CN110423252A - Krebs型多酸化合物及其制备方法 - Google Patents
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Abstract
本发明公开了一种Krebs型多酸化合物及其制备方法。所述方法以单元{SbW9}为基础引入1,2,4‑三氮唑及过渡金属自组装合成Krebs型多酸化合物Na2Mn2H6[Mn2(H2O)2(trz)2(SbO2)2(SbW9O33)2]，在反应过程中SbIII部分被氧化为SbV。本发明利用多金属氧酸盐的结构特点和具有抗肿瘤活性的生物学效应，通过在POM框架中引入有机基团，改变其表面电荷、极性和氧化还原特性，形成毒性更低、细胞穿透能力更强的功能化POM，制得的Krebs型多酸化合物对肿瘤细胞均有抑制作用，并对胃癌细胞表现出较强的抗肿瘤活性，可作为抗肿瘤药物应用。
Description
技术领域
本发明属于抗肿瘤药物技术领域，涉及一种Krebs型多酸化合物及其制备方法。
背景技术
癌症是目前威胁人类健康的疾病之一。化疗已成为肿瘤治疗的重要手段。寻找高效、低毒的抗肿瘤药物成为当前化疗研究的重点。20世纪90年代，已经有许多研究报道多金属氧酸盐(POMs)具有抗病毒、抗菌和抗肿瘤的效果。其中，高核过渡金属取代的多酸在生物活性中研究较为广泛。在这类多酸中，夹心型聚氧阴离子是一个重要的研究分支。Wang等人合成了有机锡取代的多酸K4H3[(CH3CO2CH2CH2Sn)3(α-GeW9O37)]10H2O异构体，并具有抗肿瘤活性【X.H.Wang,J.F.Liu,R.Zhang,Main Group Met.Chem.25,(2002)535-539】。Zhou等人报道了含有钴和锰的两个三缺位的Keggin型钨酸盐(Himi)2[Bi2W20O66(OH)4Co2(H2O)6Na4(H2O)14]17H2O和[(W(OH)2)2(Mn(H2O)3)2(Na3(H2O)14)(BiW9O33)2](Himi)2 16H2O，可以抑制人结肠癌HT-29和胃癌SGC-7901细胞增殖、诱导细胞凋亡的生物学活性【L.Wang,et al,Inorg.Chem.52,(2013)5119-5127】。此外，含砷的过渡金属化合物也具有良好的生物活性，如诱导HL-60(MDR急性早幼粒细胞白血病)、KG-1a(人骨髓髓性白血病)和PBL-985(急性髓性白血病)细胞的凋亡、抑制细胞增殖。近年来的三氮唑配合物也表现出良好的生物活性。但是上述多酸抗肿瘤化学药物仍存在效率低、选择性差、毒副反应大及瘤细胞耐药等缺点。
发明内容
本发明的目的是提供一种以简单构筑单元锑钨酸({SbW9})为基础引入1,2,4-三氮唑及过渡金属自组装合成的Krebs型多酸化合物Na2Mn2H6[Mn2(H2O)2(trz)2(SbO2)2(SbW9O33)2]。该Krebs型多酸化合物具有活性高、毒性低、价格低廉的优点，对胃癌细胞表现出较强的抗肿瘤活性。
实现本发明目的的技术解决方案是：
Krebs型多酸化合物，化学式为Na2Mn2H6[Mn2(H2O)2(trz)2(SbO2)2(SbW9O33)2]，其晶体结构如图9(b)所示，其晶体数据如下：
本发明还提供上述Krebs型多酸化合物的制备方法，包括如下步骤：
