CN102503892A - 含钴夹心杂多酸及其合成方法和应用 - Google Patents
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Abstract
含钴夹心杂多酸及其合成方法和应用，它涉及夹心杂多酸及其合成方法和应用。本发明提供了一种新的具有抗人结直肠癌的化疗药物及其合成方法。本发明的含钴夹心杂多酸的分子式为H6[Bi2W20Co2(OH2)6O70Na4(OH2)14](C3H4N2)2。合成方法：一、将Na2WO4溶于水中，加热并调节pH，得到溶液A；二、将Bi(NO3)3、CoCl2和咪唑同时加入溶液A中混匀，加热至80℃～120℃并保持1h～2h，经冷却、过滤、静止后得到含钴夹心杂多酸。该化合物对肿瘤细胞具有生长抑制作用和凋亡诱导作用。可作为抗人结直肠癌化疗药物。
Description
技术领域
本发明涉及夹心杂多酸及其合成方法和应用。
背景技术
结直肠癌是世界上第三大高发内脏恶性肿瘤及由于治疗抗性引起癌相关死亡的主要原因之一。患者接受的主要治疗方法即为姑息性外科手术及化学药物治疗。化疗方法已经成为一种临床肿瘤治疗最重要的方法。临床实践和实验研究阶段的化疗药物主要包括合成化合物和天然产物提取物或植物化学物，但首选并且效果明显的仍是合成化合物，如2000年，结直肠恶性肿瘤临床主要应用的化疗药物是5-氟脲嘧啶结合甲酰四氢叶酸。为了进一步增加结直肠恶性肿瘤患者的存活率，急待高效化疗合成药物的研发。国内外学者对多金属氧酸盐抗结直肠肿瘤进行了探索，如1992年，Na[IMo6O24]作为抗结直肠癌药物在日本应用于是临床，但多金属氧酸盐作为结直肠肿瘤化疗药物的尚未开展，尤其是基于过渡金属钴的多金属氧酸盐在抗结直肠肿瘤中的研究未见报道。
发明内容
本发明的目的是提供含钴夹心杂多酸及其合成方法和应用。
本发明的含钴夹心杂多酸的分子式为H6[Bi2W20Co2(OH2)6O70Na4(OH2)14](C3H4N2)2。
本发明的含钴夹心杂多酸的合成方法按以下步骤进行：一、在磁力搅拌下，将4mmol～5mmol的Na2WO4溶解在80mL～120mL的去离子水中，并加热至80℃～120℃，然后逐滴加入浓度为6mol/L的盐酸调节pH至5.0～7.0，得到溶液A；二、将0.3mmol～0.8mmol的Bi(NO3)3溶解在10mL浓度为6mol/L的盐酸中，得到Bi(NO3)3溶液，再将Bi(NO3)3溶液、0.5mmol～1mmol的CoCl2和0.8mmol～1.2mmol的咪唑同时加入到步骤一得到的溶液A中混合均匀，在搅拌条件下，加热至80℃～120℃并保持1h～2h，然后冷却至室温，过滤后，将滤液静止5～10天，析出晶体，得到含钴夹心杂多酸。
本发明的含钴夹心杂多酸作为抗人结直肠癌化疗药物的应用。
本发明所合成的含钴夹心杂多酸H6[Bi2W20Co2(OH2)6O70Na4(OH2)14](C3H4N2)2是一种活性修饰的多金属氧酸盐，它对人结直肠癌肿瘤细胞具有较强抑制作用与诱导人结直肠肿瘤细胞凋亡的的作用。本发明的含钴夹心杂多酸的结构属于Krebs-型夹心化合物，其中两个[B-β-BiW9O33]9-通过两个共用顶点的WO6八面体和两个CoIIO3(H2O)3八面体构成Krebs-型结构，与多阴离子配位的两个Na+分别与另外的Na+相连。两个[Bi2W20Co2]片段通过两个Na+形成一维链状结构。在多聚的一维链中，两个配位的桥连Na+离子为八面体配位，每个钠离子由四个水和两个来自于毗邻的[Co2(H2O)6(WO2)2(B-β-BiW9O33)2]10-阴离子中的μ2-O原子配位，每个桥连钠离子分别通过三个水分子与另外的一个通过六个水配位的Na+离子相连，额外的钠离子起到稳定结构和平衡电荷的作用。每两个多酸分子通过两个钠桥形成无限扩展的1D链状结构。独立的有机咪唑分子位于两个钠桥与多阴离子形成的孔中。
