CN102936257B - 一类含银的噻唑西弗碱配合物的结构、制备和用途 - Google Patents
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Abstract
本发明涉及一类新化合物的结构、制备方法及用途。新化合物的分子式C<b>12</b>H<b>14</b>N<b>4S2</b>Ag+·X-（X-可为NO3 -、Cl-、Br-、F-、I-等其他药学上可接受的阴离子），其中配阳离子的化学名为：(N1E,N2E)-N1,N2-二(1-(1,3-噻唑-2-基)亚乙基）-1,2-乙二胺合银配离子，配体(N1E,N2E)-N1,N2-二(1-(1,3-噻唑-2-基)亚乙基）-1,2-乙二胺的结构如下：
Description
技术领域
本发明涉及药物无机化学领域，具体涉及一类含银的噻唑西弗碱配合物的结构、制备及用途。
背景技术
药物无机化学成为一门学科是最近三十年的事。标志性事件是顺铂（cisplatin）[Pt(NH3)2Cl2]被发现有抗癌活性。作为一个新兴学科，药物无机化学侧重于新型无机药物分子的设计合成、结构与活性的关系以及药理活性的阐释。自从顺铂作为一种重要的广谱抗肿瘤药物在临床上广泛应用以来，金属配合物作为抗肿瘤药物一直处于药物研究的前沿。尽管顺铂在治疗多种癌症方面有非常好的效果，但是各种各样的毒副作用仍然限制着它的使用，近年来，在顺铂基础上发展出的卡铂（carboplatin）和澳萨利铂（oxaliplatin）弥补了顺铂的部分缺点，但仍有很多不尽人意的地方。其实大部分金属配合物都有类似的问题，它们一方面有重要的抗菌、抗肿瘤等药用价值，另一方面有多种毒副作用，也正是这些临床上的缺陷不断激励着药物学家们开展各种研究。值得注意的是银的配合物作为一类近年来被广泛研究的潜在药物，显示出诱人的应用前景，主要是因为它们对一些癌细胞表现出强烈毒性的同时，对正常细胞的毒性很小[W. J. Youngs,A. R.
Knapp,P. O. Wagers, C. A. Tessier, Dalton Trans. 41 (2012) 327–336.]。本课题组成功合成过多种新的西弗碱类化合物，在这些化合物的基础上开展了它们的配位能力及应用价值研究，得到了一系列令人振奋的结果。本发明即是其中的一部分。
发明内容
本发明的内容是合成了一系列新配合物，新配合物的分子式C 12 H 14 N 4S2 Ag+·X-（X-可为NO3 -、Cl-、Br-、F- 、I-等其他药学上可接受的阴离子），其中配阳离子的化学名为：(N1E,N2E)-N1,N2-二(1-(1,3-噻唑-2-基)亚乙基）-1,2-乙二胺合银配离子，配体(N1E,N2E)-N1,N2-二(1-(1,3-噻唑-2-基)亚乙基）-1,2-乙二胺的结构如下：
。
1、结构鉴定：
本系列配合物的阳离子完全相同，不同的只是阴离子。科学分析表明，配阳离子才是配合物的活性中心，而阴离子的更换是一个非常容易做到的常规实验，故以下对结构、合成方法及活性的讨论都以C 12 H 14 N 4S2 Ag+·NO3 -为例。
配合物C 12 H 14 N 4S2 Ag+·NO3 -的外观呈无色块状晶体，熔点159–160℃。元素分析表明，其C、H、N、O、S的百分含量分别为32.21%、3.23%、15.91%、11.02%和14.38%；1H NMR各峰化学位置值 (溶剂DMSO-d6): 8.28
(s, 2H), 8.26 (s, 2H), 3.72 (s, 4H), 1.97 (s, 6H) ppm；单晶结构分析表明，其结晶为正交晶系，Fddd空间群，a=12.661(3)Å，b=21.597(3) Å，c=25.398(5) Å，α=β=γ=90°，V= 6945(2) Å3，Z=8。本结构已成功注册CCDC号（CCDC 888076），更详细的单晶结构信息请参见CCDC数据库。附图1、附图2分别是该配合物的热椭球结构图和堆积结构图。附图3是该配合物的1H NMR谱图。
2、合成方法：
配合物C 12 H 14 N 4S2 Ag+·NO3 -合成方法上的特征在于：以配体(N1E,N2E)-N1,N2-二(1-(1,3-噻唑-2-基)亚乙基）-1,2-乙二胺和AgNO3为原料，在合适的有机溶剂中混合，自然挥发。步骤如下：