按锑钨酸、醋酸锰和1,2,4-三氮唑的摩尔比为(3.0～4.0)：(1.0～1.5)：(4.35～6.0)，100±10℃加热条件下，在锑钨酸溶液中加入醋酸锰，搅拌至混合均匀，加入1,2,4-三氮唑，待完全溶解后，乙酸调节pH至2.0～5.0，进行自组装，室温下待水分自然挥发，结晶得到Krebs型多酸化合物Na2Mn2H6[Mn2(H2O)2(trz)2(SbO2)2(SbW9O33)2]。
优选地，所述的锑钨酸、醋酸锰和1,2,4-三氮唑的摩尔比为3：1：5。
优选地，调节pH值至3.0。
优选地，所述的自组装反应时间为1～2h。
优选地，室温下自然挥发的时间为15～20天。
进一步地，本发明还提供上述Krebs型多酸化合物在制备抗肿瘤药物中的应用。
与现有技术相比，本发明具有如下优点：
(1)本发明利用多金属氧酸盐的结构特点和具有抗肿瘤活性的生物学效应，通过在POM框架中引入有机基团，改变其表面电荷、极性和氧化还原特性，形成毒性更低、细胞穿透能力更强的功能化POM；
(2)本发明的Krebs型多酸化合物毒性较低，通过阻滞细胞周期诱导细胞凋亡抑制AGS和BGC-823细胞的增殖，对肿瘤细胞均有抑制作用，同时对胃癌细胞表现出较强的抗肿瘤活性，并且在水溶液中通常较为稳定且表现出增强生物靶向性的作用。
附图说明
图1为Krebs型多酸化合物Na2Mn2H6[Mn2(H2O)4(trz)2(SbO2)2(SbW9O33)2]的X-射线粉末衍射数据的实验值和理论值。
图2为对比例1合成的化合物的X-射线粉末衍射数据的实验值和理论值。
图3为对比例2合成的化合物的X-射线粉末衍射数据的实验值和理论值。
图4为Krebs型多酸化合物Na2Mn2H6[Mn2(H2O)4(trz)2(SbO2)2(SbW9O33)2]的红外光谱图。
图5为Krebs型多酸化合物Na2Mn2H6[Mn2(H2O)4(trz)2(SbO2)2(SbW9O33)2]的热重图。
图6为POM-Mn、{SbW9}、trz、Mn(CH3COO)2对AGS、BGC-823(人胃癌细胞)的细胞毒性。
图7为Krebs型多酸化合物Na2Mn2H6[Mn2(H2O)4(trz)2(SbO2)2(SbW9O33)2]的紫外-可见光谱图。
图8为Krebs型多酸化合物Na2Mn2H6[Mn2(H2O)4(trz)2(SbO2)2(SbW9O33)2]的细胞凋亡检测图。
图9为{SbW9}(a)，Krebs型多酸化合物Na2Mn2H6[Mn2(H2O)4(trz)2(SbO2)2(SbW9O33)2](b)和Krebs型多酸化合物聚集体(c)的晶体结构图。
具体实施方式
本发明至少具有如下创新点：
(1)本发明通过选择合适的有生物活性的有机小分子、过渡金属以及合理结构的杂多酸，运用化学键合或静电作用将它们相互结合起来，从而实现在分子水平上构筑结构新颖的杂多酸-有机配体化合物。
(2)本发明通过系统研究杂多酸-有机配体化合物的组装机理和组装条件，以实现杂多酸-有机配体组装体的结构调控与可控制备。
(3)本发明采用多样化的检测方法进行杂多酸盐-有机配体化合物抗肿瘤活性的研究，利用杂多酸自身的极性、氧化还原电势、表面电荷分布、形状及酸度等一系列理化性质，有利于对生物大分子(连接生物基团)靶向性识别，同时d区或p区元素的离子代替d0过渡金属阳离子，或者可以在杂多酸上共价连接与人体生理环境相匹配的有机基团、生物基团，有机基团与杂多酸盐结构的连接(即生成多金属氧酸盐有机小分子衍生物)可以调控多金属氧酸盐分子的生物学性能，增强识别能力。
(4)本发明根据金属离子锰及配体1,2,4-三氮唑本身所固有的药物生物活性，
