CN1739504A - 一种左旋奥硝唑的制剂 - Google Patents

Abstract

本发明公开了一种硝基咪唑类抗生素左旋奥硝唑的制剂，其包含如下结构式所示的左旋奥硝唑或其盐或它们的水合物；化学名称为：S－(+)－1－(3－氯－2－羟丙基)－2－甲基－5－硝基咪唑；它是以左旋奥硝唑与辅料通过制剂技术而制成的口服普通片、分散片、薄膜衣片、肠溶片、硬胶囊和颗粒剂。使用单一光学异构体的奥硝唑可以取得比消旋体更好的疗效及以更低的毒副作用，药效学活性强于奥硝唑消旋体，药理学毒性则比奥硝唑消旋体要低，本发明左旋奥硝唑制剂质量稳定、可控，安全有效。

Description

一种左旋奥硝唑的制剂

技术领域

本发明涉及一种硝基咪唑类抗生素左旋奥硝唑的制剂。

背景技术

目前市场上销售和临床应用的均是奥硝唑消旋体，奥硝唑消旋体活性较差，毒性相对较大。

发明内容

为提高药品的活性，降低毒性，本发明提供一种单一光学异构体左旋奥硝唑的制剂。

为达到上述目的，本发明采用如下技术方案：一种左旋奥硝唑制剂，其包含如下结构式所示的左旋奥硝唑或其盐或它们的水合物；化学名称为：S-(+)-1-(3-氯-2-羟丙基)-2-甲基-5-硝基咪唑；它是以单剂量左旋奥硝唑与辅料通过制剂技术而制成的口服普通片、分散片、薄膜衣片、肠溶片、硬胶囊和颗粒剂。

分子式为：C₇H₁₀ClN₃O₃

分子量为：219.6

左旋奥硝唑的含量为每剂量25-500mg；它包括左旋奥硝唑、粘合剂、填充剂和崩解剂，填充剂与崩解剂的重量组成分别为10-60％、5-30％。它还包括助流剂、润滑剂和表面活性剂，三者的重量组成分别为1-5％、0.2-3％、0.005-0.5％。所述填充剂为乳糖、蔗糖、葡萄糖、甘露醇、山梨醇、硫酸钙、葡萄糖酸钙、磷酸氢钙、磷酸钙、碳酸钙、碳酸氢钙、淀粉、羧甲基淀粉、预胶化淀粉或者微晶纤维素。粘合剂为淀粉、明胶、糊精、麦牙糖糊精、蔗糖、阿拉伯胶、聚乙烯吡咯烷酮、各种粘度甲基纤维素、低粘度羧甲基纤维素、各种粘度乙基纤维素、各种粘度聚乙烯醇、聚乙二醇6000或者50mpa.s以下羟丙甲纤维素。崩解剂为预胶化淀粉、微晶纤维素、海藻酸、纯木质纤维素、羧甲基淀粉钠、瓜耳树胶、交联聚乙烯吡咯烷酮、甲基纤维素或者交联羧甲基纤维素钠。润滑剂为硬脂酸镁、硬脂酸钙、硬脂酸锌、滑石粉、单硬脂酸甘油醋、聚乙二醇4000、聚乙二醇6000、聚乙二醇8000、苯甲酸钠、己二酸、富马酸、硼酸、氯化钠、油酸钠、三醋酸甘油醋、聚氧乙烯单硬脂酸醋、单月桂蔗糖酸醋、氯化钠、月桂醇硫酸钠或者月桂醇硫酸镁。表面活性剂为十二烷基硫酸钠、泊洛沙姆、聚山梨酯80、溴化十六烷三甲胺、月桂醇硫酸钠、硬脂酸磺酸钠、聚氧乙烯高级脂肪醇、蔗糖酯、山梨醇脂肪酯或者大豆磷脂。矫味剂为甜菊素、果糖、葡萄糖、果葡糖浆、蜂蜜、阿斯巴甜、蛋白糖、木糖醇、甘露醇、乳糖、山梨醇、麦芽糖醇、甘草甜素、甘茶叶素、环己氨基磺酸钠、香蕉香精、菠萝香精、橘子香精、薄荷香精、茵香、香兰素、柠檬香精、樱桃香精或者玫瑰香精。