本发明的含钴夹心杂多酸通过多酸的氧化还原性使人结直肠癌细胞发生细胞凋亡。本发明合成的H6[Bi2W20Co2(OH2)6O70Na4(OH2)14](C3H4N2)2采用噻唑蓝(MTT)方法检测了该化合物对人结肠癌HT-29肿瘤细胞的生长抑制作用，其半数抑制浓度IC50＝0.11mmol/L，24h。Hoechst 33342和AO/EB等荧光染色法检测出本实施方式中含钴夹心杂多酸H6[Bi2W20Co2(OH2)6O70Na4(OH2)14](C3H4N2)2对人结肠肿瘤细胞株具有凋亡诱导作用。采用单细胞凝胶电泳实验(慧星实验)和凋亡细胞的琼脂糖凝胶电泳(DNAladder)实验方法检测出本发明的含钴夹心杂多酸H6[Bi2W20Co2(OH2)6O70Na4(OH2)14](C3H4N2)2对肿瘤细胞株体外实验存在的DNA损伤，如彗星施尾及DNA Ladder中出现的不同分子量的DNA片断。采用透射电镜和扫描电镜形态学观察，获得了本实施方式中所得含钴夹心杂多酸H6[Bi2W20Co2(OH2)6O70Na4(OH2)14](C3H4N2)2诱导细胞凋亡的超微结构，采用流式细胞技术检测出IC50下细胞凋亡接近半数。
本发明的含钴夹心杂多酸可用作抗人结直肠癌化疗药物。
附图说明
图1是试验一制备的含钴夹心杂多酸的分子模型；图2是试验一制备的含钴夹心杂多酸的红外吸收光谱图；图3是试验一制备的含钴夹心杂多酸和5-氟脲嘧啶的药物浓度与肿瘤细胞活性的关系曲线图；其中a表示本试验一制备的含钴夹心杂多酸的浓度与肿瘤细胞活性的关系曲线，b表示5-氟尿嘧啶的浓度与肿瘤细胞活性的关系曲线；图4是试验一制备的含钴夹心杂多酸作用24h后的人结肠癌肿瘤细胞倒置显微镜下(×200)细胞形态图；图5是试验一中作为空白对照的人结肠癌肿瘤细胞倒置显微镜下(×200)细胞形态图；图6是0.2mmol/L试验一制备的含钴夹心杂多酸作用24h后的人结肠癌肿瘤细胞荧光显微镜下(×200)细胞形态图；图7是试验一中作为空白对照的人结肠癌肿瘤细胞荧光显微镜下(×200)细胞形态图。
具体实施方式
具体实施方式一：本实施方式的含钴夹心杂多酸的分子式为H6[Bi2W20Co2(OH2)6O70Na4(OH2)14](C3H4N2)2。
本实施方式中的H6[Bi2W20Co2(OH2)6O70Na4(OH2)14](C3H4N2)2为粉红色粉未状晶体。本实施方式的H6[Bi2W20Co2(OH2)6O70Na4(OH2)14](C3H4N2)2采用噻唑蓝(MTT)方法检测了该化合物对人结肠癌HT-29肿瘤细胞的生长抑制作用，其半数抑制浓度IC50＝0.11mmol/L，24h。Hoechst 33342和AO/EB等荧光染色法检测出本实施方式中含钴夹心杂多酸H6[Bi2W20Co2(OH2)6O70Na4(OH2)14](C3H4N2)2对人结肠肿瘤细胞株具有凋亡诱导作用。