CN102391188A - 奥硝唑水合物晶体、其制备方法及含有该晶体的组合物片剂 - Google Patents
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Abstract
本发明属于药物制剂领域，涉及一种奥硝唑水合物晶体、其制备方法及含有该晶体的组合物片剂。所述的奥硝唑水合物晶体的分子式为C7H10ClN3O3·H2O。含该晶体的组合物片剂含有如下原辅料：奥硝唑水合物晶体80-260重量份、淀粉40-120重量份、羟丙纤维素5-25重量份、5％淀粉浆适量、羧甲淀粉钠2-12重量份和硬脂酸镁适量。该晶体在水中的溶解速度明显加快，溶解度增加，溶解性能得到了显著的改善，而且稳定性良好。本发明的组合物片剂含有该晶体，其溶出优良，稳定性好。
Description
技术领域
本发明属于药物制剂领域，具体地说涉及一种奥硝唑水合物晶体、其制备方法及含有该晶体的组合物片剂。
背景技术
奥硝唑(Ornidazole)，化学名为1-(3-氯-2-羟丙基)-2-甲基-5-硝基咪唑。1977年，奥硝唑由瑞士罗氏公司首次在德国上市，是继甲硝唑、替硝唑之后的第三代硝基咪唑类衍生物，是一种强力抗厌氧菌及抗原虫感染的药物，与传统的抗厌氧药物相比抗菌力强，半衰期长，耐受性好，药物不良反应发生率低，在临床上得到了广泛的应用。
奥硝唑的制备方法已有文献报道，如美国专利US3435049：用2-甲基-5-硝基咪唑和双(3-氯-2-羟丙基)硫酸酯反应，得到1-(2，3-环氧丙基)-2-甲基-5-硝基咪唑，后者在浓盐酸作用下开环得到奥硝唑粗品，用甲苯重结晶。J.Med.Chem.，1974，17(9)：1019-1020报道了2-甲基-5-硝基咪唑与环氧氯丙烷在甲酸中反应得到奥硝唑，以甲苯重结晶。捷克专利CS 237849中用2-甲基-5-硝基咪唑与环氧氯丙烷在路易斯酸AlCl3催化下反应得到奥硝唑，乙酸乙酯重结晶。Bull.KoreanChem.Soc.1995，Vol.16，10，912～915报道了一种奥硝唑的晶型和分子结构，是以苯和甲苯1∶1的混合溶剂中制备得到，该晶型需要使用毒性较大的有机溶剂苯，对于作为药物活性物质的奥硝唑来讲，其残留溶剂难以保证符合现行的药典标准。ActaCryst.(2007).E63，o4204报道了奥硝唑半水合物的分子结构和晶型。
以上文献中报道的获得结晶的条件，都使用了三类以上的毒性溶剂，带来最终药物晶体中的毒性残留，给用药造成一定的安全隐患。CN101624375A提供一种通过无毒溶剂冷却奥硝唑溶液得到新结晶形态的奥硝唑化合物，以保证其残留溶剂符合现行的药典标准，并经稳定性试验表明，该新晶型的奥硝唑可在常温条件保存2年以上晶型基本不改变，药物含量不降低，完全符合药物的要求。
由于奥硝唑微溶于水，溶解速度缓慢，造成药物体外溶出度差，导致其生物利用度低。虽然上述新晶型的稳定性较好，但本发明人经过溶解性试验发现该新晶型并未改善奥硝唑的溶解性。为改善奥硝唑的溶解性，“微乳法制备奥硝唑纳米粉体”【周娟娟，李战军，等.微乳法制备奥硝唑纳米粉体，药物服务与研究，2009，9(3)：200-202】采用微乳法制备了一种奥硝唑纳米粉体，改善了奥硝唑的溶解性能；“超声波法制备奥硝唑速溶超细微晶”【李战军，等.超声波法制备奥硝唑速溶超细微晶，化工技术与开发，2009，38(9)：20-21】利用微乳液中的超声波分散技术，制备了粒径为1-4μm的奥硝唑微晶，可以显著改善奥硝唑的溶解性。
但是将奥硝唑制成纳米粉体或超细微晶后，由于巨大的比表面积则有可能降低药物的稳定性。本发明人通过加速稳定性试验表明上述纳米粉体或超细微晶虽然改善了奥硝唑的溶解性，但其稳定性较差。
发明内容