本发明药物制剂还包括湿润剂，它为水或者乙醇等。本发明药物制剂所用的包衣材料包括但不限于纤维素及其衍生物类、丙烯酸树脂类、乙烯聚合物等。

左旋奥硝唑是硝基咪唑类抗生素——奥硝唑的单一光学异构体，对绝大多数厌氧菌均有较强的抑制杀灭作用，对部分需氧菌如莫拉氏菌属Moraxella、芽孢杆菌属Bacillus也有一定抑制作用，并具有很好的抗毛滴虫、阿米巴虫、贾滴虫的活性。

左旋奥硝唑进入易感的微生物细胞后，在无氧或少氧环境和较低的氧化还原电位下，其硝基易被电子传递蛋白还原成具细胞毒作用的氨基，抑制细胞DNA的合成，并使已合成的DNA降解，破坏DNA的双螺旋结构或阻断其转录复制，从而使病原体细胞死亡，达到抗菌抗原生质的目的。

左旋奥硝唑主要在肝脏代谢，在体内主要以具有细胞毒作用的原药和具有细胞毒作用的中间代谢活性产物存在。

给予大鼠左旋奥硝唑(400mg/kg/d)，连续给药2年对寿命无影响，没有引起严重的功能和形态损害。狗的长期毒性实验表明左旋奥硝唑具有良好的耐受性，高剂量(250mg/kg/d)长期给予左旋奥硝唑会引起狗神经中毒症状，但其神经毒性为暂时现象，停药后很快消失。

特殊毒性研究表明，对各种菌株左旋奥硝唑具有致突变性，但用人的淋巴细胞或鼠所做的实验(微核实验、显性致死实验)表明，其对哺乳动物的染色体没有影响，没有致突变性。动物致畸实验中，左旋奥硝唑为阴性，在整个孕期的不同时段应用，都没有发现不良反应。在被研究的所有动物种类(小鼠、大鼠、兔)中，高剂量给药，胎中和产期胎儿对左旋奥硝唑的耐受性相当好，未发现致畸性。对大鼠的长毒研究表明，左旋奥硝唑无致癌性。左旋奥硝唑对雄性大鼠精子的活性有抑制作用，在高剂量时会降低大鼠生殖力，表现出避孕效果。其作用在停药后很快自然恢复，提示左旋奥硝唑对精子的生成并无影响，可能通过影响附睾功能起作用。

左旋奥硝唑作为抗厌氧菌、抗毛滴虫、抗阿米巴虫、贾滴虫的新药，抗菌力强，半衰期长，无特殊毒性，适用人群广，依从性好，毒副作用低，具有很好的应用前景。

研究结果表明，使用单一光学异构体可以取得比消旋体更好的疗效及以更低的毒副作用，本发明左旋奥硝唑制剂的药效学活性强于奥硝唑消旋体，药理学毒性则比奥硝唑消旋体要低，且质量稳定、可控，安全有效。