采用单细胞凝胶电泳实验(慧星实验)和凋亡细胞的琼脂糖凝胶电泳(DNAladder)实验方法检测出本发明的含钴夹心杂多酸H6[Bi2W20Co2(OH2)6O70Na4(OH2)14](C3H4N2)2对肿瘤细胞株体外实验存在的DNA损伤情况，如彗星施尾及DNA Ladder中出现的不同分子量的DNA片断。采用透射电镜和扫描电镜形态学观察，获得了本实施方式中所得含钴夹心杂多酸H6[Bi2W20Co2(OH2)6O70Na4(OH2)14](C3H4N2)2诱导细胞凋亡的超微结构，采用流式细胞技术检测出IC50下细胞凋亡接近半数。
具体实施方式二：本实施方式的含钴夹心杂多酸的合成方法按以下步骤进行：一、在磁力搅拌下，将4mmol～5mmol的Na2WO4溶解在80mL～120mL的去离子水中，并加热至80℃～120℃，然后逐滴加入浓度为6mol/L的盐酸调节pH至5.0～7.0，得到溶液A；二、将0.3mmol～0.8mmol的Bi(NO3)3溶解在10mL浓度为6mol/L的盐酸中，得到Bi(NO3)3溶液，再将Bi(NO3)3溶液、0.5mmol～1mmol的CoCl2和0.8mmol～1.2mmol的咪唑同时加入到步骤一得到的溶液A中混合均匀，在搅拌条件下，加热至80℃～120℃并保持1h～2h，然后冷却至室温，过滤后，滤液静止5～10天，析出晶体，得到含钴夹心杂多酸。
具体实施方式三：本实施方式与具体实施方式二不同的是步骤一中将4.2mmol～4.8mmol的Na2WO4溶解在90mL～110mL的去离子水中，并加热至90℃～110℃。其它步骤及参数与具体实施方式二相同。
具体实施方式四：本实施方式与具体实施方式二或三不同的是步骤一调节pH至5.5～6.5。其它步骤及参数与具体实施方式二或三相同。
具体实施方式五：本实施方式与具体实施方式二至四之一不同的是步骤二中将0.4mmol～0.7mmol的Bi(NO3)3溶解在10mL浓度为6mol/L的盐酸中，得到Bi(NO3)3溶液，再将Bi(NO3)3溶液、0.6mmol～0.9mmol的CoCl2和0.9mmol～1.1mmol的咪唑同时加入到步骤一得到的溶液A中混合均匀。其它步骤及参数与具体实施方式二至四之一相同。
具体实施方式六：本实施方式与具体实施方式二至五之一不同的是步骤二中加热温度为90℃～110℃，保持时间为1.2h～1.8h。其它步骤及参数与具体实施方式二至五之一相同。
具体实施方式七：本实施方式与具体实施方式二至六之一不同的是步骤二中静止时间为6～8天。其它步骤及参数与具体实施方式二至六之一相同。
具体实施方式八：本实施方式的含钴夹心杂多酸作为抗人结直肠癌化疗药物的应用。
本实施方式的H6[Bi2W20Co2(OH2)6O70Na4(OH2)14](C3H4N2)2采用噻唑蓝(MTT)方法检测了该化合物对人结肠癌HT-29肿瘤细胞的生长抑制作用，其半数抑制浓度IC50＝0.11mmol/L，24h。Hoechst 33342和AO/EB等荧光染色法检测出本实施方式中含钴夹心杂多酸H6[Bi2W20Co2(OH2)6O70Na4(OH2)14](C3H4N2)2对人结肠肿瘤细胞株具有凋亡诱导作用。采用单细胞凝胶电泳实验(慧星实验)和凋亡细胞的琼脂糖凝胶电泳(DNAladder)实验方法检测出本发明的含钴夹心杂多酸H6[Bi2W20Co2(OH2)6O70Na4(OH2)14](C3H4N2)2对肿瘤细胞株体外实验存在的DNA损伤情况，如彗星施尾及DNA Ladder中出现的不同分子量的DNA片断。采用透射电镜和扫描电镜形态学观察，获得了本实施方式中所得含钴夹心杂多酸H6[Bi2W20Co2(OH2)6O70Na4(OH2)14](C3H4N2)2诱导细胞凋亡的超微结构，采用流式细胞技术检测出IC50下细胞凋亡接近半数。
