求1和2中任一项定义的方法，其中所述溶胀性的基质聚合物选自羟乙基纤维素、羟丙基甲基纤维素以及羟丙基纤维素。

10.如权利要求1和2中任一项定义的方法，其中还有一层或多层通过喷洒包衣溶液或混悬液形成。

11.按照权利要求1-10中任一项定义的方法获得的丸剂。

12.药物剂型，其包括权利要求11中的丸剂。

13.如权利要求12定义的剂型，其中丸剂的粒度分布范围窄，以致于最多20％重量的丸剂的直径偏离全部丸剂的平均直径20％以上。

14.如权利要求12和13中任一项定义的剂型，其为通过将所述丸剂与任选的适宜的赋形剂压片获得的片剂。

15.如权利要求12和13中任一项定义的剂型，其为包含所述丸剂的胶囊。

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