具体实施方式

实施例一：

以如下重量配比的原料制成1000粒左旋奥硝唑片，片重为435mg

    左旋奥硝唑              250g

    预胶化淀粉              50g

    微晶纤维素              100g

    3％HPMC 40％乙醇溶液    适量

    羧甲基淀粉钠            30g

    硬脂酸镁                3g

制备工艺：

1、左旋奥硝唑原料与辅料分别粉碎，过100目筛。

2、取左旋奥硝唑与预胶化淀粉、微晶纤维素充分混合均匀，用3％HPMC 40％乙醇溶液制软材，制粒，干燥后整粒。

3、加入羧甲基淀粉钠、硬脂酸镁充分混合均匀，压片，即得。

实施例二：

1、配制6％欧巴代肠溶包衣液乙醇溶液；

2、取实施例一所得素片，倒入包衣锅进行包衣，即得左旋奥硝唑肠溶片。包衣粉相对片芯增重：4.0-5.0％。

实施例三：

以如下重量配比的原料制成1000粒左旋奥硝唑片，片重为230mg。

    左旋奥硝唑               125g

    预胶化淀粉               30g

    微晶纤维素               50g

    3％HPMC 40％乙醇溶液     适量

    羧甲基淀粉钠             20g

    硬脂酸镁                 2g

制备工艺：

1、将左旋奥硝唑原料与辅料分别粉碎，过100目筛。

2、取左旋奥硝唑与预胶化淀粉、微晶纤维素充分混合均匀，用3％HPMC 40％乙醇溶液制软材，制粒，干燥后整粒。

3、加入羧甲基淀粉钠、硬脂酸镁充分混合均匀，压片，即得。

实施例四：

1、配制6％欧巴代肠溶包衣液乙醇溶液

2、取实施例三所得素片，倒入包衣锅进行包衣，即得片重小的左旋奥硝唑肠溶片。包衣粉相对片芯增重：4.0-5.0％。

实施例五：

以如下重量配比的原料制成1000粒左旋奥硝唑胶囊。

    左旋奥硝唑            250g

    预胶化淀粉            50g

    6％淀粉浆             适量

    硬脂酸镁              3g

制备工艺：

1、将左旋奥硝唑原料与辅料分别粉碎，过100目筛。

2、取左旋奥硝唑与预胶化淀粉充分混合均匀，用6％淀粉浆制软材，制粒，干燥后整粒。

3、加入微粉硅胶充分混合均匀，填充入空胶囊中即得。

实施例六：

以如下重量配比的原料制成1000粒左旋奥硝唑分散片，片重为405mg。

    左旋奥硝唑             250g

    交联聚乙烯吡咯烷酮     20g

    微晶纤维素             100g

    40％乙醇溶液           适量

    十二烷基硫酸钠         0.5g

    交联羧甲基纤维素钠     20g

    硬脂酸镁               2g

    微粉硅胶               5g

    甜菊素                 5g

    香精                   1g

制备工艺：

1、将左旋奥硝唑原料与辅料分别粉碎，过100目筛。

2、取左旋奥硝唑与交联聚乙烯吡咯烷酮、微晶纤维素充分混合均匀，用40％乙醇溶液制软材，制粒，干燥后整粒。

3、加入其他辅料充分混合均匀，压片，即得。

实施例七：

以如下重量配比的原料制成1000袋左旋奥硝唑颗粒剂，每袋重1g

    左旋奥硝唑             250g

    预胶化淀粉             250g

    甘露醇                 300g

    阿斯巴甜              10g

    麦芽糖糊精            150g

    交联羧甲基纤维素钠    100g

    香精                  1g

    40％乙醇溶液          适量

    制成1000袋，1g/袋

制备工艺：

取左旋奥硝唑、辅料，分别粉碎，过80目筛，充分混匀，用40％乙醇溶液制软材，20目筛制粒，干燥，整粒，分装，即得。

本发明的分散片及颗粒剂中，为了增加制剂的溶解度，可以加入占总重0.005-0.5％的表面活性剂，如十二烷基硫酸钠、泊洛沙姆、聚山梨酯80、溴化十六烷三甲胺、月桂醇硫酸钠、硬脂酸磺酸钠、聚氧乙烯高级脂肪醇、蔗糖酯、山梨醇脂肪酯或者大豆磷脂。为提高制片过程中物料的流动性，可加入占总重1-5％的助流剂。为使片剂易于脱模，可加入占总重0.2-3％的润滑剂，润滑剂为硬脂酸镁、硬脂酸钙、硬脂酸锌、滑石粉、单硬脂酸甘油醋、聚乙二醇4000、聚乙二醇6000、聚乙二醇8000、苯甲酸钠、己二酸、富马酸、硼酸、氯化钠、油酸钠、三醋酸甘油醋、聚氧乙烯单硬脂酸醋、单月桂蔗糖酸醋、氯化钠、月桂醇硫酸钠或者月桂醇硫酸镁。

本发明中除实施例中所提及的辅料外，填充剂还可为乳糖、蔗糖、葡萄糖、甘露醇、山梨醇、硫酸钙、葡萄糖酸钙、磷酸氢钙、磷酸钙、碳酸钙、碳酸氢钙、淀粉、羧甲基淀粉、预胶化淀粉或者微晶纤维素。

粘合剂还可为淀粉、明胶、糊精、麦牙糖糊精、蔗糖、阿拉伯胶、聚乙烯吡咯烷酮、各种粘度甲基纤维素、低粘度羧甲基纤维素、各种粘度乙基纤维素、各种粘度聚乙烯醇、聚乙二醇6000或者50mpa.s以下羟丙甲纤维素。