为克服上述缺陷，本发明的第一目的就在于提供一种奥硝唑水合物晶体，该晶体在水中的溶解速度明显加快，溶解度增加，溶解性能得到了显著的改善，而且该晶体的稳定性良好。
本发明的第二目的在于提供所述奥硝唑水合物晶体的制备方法。
本发明的第三目的在于提供含有奥硝唑的组合物片剂，该组合物片剂含有本发明所述的奥硝唑水合物晶体或本发明所述的制备方法制得的奥硝唑水合物晶体。
为实现上述第一目的，本发明采用如下技术方案：
一种奥硝唑水合物晶体，其中，所述的奥硝唑水合物晶体的分子式为C7H10ClN3O3·H2O。
根据前述的奥硝唑水合物晶体，其中，所述的奥硝唑水合物晶体使用Cu-Kα射线测量得到的X-射线粉末衍射谱图中特征峰在2θ为11.8°、13.2°、14.8°、15.8°、18.4°、20.2°、21.0°、22.2°、23.0°、24.6°、25.2°、27.5°、29.8°、30.5°、36.6°和41.0°处显示。
为实现本发明的第二目的，本发明采用如下技术方案：
一种本发明所述的奥硝唑水合物晶体的制备方法，该方法包括以下步骤：
1)在35～42℃下将奥硝唑溶于正戊醇和丙酮的混合溶液中，得溶液A；
2)取溶液A过滤除去不溶物，得溶液B，在搅拌器下向溶液B中连续滴加1/4～2/5溶液B体积的去离子水，控制在1～2小时内加毕，关闭搅拌器静置1～2小时后，再开启搅拌器继续滴加3/5～3/4溶液B体积的去离子水，控制在1～2小时内加毕，至析晶，关闭搅拌器养晶1～2小时后，降温至15～18℃，保温1～3小时，离心，收集奥硝唑湿品；
3)向步骤2)所得奥硝唑湿品中加入去离子水，搅拌8～10小时，得悬浊液；
4)将悬浊液离心，收集奥硝唑晶体，干燥至恒重，即得奥硝唑水合物晶体。
根据前述的制备方法，其中，按重量计步骤1)中所述奥硝唑∶正戊醇∶丙酮为1∶5～10∶1～5，优选1∶8～10∶1～3，更优选1∶8.8∶1.8。
根据前述的制备方法，其中，步骤2)中所述搅拌器的转速为250～300r/min。
根据前述的制备方法，其中，按重量计，步骤3)所述去离子水质量是奥硝唑湿品的5～20倍。
根据前述的制备方法，其中，步骤4)中所述干燥在30～50℃条件下进行。
为实现本发明的第三目的，本发明采用如下技术方案：
一种含有奥硝唑的组合物片剂，该组合物片剂含有本发明所述的奥硝唑水合物晶体或本发明所述的制备方法制得的奥硝唑水合物晶体。
根据前述的组合物片剂，其中，所述的组合物片剂含有如下原辅料：
优选：
更优选：
或者
本发明还提供所述的组合物片剂的制备方法，该方法包括如下步骤：
1)备料
辅料淀粉、羟丙纤维素和羧甲淀粉钠分别过120目筛；
2)制粒
i)配制5％淀粉浆作粘合剂：先把纯化水加入反应锅中，然后缓缓加入淀粉，边加边进行搅拌，加热煮熟，放入不锈钢桶内备用；
ii)取原辅料加入混合制粒机中，密封干混10分钟；加入适量的5％淀粉浆湿混160～300秒，湿混后，切割60～120秒，即得；18目尼龙网制粒；将制作的湿颗粒转入干燥器中，温度控制在50℃烘干，得干颗粒；
iii)将干颗粒加入整粒机，16目尼龙网整粒；
iv)将干颗粒中加入硬脂酸镁和羧甲淀粉钠，用混合机混合；
3)压片、包衣、全检和包装后得到所述的组合物片剂。
以下详细描述本发明：