本发明采用以下试验验证本发明的有益效果：
试验一：本试验的含钴夹心杂多酸的合成方法按以下步骤进行：一、在磁力搅拌下，将4.7mmol的Na2WO4溶解在100mL的去离子水中，并加热至100℃，然后逐滴加入6mol/L的HCl调节pH至6.0，获得溶液A；二、将0.5mmol的Bi(NO3)3溶解在10mL浓度为6mol/L的盐酸中，得到Bi(NO3)3溶液，再将Bi(NO3)3溶液、0.7mmol的CoCl2、1mmol的固体咪唑同时加入到溶液A中混合均匀，然后加热至100℃并保持1.5h，然后自然冷却至室温，常压过滤后，将滤液冷却后静止8天，析出晶体，得到含钴夹心杂多酸。
本试验一得到的含钴夹心杂多酸的分子式为H6[Bi2W20Co2(OH2)6O70Na4(OH2)14](C3H4N2)2，为一种为粉红色粉未状晶体。
通过单晶X-射线衍射分析处理后可知本试验一制备的含钴夹心杂多酸H6[Bi2W20Co2(OH2)6O70Na4(OH2)14](C3H4N2)2属于Krebs-型夹心化合物，其中两个[B-β-BiW9O33]9-通过两个共用顶点的WO6八面体和两个CoIIO3(H2O)3八面体构成Krebs-型结构，与多阴离子配位的两个Na+分别与另外的Na+相连。两个[Bi2W20Co2]片段通过两个Na+形成一维链状结构。在多聚的一维链中，两个配位的桥连Na+离子为八面体配位，每个钠离子由四个水和两个来自于毗邻的[Co2(H2O)6(WO2)2(B-β-BiW9O33)2]10-阴离子中的μ2-O原子配位，每个桥连钠离子分别通过三个水分子与另外的一个通过六个水配位的Na+离子相连，额外的钠离子起到稳定结构和平衡电荷的作用。每两个多酸分子通过两个钠桥形成无限扩展的1D链状结构。独立的有机咪唑分子位于两个钠桥与多阴离子形成的孔中。该结构如附图1所示。
本试验一制备的含钴夹心杂多酸的红外吸收光谱图如图2所示，从图2可以看出944(s)，819(s)，632(s)cm-1谱带归属为多酸骨架的振动峰，1621(m)，1434(w)，1061(m)cm-1谱带归属为咪唑的振动峰，3386(s)，3146(m)，2967(w)cm-1谱带归属为N-H和O-H的振动峰。从而证明含钴夹心杂多酸的分子式为H6[Bi2W20Co2(OH2)6O70Na4(OH2)14](C3H4N2)2。
按质量百分比将1％的青链霉素、1％的谷氨酰胺和10％的胎牛血清加入到RPMI-1640完全培养液中，得到培养基，将本试验制备的不同剂量的含钴夹心杂多酸加入到培养基中，得到加药培养基，再将人结肠癌细胞用加药培养基于37℃、5％CO2培养箱中培养24h后，用质量百分比为0.25％的胰酶消化后，采用噻唑蓝(MTT)法检测本试验一制备的含钴夹心杂多酸对人结肠癌HT-29肿瘤细胞的体外增殖抑制作用，并以5-氟脲嘧啶作为对照，得到的药物浓度与肿瘤细胞活性的关系曲线图如图3所示，其中a表示本试验一合成的含钴夹心杂多酸的浓度与肿瘤细胞活性的关系曲线，b表示5-氟尿嘧啶的浓度与肿瘤细胞活性的关系曲线，从图3可以看出，对肿瘤细胞活性的抑制作用与药物浓度之间存在的剂量依赖性，随着含钴夹心杂多酸给药剂量的增加，细胞生长明显受到抑制，并且含钴夹心杂多酸对细胞的生长抑制明显高于临床用药5-氟脲嘧啶对细胞的生长抑制。
