CN101077346A - N－取代的靛红衍生物在制备抗肿瘤药物中的应用 - Google Patents

N－取代的靛红衍生物在制备抗肿瘤药物中的应用 Download PDF

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Abstract

本发明涉及N－取代的靛红衍生物在制备抗肿瘤药物中的应用。所述的N－取代的靛红衍生物是N－烷基或氯烷基取代的靛红衍生物，其可以杀伤人结肠癌细胞HCT－8、人宫颈癌细胞Hela、人肺癌细胞A549、和人皮肤癌细胞A431，尤其对人皮肤癌细胞细胞有很好的杀伤能力，可应用于制备抗肿瘤药物。与现有的抗肿瘤药物相比，本发明首次发现N－烷基或氯烷基取代的靛红衍生物能够杀伤肿瘤细胞。做为天然活性物质靛红的新型衍生物，这类化合物具有原料易得、合成简便、易于工业化生产等突出优点，在抗肿瘤药物的开发应用方面具有广阔的应用前景。

Description

N-取代的靛红衍生物在制备抗肿瘤药物中的应用
技术领域
本发明属于药物领域，具体地说是涉及一类N-烷基或氯烷基取代的靛红衍生物在制备抗肿瘤药物中的应用。
背景技术
目前治疗癌症的传统方法是化学药物治疗，其中很多药物是通过抑制DNA合成来阻止癌细胞生长，这些药物不仅对癌细胞有杀伤力，对正常细胞也有同样的杀伤作用。而且，这些药物通常具有很大的毒副作用，经常还会加大病人的痛苦。因此，研究新的抗癌途径，寻找合成简便，毒副作用小，耐药性高的抗癌药物已经成为当今药物研究的热点。
靛红又名吲哚醌(isatin)，系海洋天然生物活性物质，是维持龙虾生存的物质，也是著名中药青黛中的有效成分。
发明内容
本发明的目的在于提供N-取代的靛红衍生物在制备抗肿瘤药物中的应用。
本发明所述的N-取代的靛红衍生物是N-烷基或氯烷基取代的靛红衍生物，其结构式如1～19所示，其合成方法如文献1：Synthesis，2002，(1)，34-38和文献2：Synthesis，2001，(6)，904-908中所述。
本发明所述的N-烷基或氯烷基取代的靛红衍生物具有抑制肿瘤活性，可以杀伤人结肠癌细胞HCT-8、人宫颈癌细胞Hela、人肺癌细胞A549、和人皮肤癌细胞A431，尤其对人皮肤癌细胞细胞有很好的杀伤能力，可应用于制备抗肿瘤药物。
Figure A20061008154700051
Figure A20061008154700061
与现有的抗肿瘤药物相比，本发明首次发现N-烷基或氯烷基取代的靛红衍生物能够杀伤肿瘤细胞。做为天然活性物质靛红的新型衍生物，这类化合物具有原料易得、合成简便、易于工业化生产等突出优点，在抗肿瘤药物的开发应用方面具有广阔的应用前景。
具体实施方式
实施例1、使用MTT方法检测N-烷基或氯烷基取代的靛红衍生物抑制HCT-8、Hela、A549和A431细胞生长的实验
将HCT-8(人结肠癌细胞)，Hela(人宫颈癌细胞)，A549(人肺癌细胞)，A431(人皮肤癌细胞)使用含10％热灭活胎牛血清与50单位/mL青霉素和链霉素的RPMI1640生长液，在37℃，5％CO2培养箱中培养。依照文献3：J.Immunol.Methods，1983，65(1-2)，55-63中的方法使用MTT法测定N-烷基或氯烷基取代的靛红衍生物(结构式1～19)的细胞毒性。取指数生长期的细胞以每孔1200～1500细胞，100μl/孔铺96孔培养板中，所测试化合物24小时后以0.5～50μg/mL的浓度加入，每个浓度做复孔。以紫杉醇做为阳性对照，细胞在37℃孵育72小时，加入浓度为0.5mg/mL的MTT100μL，继续培养4小时后加入100μL DMSO溶解生成的formazan固体。在570nm波长下分析不同浓度的化合物物对细胞的生长抑制情况。N-烷基或氯烷基取代的靛红衍生物抗肿瘤活性测试结果列于表1，表中，HCT-8为人结肠癌细胞，Hela为人宫颈癌细胞，A549为人肺癌细胞，A431为人皮肤癌细胞。
表1 N-烷基或氯烷基取代的靛红衍生物抗肿瘤活性测试结果
  化合物编号 分子量   癌细胞类型   抑制率％ IC50(μg/mL) IC50(μMol/L)
0.5μg/mL 5.0μg/mL 50μg/mL
1 175.1840   HCT-8   17.5   78.4   90.5   1.47   8.39
  Hela   5.9   58.2   94.6   3.999   22.83
  A549   8.8   14.6   76.0   17.66   100.8
  A431   71.9   91.4   92.1   0.125   0.714
2 191.1834   HCT-8   3.4   32.9   88.9   8.836   46.22
  Hela   0.7   17.2   95.2   10.58   55.34
  A549   -1.6   6.9   79.2   21.23   111.05
  A431   2.9   63.5   65.5   1.513   7.91
3 179.1479   HCT-8   3.7   38.1   84.7   7.92   44.21
  Hela   1.1   45.3   95.6   5.494   30.67
  A549   -0.7   13.4   96.9   10.13   56.55
  A431   0.9   65.1   58.6   1.271   7.09
4 195.6022   HCT-8   7.9   80.4   98.7   2.103   10.75
  Hela   3.0   74.6   98.8   2.776   14.19
  A549   0.1   38.9   98.2   5.971   30.53