奥硝唑微溶于水，溶解速度缓慢，造成药物体外溶出度差，导致其生物利用度低。为改善奥硝唑的溶解性，“微乳法制备奥硝唑纳米粉体”【周娟娟，李战军，等.微乳法制备奥硝唑纳米粉体，药物服务与研究，2009，9(3)：200-202】采用微乳法制备了一种奥硝唑纳米粉体，改善了奥硝唑的溶解性能；“超声波法制备奥硝唑速溶超细微晶”【李战军，等.超声波法制备奥硝唑速溶超细微晶，化工技术与开发，2009，38(9)：20-21】利用微乳液中的超声波分散技术，制备了粒径为1-4μm的奥硝唑微晶，可以显著改善奥硝唑的溶解性。但是将奥硝唑制成纳米粉体或超细微晶后，由于巨大的比表面积则有可能降低药物的稳定性。本发明人通过加速稳定性试验表明上述纳米粉体或超细微晶虽然改善了奥硝唑的溶解性，但其稳定性较差。CN101624375A公开了一种稳定性较好的奥硝唑新晶型，但本发明人经过溶解性试验发现该新晶型的溶解性却未能得到改善。本发明人在进行了大量的试验后制得了一种奥硝唑水合物晶体，该水合物晶体不仅具有较好的溶解性，而其稳定性也较好。因此，本发明的首要目的就在于提供这种奥硝唑水合物晶体。
具体地说，本发明所提供的奥硝唑水合物晶体的分子式为C7H10ClN3O3·H2O。
更具体地说，本发明所提供的奥硝唑水合物晶体使用Cu-Kα射线测量得到的X-射线粉末衍射谱图中特征峰在2θ为11.8°、13.2°、14.8°、15.8°、18.4°、20.2°、21.0°、22.2°、23.0°、24.6°、25.2°、27.5°、29.8°、30.5°、36.6°和41.0°处显示，见图1所示。
经与CN101624375A公开的奥硝唑新晶型的X-射线粉末衍射图谱比较，发现本发明所提供的奥硝唑水合物晶体是与该新晶型不同的晶体。
通过溶解性试验表明本发明所制备的奥硝唑水合物晶体在水中的溶解速度明显加快，溶解度增加，溶解性能改善；而且通过加速稳定性试验表明该奥硝唑水合物晶体还具有较好的稳定性。
同时，本发明还提供所述的奥硝唑水合物晶体的制备方法，该方法包括以下步骤：
1)在35～42℃下将奥硝唑溶于正戊醇和丙酮的混合溶液中，得溶液A；
2)取溶液A过滤除去不溶物，得溶液B，在搅拌器下向溶液B中连续滴加1/4～2/5溶液B体积的去离子水，控制在1～2小时内加毕；关闭搅拌器静置1～2小时后，再开启搅拌器继续滴加3/5～3/4溶液B体积的去离子水，控制在1～2小时内加毕，至析晶，关闭搅拌器养晶1～2小时后，降温至15～18℃，保温1～3小时，离心，收集奥硝唑湿品；
3)向步骤2)所得奥硝唑湿品中加入去离子水，搅拌8～10小时，得悬浊液；
4)将悬浊液离心，收集奥硝唑晶体，干燥至恒重，即得奥硝唑水合物晶体。
本发明采用正戊醇和丙酮的混合溶剂作为良溶剂，去离子水作为反溶剂，控制工艺过程中的温度、去离子水的滴加方式——两段滴加等制得了一种奥硝唑水合物晶体。
上述制备方法中，按重量计步骤1)中所述奥硝唑∶正戊醇∶丙酮为1∶5～10∶1～5，优选1∶8～10∶1～3，更优选1∶8.8∶1.8。
步骤2)中所述搅拌器的转速为250～300r/min。
按重量计，步骤3)所述去离子水质量是奥硝唑湿品的5～20倍。
步骤4)中所述干燥在30～50℃条件下进行。
本发明还进一步提供一种含有奥硝唑的组合物片剂，该组合物片剂含有本发明所述的奥硝唑水合物晶体或本发明所述的制备方法制得的奥硝唑水合物晶体，该组合物片剂具有较好的稳定性。
本发明所述的组合物片剂含有如下原辅料：
优选：
本发明经过处方筛选试验确定了以下最优选处方：
或者
本发明所述的组合物片剂可采用本领域常规的方法制备，但优选采用如下方法制备：
1)备料
辅料淀粉、羟丙纤维素和羧甲淀粉钠分别过120目筛；
2)制粒
i)配制5％淀粉浆作粘合剂：先把纯化水加入反应锅中，然后缓缓加入淀粉，边加边进行搅拌，加热煮熟，放入不锈钢桶内备用；
ii)取原辅料加入混合制粒机中，密封干混10分钟；加入适量的5％淀粉浆湿混160～300秒，湿混后，切割60～120秒，即得；18目尼龙网制粒；将制作的湿颗粒转入干燥器中，温度控制在50℃烘干，得干颗粒；
iii)将干颗粒加入整粒机，16目尼龙网整粒；
iv)将干颗粒中加入硬脂酸镁和羧甲淀粉钠，用混合机混合；
3)压片、包衣、全检和包装后得到所述的组合物片剂。
上述制备方法中，所述包衣为采用95％乙醇和胃溶型薄膜包衣粉进行包衣。