按质量百分比将1％的青链霉素、1％的谷氨酰胺和10％的胎牛血清加入到RPMI-1640完全培养液中，得到培养基，将本试验制备的含钴夹心杂多酸0.2mmol/L加入到培养基中，得到加药培养基，再将人结肠癌细胞用加药培养基于37℃、5％CO2培养箱中培养24h后，用质量百分比为0.25％的胰酶消化后，采用倒置显微镜对人结肠癌肿瘤细胞的生长状况和形态学进行观察，同时做空白对照，本试验制备的含钴夹心杂多酸作用24h后的人结肠癌肿瘤细胞倒置显微镜下(×200)细胞形态图如图4所示，作为空白对照的人结肠癌肿瘤细胞倒置显微镜下(×200)细胞形态图如图5所示，比较图4和图5，可知本试验制备的含钴夹心杂多酸作用后，人结肠癌HT-29肿瘤细胞发生细胞皱缩、变圆及细胞碎裂等形态学改变，表明含钴夹心杂多酸对人结肠癌肿瘤细胞存在生长抑制作用，其半数抑制浓度IC50＝0.11mmol/L，24h。
按质量百分比将1％的青链霉素、1％的谷氨酰胺和10％的胎牛血清加入到RPMI-1640完全培养液中，得到培养基，将本试验制备的含钴夹心杂多酸按浓度为0.2mmol/L加入到培养基中，得到加药培养基，再将人结肠癌细胞用加药培养基于37℃、5％CO2培养箱中培养24h后，用质量百分比为0.25％的胰酶消化后，采用hoechst 33342荧光染色法观察细胞形态，同时做空白对照，图6为0.2mmol/L本试验制备的含钴夹心杂多酸作用24h后的人结肠癌肿瘤细胞荧光显微镜下(×200)细胞形态图，图7为对照组的人结肠癌肿瘤细胞荧光显微镜下(×200)细胞形态图，比较图6和图7可以看出对比对照组，HT-29细胞经含钴夹心杂多酸作用后出现了染色质凝聚、核碎裂片断及凋亡小体的形成等典型的细胞凋亡的形态学改变，由此可见，本试验制备的含钴夹心杂多酸对人结肠癌肿瘤细胞株具有凋亡诱导作用。
按质量百分比将1％的青链霉素、1％的谷氨酰胺和10％的胎牛血清加入到RPMI-1640完全培养液中，得到培养基，将本试验制备的含钴夹心杂多酸按浓度为0.2mmol/L加入到培养基中，得到加药培养基，再将人结肠癌细胞用加药培养基于37℃、5％CO2培养箱中培养24h后，用质量百分比为0.25％的胰酶消化后，采用单细胞凝胶电泳(慧星实验)和凋亡细胞的琼脂糖凝胶电泳(DNA ladder)两种实验方法检测，结果显示本试验制备的含钴夹心杂多酸作用后的彗星施尾及DNALadder中出现的不同分子量的DNA片断，由此可知，本试验制备的含钴夹心杂多酸对肿瘤细胞株体外具有诱导DNA的损伤作用。
按质量百分比将1％的青链霉素、1％的谷氨酰胺和10％的胎牛血清加入到RPMI-1640完全培养液中，得到培养基，将本试验制备的含钴夹心杂多酸按浓度为0.2mmol/L加入到培养基中，得到加药培养基，再将人结肠癌细胞用加药培养基于37℃、5％CO2培养箱中培养24h后，用质量百分比为0.25％的胰酶消化后，采用透射电镜和扫描电镜形态学观察，发现本试验制备的含钴夹心杂多酸能够诱导人结肠癌肿瘤细胞凋亡的超微结构，包括细胞膜起泡，微绒毛消失及分离的凋亡小体扩在的核膜，胞浆空泡及DNA碎裂等超微结构的改变。并采用流式细胞技术检测了IC50下细胞凋亡接近半数。在此基础上采用Western blot法(蛋白免疫印迹)检测了细胞凋亡执行器Caspase-3蛋白在不同药物剂量下24h后的蛋白表达，结果表明Caspase-3蛋白被激活，并且含钴夹心杂多酸剂量浓度的增加，蛋白表达增强并呈现裂分趋势。