将其作为诱导细胞凋亡进而合成新药的依据，将细胞水平与分子水平相结合最终
明确杂多酸盐-有机配体化合物的抗肿瘤机理，为最终实现抗肿瘤药物的应用提供
直接的实验依据。
下述实施例中采用的{SbW9}的制备参考文献【M.I.Loose,H.Pohlmann,
B.Krebs.Chem.Eur.J.8(1997)1232-1233】。
以下结合具体实施例和附图对本发明作进一步详述。
实施例1
称取110mg{SbW9}溶于30mL蒸馏水中，搅拌溶解，然后加入90mgMn(CH3COO)2·4H2O，搅拌溶解后加入35mg的1,2,4-三氮唑，待物质全部溶解后用乙酸调节溶液的pH到3.0，溶液的颜色由橘黄色变为浅黄色。室温下自然挥发15到20天，结晶得到黄色块状单晶，即Krebs型多酸化合物Na2Mn2H6[Mn2(H2O)2(trz)2(SbO2)2(SbW9O33)2](POM-Mn)，其结构见图9。产率为43.25％，基于{SbW9}。
实施例2
称取110mg{SbW9}溶于30mL蒸馏水中，搅拌溶解，然后加入90mgMn(CH3COO)2·4H2O搅拌溶解后加入35mg的1,2,4-三氮唑，待物质全部溶解后用乙酸调节溶液的pH到2.0，溶液的颜色由橘黄色变为浅黄色。室温下自然挥发15到20天，结晶得到黄色块状单晶，即Krebs型多酸化合物Na2Mn2H6[Mn2(H2O)2(trz)2(SbO2)2(SbW9O33)2](POM-Mn)。
实施例3
称取110mg{SbW9}溶于30mL蒸馏水中，搅拌溶解，然后加入90mgMn(CH3COO)2·4H2O搅拌溶解后加入35mg的1,2,4-三氮唑，待物质全部溶解后用乙酸调节溶液的pH到5.0，结晶得到黄色块状单晶，即Krebs型多酸化合物Na2Mn2H6[Mn2(H2O)2(trz)2(SbO2)2(SbW9O33)2](POM-Mn)。
实施例4
称取110mg{SbW9}溶于30mL蒸馏水中，搅拌溶解，然后加入91mgMn(CH3COO)2·4H2O搅拌溶解后加入30mg的1,2,4-三氮唑，待物质全部溶解后用乙酸调节溶液的pH到3.0，结晶得到黄色块状单晶，即Krebs型多酸化合物Na2Mn2H6[Mn2(H2O)2(trz)2(SbO2)2(SbW9O33)2](POM-Mn)。
实施例5
称取110mg{SbW9}溶于30mL蒸馏水中，搅拌溶解，然后加136mgMn(CH3COO)2·4H2O搅拌溶解后加入41mg的1,2,4-三氮唑，待物质全部溶解后用乙酸调节溶液的pH到3.0，结晶得到黄色块状单晶，即Krebs型多酸化合物Na2Mn2H6[Mn2(H2O)2(trz)2(SbO2)2(SbW9O33)2](POM-Mn)。
图1为Krebs型多酸化合物Na2Mn2H6[Mn2(H2O)4(trz)2(SbO2)2(SbW9O33)2]的X-射线粉末衍射数据的实验值和理论值。从图1中可以看出，图中晶体的X射线粉末衍射实验值和理论值的出峰位置一致，表明晶体结构解析准确，合成的晶体纯度较高。图4为Krebs型多酸化合物Na2Mn2H6[Mn2(H2O)4(trz)2(SbO2)2(SbW9O33)2]的红外光谱图。从图4中可以看出，从低波数区有三组特征峰分别归属于多酸结构中不同的W-O键的振动：953cm-1、925cm-1(W＝Od)端氧Od的反对称伸缩振动吸收峰，823cm-1(s)共边桥氧Ob伸缩振动吸收峰；712cm-1(m)共面桥氧Oc伸缩振动吸收峰。