其包衣液处方为：95％乙醇70.5-176.25重量份和胃溶型薄膜包衣粉4.5-11.25重量份。
包衣方法具体如下：
包衣：将素片放入包衣锅中包衣
i)调节温度，保持温度在40度左右
ii)调节喷枪的喷速，开始要快些，待药粉被压住后，调小喷速
iii)调节热风，锅温，和喷速，基片保证层层干燥；
iv)喷完后放入不锈钢桶中，交入中间站。
与现有技术相比，本发明具有如下优点：
(1)本发明所提供的奥硝唑水合物晶体具有较好的溶解性和稳定性；
(2)本发明所提供的含有奥硝唑的组合物片剂具有较好的稳定性，其溶出优良。
附图说明
图1为本发明奥硝唑水合物晶体的X-射线粉末衍射图；
图2为奥硝唑水合物晶体的热重分析(TGA)图；
具体实施方式
以下为本发明的具体实施方式，所述的实施例是为了进一步描述本发明，而不是限制本发明。
【实施例1】奥硝唑水合物晶体的制备
1)在40℃下将奥硝唑溶于正戊醇和丙酮的混合溶液中，得溶液A；
2)取溶液A过滤除去不溶物，得溶液B，在搅拌器下向溶液B中连续滴加1/4溶液B体积的去离子水，控制在2小时内加毕；关闭搅拌器静置1小时后，再开启搅拌器继续滴加3/4溶液B体积的去离子水，控制在1.5小时内加毕，至析晶；关闭搅拌器养晶1.2小时后，降温至16℃，保温2小时，离心，收集奥硝唑湿品；
3)向步骤2)所得奥硝唑湿品中加入去离子水，搅拌8.5小时，得悬浊液；
4)将悬浊液离心，收集奥硝唑晶体，干燥至恒重，即得奥硝唑水合物晶体。
将所制得的奥硝唑水合物晶体使用Cu-K α射线测量得到的X-射线粉末衍射谱图中特征峰在2θ为11.8°、13.2°、14.8°、15.8°、18.4°、20.2°、21.0°、22.2°、23.0°、24.6°、25.2°、27.5°、29.8°、30.5°、36.6°和41.0°处显示，如图1所示。
采用美国Perkin-Elmer公司PE Pyris Diamond TG热分析仪，热重分析实验表明(见图2)：该实施例制备的奥硝唑水合物晶体中含7.526％的水份，这与含1个结晶水(理论值为7.575％)的结果在误差范围之内，在温度26～52.5℃之间的曲线为一平台，说明在这一温度范围内头孢拉宗水合物晶体十分稳定，尚未发生分解，在52.5～97.5℃时失去1个H2O分子，在142.5℃时开始分解。
以下为实施例2-8，操作步骤同实施例1，具体的工艺参数见表1所示。
表1、实施例2-8
对实施例2-9所制得的奥硝唑水合物晶体使用Cu-Kα射线测量得到的X-射线粉末衍射图同实施例1一致，采用美国Perkin-Elmer公司PE Pyris Diamond TG热分析仪进行热重分析得到的热重分析图同实施例1一致。
【制剂实施例1】奥硝唑组合物片剂的制备
规格：0.1g
处方(按1000片计)：
包衣处方：
95％乙醇 70.5g
胃溶型薄膜包衣粉 4.5g
_______________________________
制成 1000片
制备工艺：
1)备料
辅料淀粉、羟丙纤维素和羧甲淀粉钠分别过120目筛。
2)制粒
i)配制5％淀粉浆作粘合剂：先把纯化水加入反应锅中，然后缓缓加入淀粉，边加边进行搅拌，加热煮熟，放入不锈钢桶内备用；
ii)取原辅料加入混合制粒机中，密封干混10分钟；加入处方量的5％淀粉浆湿混180秒，湿混后，切割80秒，即得；18目尼龙网制粒；将制作的湿颗粒转入干燥器中，温度控制在50℃烘干；
ii)将干颗粒加入整粒机，16目尼龙网整粒；
iv)将干颗粒中加入硬脂酸镁、羧甲淀粉钠，用混合机混合；
3)压片
4)包衣：将素片放入包衣锅中包衣
i)调节温度，保持温度在40度左右
ii)调节喷枪的喷速，开始要快些，待药粉被压住后，调小喷速
iii)调节热风，锅温，和喷速，基片保证层层干燥；