1）将配体(N1E,N2E)-N1,N2-二(1-(1,3-噻唑-2-基)亚乙基）-1,2-乙二胺和AgNO3加入有机溶剂中，配成合适浓度的溶液，然后按一定比例混合，过滤后常温常压下自然挥发；
2）一段时间后可得到晶体状物，分离出即为产物；
优选的，配体(N1E,N2E)-N1,N2-二(1-(1,3-噻唑-2-基)亚乙基）-1,2-乙二胺和AgNO3的摩尔比为：2∶1 ~ 1∶2；
优选的，所述有机溶剂选自：甲醇、乙醇、乙腈。
3、体外抗肿瘤活性：
将处于对数期生长的A549肺癌细胞，用0.25%胰酶消化细胞，使其成为单细胞，用含10%胎牛血清的F12K培养液制成浓度为1.25×107个/L的单细胞悬液，将细胞接种于96孔培养板中，每孔200μL（每孔2.5×103个细胞）。将96孔细胞培养板置于CO2培养箱中，在37℃，5%CO2条件下，培养48h。
当孔内细胞长满（90%满即可）时，按实验分组加入不同剂量的配合物溶液（200μL/孔），使待测化合物的终浓度分别为5μM、10μM、30μM、50μM、100μM，每组设3个复孔，培养96h。
各个孔中分别加入20μL浓度为0.5g/L的MTT，继续培养4h，使MTT还原为甲瓒（Formazan）。吸出全部上清液后，每孔加入200μL的DMSO，震摇15min，使甲瓒充分溶解后，运用酶联免疫检测仪测定490nm处的吸光度（OD值）。然后按照下式进行计算：
细胞抑制率%=（对照组OD值 - 实验组OD值）/ 对照组OD值 ×100%
测试结果表明，配合物分子对肺癌细胞A549的IC50（药物的半数抑制浓度）为3.15μM。这表明配合物分子对肺癌细胞具有很好的抑制效果，甚至优于顺铂对A549肺癌细胞的抑制效果（IC50=7.0μM）。
具体实施方式
为了更好的理解本发明内容，下面通过几个具体实施例进一步说明本发明的技术方案。以下实施例并不限定本发明。
实施例1
将配好的配体(N1E,N2E)-N1,N2-二(1-(1,3-噻唑-2-基)亚乙基）-1,2-乙二胺与硝酸银的0.01mol/L无水乙醇溶液，各取20mL，分别过滤后以1:1的摩尔比混合于烧杯内，常温下静置24-72小时，得到无色透明块状晶体，即为目标产物。
附图1是(N1E,N2E)-N1,N2-二(1-(1,3-噻唑-2-基)亚乙基）-1,2-乙二胺合银硝酸盐的热椭球结构图，椭球概率50%，[对称性代码: A: x, -y + 9/4,
-z + 1/4; B: -x + 1/4, -y + 9/4, z; C: -x +
1/4, y, -z + 1/4; D: -x, -y + 2, -z + 1]。 附图2是(N1E,N2E)-N1,N2-二(1-(1,3-噻唑-2-基)亚乙基）-1,2-乙二胺合银硝酸盐的热椭球堆积图，椭球概率10%，沿a轴方向观察。 附图3是(N1E,N2E)-N1,N2-二(1-(1,3-噻唑-2-基)亚乙基）-1,2-乙二胺合银硝酸盐的1H NMR谱图。
Claims (6)
1.一类含银的噻唑西弗碱配合物，分子式C 12 H 14 N 4S2 Ag+·X-，X-为NO3 -、Cl-、Br-、F- 或I-，其中配阳离子的化学名为：(N1E,N2E)-N1,N2-二(1-(1,3-噻唑-2-基)亚乙基）-1,2-乙二胺合银配离子，配体(N1E,N2E)-N1,N2-二(1-(1,3-噻唑-2-基)亚乙基）-1,2-乙二胺的结构如下：
。
2.如权利要求1所述的配合物，其特征在于，配阳离子结构中Ag+与配体中的一个或几个N原子配位。
3.权利要求1所述的配合物的合成方法，其特征在于：以配体(N1E,N2E)-N1,N2-二(1-(1,3-噻唑-2-基)亚乙基）-1,2-乙二胺和银离子为原料，在有机溶剂中于常温常压下完成。
4.如权利要求3所述的配合物的合成方法，其特征在于：所述有机溶剂选自：甲醇、乙醇、乙腈。
5.如权利要求3所述的配合物的合成方法，其特征在于：不需加热，常温常压下自然挥发。
6.如权利要求1所述的配合物或其药物学上可接受的盐在制备预防和/或治疗肺癌药物中的应用。
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