在高波数区3722cm-1、3131cm-1为1,2,4-三氮唑上N-H、C＝C-H的氮氢和碳氢伸缩振动吸收峰，指纹区1580cm-1为N-H的面内变形振动吸收峰，1366cm-1为三氮唑中C-N的伸缩振动1052cm-1，从图中可以看出POM-Mn的红外谱图中含有1,2,4-三氮唑的的特征峰，表明这两个化合物中确实含有1,2,4-三氮唑。图5为Krebs型多酸化合物Na2Mn2H6[Mn2(H2O)4(trz)2(SbO2)2(SbW9O33)2]的热重图。从图5中可以看出，在25–231℃范围内失重8.27％对应失去了10个溶剂水分子及46个配位水分子，理论值为8.69％；第二阶段的失重在231–496℃范围内，失去6.43％对应的是失去四个1,2,4-三氮唑配体及8个抗衡阳离子Na+和4个Mn2+，理论值为5.86％。该结果与单晶结构解析相一致。图7为Krebs型多酸化合物Na2Mn2H6[Mn2(H2O)4(trz)2(SbO2)2(SbW9O33)2]的紫外-可见光谱图。从图7中可以看出，紫外-可见光谱每5分钟测定一次见图，6h后POM-Mn的紫外吸收峰没有发生变化，表明POM-Mn在缓冲溶液中相对稳定。对比例1
称取200mg{SbW9}溶于30mL蒸馏水中，搅拌溶解，然后加入60mgMn(CH3COO)2·4H2O搅拌溶解后加入10mg的1,2,4-三氮唑，待物质全部溶解后用乙酸调节溶液的pH到3.0，不结晶。图2为对比例1合成的化合物的X-射线粉末衍射数据的实验值和理论值。从图中可以看出，该条件下无法合成Krebs型多酸化合物。
对比例2
称取50mg{SbW9}溶于30mL蒸馏水中，搅拌溶解，然后加入90mgMn(CH3COO)2·4H2O搅拌溶解后加入35mg的1,2,4-三氮唑，待物质全部溶解后用乙酸调节溶液的pH到5.0，不结晶。图3为对比例2合成的化合物的X-射线粉末衍射数据的实验值和理论值。从图中可以看出，该条件下无法合成Krebs型多酸化合物。
药效学实验
体外实验：MTT法检测药物对肿瘤细胞抑制作用
1.实验材料
肿瘤细胞BGC-823与AGS(人胃癌细胞株)
培养液含10％小牛血清1640培养液
2.实验步骤
常规复苏细胞，待细胞生长状态良好，调细胞浓度至5×105个/mL，每孔加入细胞3×103个悬液200μL于96孔板，37℃，5％CO2培养24h后，实验组设6个浓度，每个浓度五个复孔，每孔加入药液10μL，同时设阳性对照、阴性对照(未处理癌细胞组)。37℃5％CO2培养箱内继续培养48h，实验结束前4h每孔加入20L 5mg/mLMTT继续培养4h，弃上清液，以DMSO溶解MTT沉淀，震荡混匀后在酶标仪490nm处测OD值。根据所测OD值按下列公式计算抑制率。同一样品不同浓度所得的不同抑制率经统计处理求得半数抑制浓度IC50，
抑制率＝((1-实验组OD值)/对照组OD值)×100％。
分别研究0μM,3.125μM,6.25μM,12.5μM,25μM,50μM[Mn2(H2O)4(trz)2(SbO2)2(SbW9O33)2]12-对以上两种肿瘤细胞的抑制活性。[Mn2(H2O)4(trz)2(SbO2)2(SbW9O33)2]12-对AGS的IC50的值为1.86±0.05μM，对BGC-823的IC50的值为29.22±0.55μM，见表1。同时设置对比组即合成[Mn2(H2O)4(trz)2(SbO2)2(SbW9O33)2]12-的原料锑钨酸、1,2,4-三氮唑(trz)、醋酸锰对胃癌细胞AGS和BGC-823的抑制活性。