Claims (8)
1.含钴夹心杂多酸，其特征在于含钴夹心杂多酸的分子式为H6[Bi2W20Co2(OH2)6O70Na4(OH2)14](C3H4N2)2。
2.如权利要求1所述的含钴夹心杂多酸的合成方法，其特征在于含钴夹心杂多酸的合成方法按以下步骤进行：一、在磁力搅拌下，将4mmol～5mmol的Na2WO4溶解在80mL～120mL的去离子水中，并加热至80℃～120℃，然后逐滴加入浓度为6mol/L的盐酸调节pH至5.0～7.0，得到溶液A；二、将0.3mmol～0.8mmol的Bi(NO3)3溶解在10mL浓度为6mol/L的盐酸中，得到Bi(NO3)3溶液，再将Bi(NO3)3溶液、0.5mmol～1mmol的CoCl2和0.8mmol～1.2mmol的咪唑同时加入到步骤一得到的溶液A中混合均匀，在搅拌条件下，加热至80℃～120℃并保持1h～2h，然后冷却至室温，过滤后，滤液静止5～10天，析出晶体，得到含钴夹心杂多酸。
3.根据权利要求2所述的含钴夹心杂多酸的合成方法，其特征在于步骤一中将4.2mmol～4.8mmol的Na2WO4溶解在90mL～110mL的去离子水中，并加热至90℃～110℃。
4.根据权利要求2或3的含钴夹心杂多酸的合成方法，其特征在于步骤一中调节pH至5.5～6.5。
5.根据权利要求2或3的含钴夹心杂多酸的合成方法，其特征在于步骤二中将0.4mmol～0.7mmol的Bi(NO3)3溶解在10mL浓度为6mol/L的盐酸中，得到Bi(NO3)3溶液，再将Bi(NO3)3溶液、0.6mmol～0.9mmol的CoCl2和0.9mmol～1.1mmol的咪唑同时加入到步骤一得到的溶液A中混合均匀。
6.根据权利要求2或3的含钴夹心杂多酸的合成方法，其特征在于步骤二中加热温度为90℃～110℃，保持时间为1.2h～1.8h。
7.根据权利要求2或3的含钴夹心杂多酸的合成方法，其特征在于步骤二中静止时间为6～8天。
8.如权利要求1所述的含钴夹心杂多酸作为一种抗人结直肠癌化疗药物的应用，其特征在于含钴夹心杂多酸作为抗人结直肠癌化疗药物的应用。
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Legal Events
| Date | Code | Title | Description |
|---|---|---|---|
| C06 | Publication | ||
| PB01 | Publication | ||
| C10 | Entry into substantive examination | ||
| SE01 | Entry into force of request for substantive examination | ||
| C02 | Deemed withdrawal of patent application after publication (patent law 2001) | ||
| WD01 | Invention patent application deemed withdrawn after publication |
Application publication date: 20120620 |