iv)喷完后放入不锈钢桶中，交入中间站；
5)全检、包装、入库。
【制剂实施例2】奥硝唑组合物片剂的制备
规格：0.25g
处方(按1000片计)：
包衣处方：
95％乙醇 176.25g
胃溶型薄膜包衣粉 11.25g
制成 1000片
制备工艺：同实施例1，所不同的是制粒的ii)中为湿混300秒，切割120秒。
【制剂实施例3】奥硝唑组合物片剂的制备
处方(按1000片计)：
包衣处方：
95％乙醇 70.5g
胃溶型薄膜包衣粉 4.5g
制成 1000片
制备工艺：同实施例1，所不同的是制粒的ii)中为湿混160秒，切割60秒。
【制剂实施例4】奥硝唑组合物片剂的制备
处方(按1000片计)：
包衣处方：
95％乙醇 176.25g
胃溶型薄膜包衣粉 11.25g
制成 1000片
制备工艺：同实施例1，所不同的是制粒的ii)中为湿混200秒，切割80秒。
【制剂实施例5】奥硝唑组合物片剂的制备
处方(按1000片计)：
包衣处方：
95％乙醇 70.5g
胃溶型薄膜包衣粉 4.5g
制成 1000片
制备工艺：同实施例1。
【制剂实施例6】奥硝唑组合物片剂的制备
处方(按1000片计)：
包衣处方：
95％乙醇 176.25g
胃溶型薄膜包衣粉 11.25
制成 1000片
制备工艺：同实施例1。
试验例1
溶解性测定试验
本试验例对本发明所制备的奥硝唑水合物晶体和现有技术的奥硝唑原料的溶解性进行了考察。
1、样品
试验样品：本发明实施例1制备的奥硝唑水合物晶体；
对照样品A：奥硝唑原料粉(武汉工业学院闽南科技学院生物与制药工程系药物合成研究所提供，重结晶提纯)；
对照样品B：按照CN101624375A实施例1的方法制备的奥硝唑新晶型。
2、溶解性能的测定方法
25℃时将0.1g奥硝唑样品加入到25mL蒸馏水中，振荡，测定完全溶解需要的时间，从而测定其溶解速度。溶解度的测定采用平衡法：25℃时将过量的奥硝唑样品与水混合，搅拌12h，离心分离，取5mL上清液，水浴蒸干，105℃真空干燥至恒重，用差重法测定溶质质量，计算溶解度。
3、结果
试验结果见表2所示：
表2
| 样品 | 溶解时间 | 溶解度 |
| 试验样品 | 13s | 4.316g |
| 对照样品A | 12min | 2.593g |
| 对照样品B | 11min | 2.591g |
从上述结果可以看出，本申请所制备的奥硝唑水合物晶体在水中的溶解速度明显加快，溶解度增加，溶解性能改善。
对本发明其它实施例所制备的奥硝唑水合物晶体的溶解性也进行了上述测定，其结果见下表3：
表3、溶解性试验结果
| 样品 | 溶解时间 | 溶解度 |
| 实施例2 | 12s | 4.314g |
| 实施例3 | 13s | 4.312g |
| 实施例4 | 14s | 4.310g |
| 实施例5 | 12s | 4.318g |
| 实施例6 | 13s | 4.312g |
| 实施例7 | 12s | 4.320g |
| 实施例8 | 14s | 4.309g |
从上述结果可以看出，本申请所制备的奥硝唑水合物晶体具有改善的溶解性。
试验例2
稳定性加速测试
取本发明实施例1所制备的奥硝唑水合物晶体、奥硝唑纳米粉体(参照“微乳法制备奥硝唑纳米粉体”制备，周娟娟，李战军，等.微乳法制备奥硝唑纳米粉体，药物服务与研究，2009，9(3)：200-202)、奥硝唑超细微晶(参照“超声波法制备奥硝唑速溶超细微晶”，制备，李战军，等.超声波法制备奥硝唑速溶超细微晶，化工技术与开发，2009，38(9)：20-21】和奥硝唑新晶型(按照CN101624375A实施例1的方法制备的奥硝唑新晶型)若干份，放置于稳定性实验箱中，测试奥硝唑的加速稳定性。结果见表4：
表4