表1 POM-Mn,trz,{SbW9},Mn(CH3COO)对AGS,BGC-823细胞毒性的IC50
POM-Mn、{SbW9}、trz、Mn(CH3COO)2对AGS和BGC-823(人胃癌细胞)的细胞毒性对比效果见图6。POM-Mn对胃癌细胞AGS和BGC-823的增殖具有剂量依赖性的抑制作用，但是对AGS细胞表现出更强的细胞毒性。可以看出简单构筑单元{SbW9}对AGS和BGC-823细胞的毒性明显低于POM-Mn。1,2,4-三氮唑与乙酸锰即使在非常高的浓度下对AGS和BGC-823细胞的增殖不存在抑制作用(IC50>100μM)。这些结果表明，多酸化合物的抗肿瘤活性与多酸聚阴离子的尺寸大小、自组装相关。
体外实验：流式细胞仪分析检测细胞凋亡
将AGS和BGC-823细胞制成1×105个/mL单细胞悬液，每孔2mL接种于6孔板中，于培养箱内培养24h，使其贴壁生长。对于细胞凋亡检测，分别用0-8μM和0-40μM的POM-Mn处理AGS和BGC-823细胞24h。收集细胞PBS洗涤后，使用FITC标记的膜联蛋白(Annexin-V-FITC)/PI凋亡染色试剂盒测定凋亡细胞。收集新鲜细胞并重悬于500μL结合缓冲液中，用5μLAnnexin-V-FITC和5μL PI染色。最后，用FACSAria SORP流式细胞仪分析样品。采用流式细胞术采用Annexin V/PI染料分析POM-Mn对AGS和BGC-823细胞凋亡的影响，结果见图8。
从图8可以发现，在不同浓度的POM-Mn作用下，与对照组比较，给药组中AGS和BGC-823细胞早期和晚期凋亡呈剂量依赖的增加。在(d)图中，低浓度作用下BGC-823细胞凋亡细胞的总体比例较少在高浓度作用下凋亡细胞数量出现大幅度增多，而且大部分细胞处于晚期凋亡状态，这个现象与MTT实验中的现象一致。这些结果表明，POM-Mn可诱导AGS和BGC-823细胞早期或晚期凋亡，最终诱导细胞死亡。
Claims (7)
1.Krebs型多酸化合物，化学式为Na2Mn2H6[Mn2(H2O)2(trz)2(SbO2)2(SbW9O33)2]。
2.根据权利要求1所述的Krebs型多酸化合物的制备方法，其特征在于，包括如下步骤：
按锑钨酸、醋酸锰和1,2,4-三氮唑的摩尔比为(3.0～4.0)：(1.0～1.5)：(4.35～6.0)，100±10℃加热条件下，在锑钨酸溶液中加入醋酸锰，搅拌至混合均匀，加入1,2,4-三氮唑，待完全溶解后，乙酸调节pH至2.0～5.0，进行自组装，室温下待水分自然挥发，结晶得到Krebs型多酸化合物Na2Mn2H6[Mn2(H2O)2(trz)2(SbO2)2(SbW9O33)2]。
3.根据权利要求2所述的制备方法，其特征在于，所述的锑钨酸、醋酸锰和1,2,4-三氮唑的摩尔比为3：1：5。
4.根据权利要求2所述的制备方法，其特征在于，调节pH值至3.0。
5.根据权利要求2所述的制备方法，其特征在于，所述的自组装反应时间为1～2h。
6.根据权利要求2所述的制备方法，其特征在于，室温下自然挥发的时间为15～20天。
7.根据权利要求1所述的Krebs型多酸化合物在制备抗肿瘤药物中的应用。
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