崩解剂还可为预胶化淀粉、微晶纤维素、海藻酸、纯木质纤维素、羧甲基淀粉钠、瓜耳树胶、交联聚乙烯吡咯烷酮、甲基纤维素或者交联羧甲基纤维素钠。

本发明还可加入矫味剂，可以是为甜菊素、果糖、葡萄糖、果葡糖浆、蜂蜜、阿斯巴甜、蛋白糖、木糖醇、甘露醇、乳糖、山梨醇、麦芽糖醇、甘草甜素、甘茶叶素、环己氨基磺酸钠、香蕉香精、菠萝香精、橘子香精、薄荷香精、茵香、香兰素、柠檬香精、樱桃香精或者玫瑰香精。

Claims (10)

1、一种左旋奥硝唑制剂，其包含如下结构式所示的左旋奥硝唑或其盐或它们的水合物；化学名称为：S-(+)-1-(3-氯-2-羟丙基)-2-甲基-5-硝基咪唑；它是以左旋奥硝唑与辅料通过制剂技术而制成的口服普通片、分散片、薄膜衣片、肠溶片、硬胶囊和颗粒剂。

2、根据权利要求1所述的左旋奥硝唑制剂，其特征是左旋奥硝唑的含量为每剂量25-500mg。

3、根据权利要求1所述的左旋奥硝唑制剂，其特征是它包括左旋奥硝唑、粘合剂、填充剂和崩解剂，填充剂与崩解剂的重量组成分别为10-60％、5-30％。

4、根据权利要求3所述的左旋奥硝唑制剂，其特征是它还包括助流剂、润滑剂和表面活性剂，三者的重量组成分别为1-5％、0.2-3％、0.005-0.5％。

5、根据权利要求3所述的左旋奥硝唑制剂，其特征是填充剂为乳糖、蔗糖、葡萄糖、甘露醇、山梨醇、硫酸钙、葡萄糖酸钙、磷酸氢钙、磷酸钙、碳酸钙、碳酸氢钙、淀粉、羧甲基淀粉、预胶化淀粉或者微晶纤维素。

6、根据权利要求3所述的左旋奥硝唑制剂，其特征是粘合剂为淀粉、明胶、糊精、麦牙糖糊精、蔗糖、阿拉伯胶、聚乙烯吡咯烷酮、各种粘度甲基纤维素、低粘度羧甲基纤维素、各种粘度乙基纤维素、各种粘度聚乙烯醇、聚乙二醇6000或者50mpa.s以下羟丙甲纤维素。

7、根据权利要求3所述的左旋奥硝唑制剂，其特征是崩解剂为预胶化淀粉、微晶纤维素、海藻酸、纯木质纤维素、羧甲基淀粉钠、瓜耳树胶、交联聚乙烯吡咯烷酮、甲基纤维素或者交联羧甲基纤维素钠。

8、根据权利要求4所述的左旋奥硝唑制剂，其特征是润滑剂为硬脂酸镁、硬脂酸钙、硬脂酸锌、滑石粉、单硬脂酸甘油醋、聚乙二醇4000、聚乙二醇6000、聚乙二醇8000、苯甲酸钠、己二酸、富马酸、硼酸、氯化钠、油酸钠、三醋酸甘油醋、聚氧乙烯单硬脂酸醋、单月桂蔗糖酸醋、氯化钠、月桂醇硫酸钠或者月桂醇硫酸镁。

9、根据权利要求4所述的左旋奥硝唑制剂，其特征是表面活性剂为十二烷基硫酸钠、泊洛沙姆、聚山梨酯80、溴化十六烷三甲胺、月桂醇硫酸钠、硬脂酸磺酸钠、聚氧乙烯高级脂肪醇、蔗糖酯、山梨醇脂肪酯或者大豆磷脂。

10、根据权利要求4所述的左旋奥硝唑制剂，其特征是矫味剂为甜菊素、果糖、葡萄糖、果葡糖浆、蜂蜜、阿斯巴甜、蛋白糖、木糖醇、甘露醇、乳糖、山梨醇、麦芽糖醇、甘草甜素、甘茶叶素、环己氨基磺酸钠、香蕉香精、菠萝香精、橘子香精、薄荷香精、茵香、香兰素、柠檬香精、樱桃香精或者玫瑰香精。