试验条件：温度：40±2℃；相对湿度75±5％
从上表可以看出，奥硝唑纳米粉体和奥硝唑超细微晶的稳定性较差，可能是由于制成纳米粉体或超细微晶后，巨大的比表面积降低了其稳定性，而本发明所制备的奥硝唑水合物晶体的稳定性与奥硝唑新晶型的稳定性相当。
对本发明其它实施例所制备的奥硝唑水合物晶体也进行了上述稳定性加速试验，测定结果如下：
表5、加速稳定性测试结果
试验条件：温度：40±2℃；相对湿度75±5％
从上述结果可以看出，本发明实施例所制备的奥硝唑水合物晶体具有良好的稳定性。
试验例3
处方筛选试验
本试验例为本发明奥硝唑组合物片剂的处方筛选试验。
处方筛选的详细过程：
处方一：处方量的奥硝唑，加淀粉、羟丙纤维素，乙醇做湿润剂，润滑剂用硬酯酸镁。结果：片子的硬度不太好，片子的溶出可以。
处方二：处方量的奥硝唑，加淀粉、羟丙纤维素，用5％淀粉浆做粘合剂，润滑剂用硬酯酸镁。结果：片子的外观、硬度及溶出较好。
处方三：为进一步保证质量，减小淀粉用量，外加羧甲淀粉钠，其他不变。结果：片子的外观、硬度及溶出都很理想。因此，本发明确定处方三做为本品最优选处方。
试验例4
稳定性试验
该试验例为本发明奥硝唑片的稳定性试验。
根据《药品注册管理办法》的相关规定，本品属化学药品6类，我们对本品进行了稳定性研究工作，现将试验资料及文献资料总结如下。
一、稳定性研究样品来源、考察项目
1、样品来源：奥硝唑片，规格：(1)0.1g，按照制剂实施例1的处方和制备工艺制备，批号：100401、100402、100403；(2)0.25g，按照制剂实施例2的处方和制备工艺制备，批号：100404、100405、100406。
2、考察项目：性状、溶出度、有关物质、微生物限度、含量测定。
二、试验目的
在影响因素试验基础上，对本品进行加速试验与长期试验考察，以便为药品的生产、包装、贮存、运输条件提供科学依据，同时通过试验建立药品的有效期。
三、试验内容
1、影响因素试验
取100404批样品，置光照(4500Lx)、高温(60℃)、高湿(RH92.5％)条件下放置，于5天、10天取样，测定样品的外观、有关物质、含量，并与0天的样品进行比较，观察样品的稳定性。结果见表6。
2、加速试验
各批样品，按市售包装，在温度40℃±2℃，相对湿度为75％±5％的条件下放置6个月，试验期间于第0、1、2、3、6个月末取样，按稳定性重点考察项目检测。结果见表7～8。
由表7～8可见，本品经加速试验6个月考察，各项指标均无明显变化。
3、长期试验
各批样品，按市售包装，在温度25℃±2℃，相对湿度60％±10％的条件下放置36个月，试验期间于第0、3、6、9、12、18、24、36个月末取样，按稳定性重点考察项目检测。结果见表9～10。
由表9～10可见，本品经长期试验6个月考察，各项指标均无明显变化。此项试验仍在进行中。
表6、影响因素试验结果
表7、加速试验
表8、加速试验微生物限度检查
表9、长期试验
表10、长期试验微生物限度检查
四、结论
加速试验、长期试验考察结果表明，采用本发明的奥硝唑水合物晶体制备的奥硝唑组合物片剂在上市包装条件下稳定性较好。
对本发明其它制剂实施例所制备的奥硝唑组合物片剂也进行了上述稳定性试验，其获得的结果相似。
试验例5
体外溶出度的测定
1、试药
试验药品：本发明制剂实施例1制备的奥硝唑组合物片剂；
对照药品：采用本发明制剂实施例1的处方和工艺制备，所不同的是所用的奥硝唑为按照CN101624375A实施例1的方法制备的奥硝唑新晶型。
2、溶出度的测定方法
参照“不同厂家生产奥硝唑片的体外溶出度比较分析”(薛金华.不同厂家生产奥硝唑片的体外溶出度比较分析，山西医药杂质，2009，38(3)：217-218)
结果见表11：
表11、累计溶出度测定结果(％，
)
| 15min | 20min | 30min | 40min | 50min | 60min | 75min | |
| 试验药品 | 58.7±2.3 | 68.9±1.8 | 79.8±2.6 | 89.5±2.4 | 94.6±2.1 | 97.4±1.9 | 99.5±1.7 |
| 对照药品 | 23.7±2.3 | 46.1±1.8 | 65.3±2.1 | 74.5±1.9 | 78.9±2.0 | 81.5±2.6 | 85.7±2.0 |
从上表可以看出，本发明所制备的奥硝唑组合物片剂具有较好的溶出性能。
对本发明其它制剂实施例所制备的奥硝唑组合物片剂也进行了上述试验，其获得的结果相似。
Claims (10)
1.一种奥硝唑水合物晶体，其特征在于，所述的奥硝唑水合物晶体的分子式为C7H10ClN3O3·H2O。
2.根据权利要求1所述的奥硝唑水合物晶体，其特征在于，所述的奥硝唑水合物晶体使用Cu-Kα射线测量得到的X-射线粉末衍射谱图中特征峰在2θ为11.8°、13.2°、14.8°、15.8°、18.4°、20.2°、21.0°、22.2°、23.0°、24.6°、25.2°、27.5°、29.8°、30.5°、36.6°和41.0°处显示。
3.一种权利要求1或2所述的奥硝唑水合物晶体的制备方法，其特征在于，该方法包括以下步骤：
1)在35～42℃下将奥硝唑溶于正戊醇和丙酮的混合溶液中，得溶液A；
2)取溶液A过滤除去不溶物，得溶液B，在搅拌器下向溶液B中连续滴加1/4～2/5溶液B体积的去离子水，控制在1～2小时内加毕，关闭搅拌器静置1～2小时后，再开启搅拌器继续滴加3/5～3/4溶液B体积的去离子水，控制在1～2小时内加毕，至析晶，关闭搅拌器养晶1～2小时后，降温至15～18℃，保温1～3小时，离心，收集奥硝唑湿品；
3)向步骤2)所得奥硝唑湿品中加入去离子水，搅拌8～10小时，得悬浊液；
4)将悬浊液离心，收集奥硝唑晶体，干燥至恒重，即得奥硝唑水合物晶体。
4.根据权利要求3所述的制备方法，其特征在于，按重量计步骤1)中所述奥硝唑∶正戊醇∶丙酮为1∶5～10∶1～5，优选1∶8～10∶1～3，更优选1∶8.8∶1.8。
5.根据权利要求3所述的制备方法，其特征在于，步骤2)中所述搅拌器的转速为250～300r/min。
6.根据权利要求3所述的制备方法，其特征在于，按重量计，步骤3)所述去离子水质量是奥硝唑湿品的5～20倍。
7.根据权利要求3所述的制备方法，其特征在于，步骤4)中所述干燥在30～50℃条件下进行。
8.一种含有奥硝唑的组合物片剂，其特征在于，所述的组合物片剂含有权利要求1或2所述的奥硝唑水合物晶体或权利要求3-7任意一项所述的制备方法制得的奥硝唑水合物晶体。
9.根据权利要求8所述的组合物片剂，其特征在于，所述的组合物片剂含有如下原辅料：
优选：
更优选：
或者
10.一种权利要求9所述的组合物片剂的制备方法，其特征在于，所述的制备方法包括如下步骤：
1)备料
辅料淀粉、羟丙纤维素和羧甲淀粉钠分别过120目筛；
2)制粒
i)配制5％淀粉浆作粘合剂：先把纯化水加入反应锅中，然后缓缓加入淀粉，边加边进行搅拌，加热煮熟，放入不锈钢桶内备用；
ii)取原辅料加入混合制粒机中，密封干混10分钟；加入适量的5％淀粉浆湿混160～300秒，湿混后，切割60～120秒，即得；18目尼龙网制粒；将制作的湿颗粒转入干燥器中，温度控制在50℃烘干，得干颗粒；
iii)将干颗粒加入整粒机，16目尼龙网整粒；
iv)将干颗粒中加入硬脂酸镁和羧甲淀粉钠，用混合机混合；
3)压片、包衣、全检和包装后得到所述的组合物片剂。
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