  A431   48.7   72.2   78.6   0.2501   1.28
5 240.0535   HCT-8   7.1   65.0   94.3   3.026   12.61
  Hela   -18.5   64.9   88.6   4.526   18.85
  A549   -3.3   21.1   98.1   7.273   30.30
  A431   12.6   66.1   70.9   1.124   4.68
6 211.2161   HCT-8   6.2   11.3   84.6   18.79   88.96
  Hela   7.0   71.0   91.4   2.458   11.64
  A549   8.5   11.4   83.9   19.23   91.04
  A431   14.0   55.6   65.7   1.476   6.99
7 251.7085   HCT-8   8.8   52.2   98.8   4.675   18.57
  Hela   -8.9   60.8   91.7   4.676   18.58
  A549   6.5   16.4   97.5   9.803   38.95
  A431   41.5   73.0   77.4   0.3913   1.55
8 267.7079   HCT-8   8.7   61.3   98.3   3.462   12.93
  Hela   -11.1   68.7   95.1   4.572   17.08
  A549   2.3   18.7   86.2   13.48   50.35
  A431   4.0   65.7   75.2   1.599   5.97
9 255.6724   HCT-8   5.6   23.6   88.2   11.99   46.90
  Hela   14.7   24.2   91.4   11.99   46.90
  A549   0.1   7.3   77.3   22.54   88.15
  A431   8.8   70.1   75.8   1.185   4.63
10 272.1267   HCT-8   10.5   48.5   98.9   5.297   19.47
  Hela   1.4   50.7   98.2   4.853   17.83
  A549   5.4   9.9   98.5   9.257   34.02
  A431   25.5   73.4   77.8   0.6887   2.53
11 316.5780   HCT-8   14.1   76.3   98.9   2.001   6.32
  Hela   10.4   71.6   98.4   2.436   7.69
  A549   6.6   30.8   97.4   7.788   24.6
  A431   26.4   73.8   75.6   0.641   2.02
12 265.7351   HCT-8   5.7   34.3   98.4   7.038   26.49
  Hela   1.5   48.8   98.0   5.061   19.05
  A549   7.8   21.7   98.0   8.479   31.91
  A431   39.0   89.6   91.8   0.485   1.83
13 281.7345   HCT-8   8.2   42.7   98.1   6.246   22.17
  Hela   4.6   72.1   98.4   3.391   12.04
  A549   1.5   18.9   97.9   8.219   29.17
  A431   39.1   89.6   92.5   0.4851   1.72
14 286.1533   HCT-8   7.8   61.9   97.9   3.436   12.01
  Hela   -1.6   76.6   98.5   4.54   15.87
  A549   -7.3   24.5   98.2   5.384   18.82
  A431   38.4   89.6   92.0   0.4915   1.72
15 267.7079   HCT-8   2.2   36.8   83.9   8.234   30.75
  Hela   -13.1   44.7   87.3   4.985   18.62
  A549   -0.5   8.2   78.2   19.88   74.26
  A431   26.7   87.4   90.3   0.6372   2.38
16 283.7073   HCT-8   7.3   58.4   80.1   3.4   11.98
  Hela   -5.9   58.3   93.6   4.658   16.42
  A549   -10.1   -1.2   88.8   17.55   61.86
  A431   30.6   88.1   91.6   0.5886   2.07
17 279.7617   HCT-8   6.7   46.4   98.8   5.583   19.96
  Hela   -1.9   68.1   97.8   4.638   16.58
  A549   0.7   19.3   97.4   8.494   30.36
  A431   59.0   90.4   93.6   0.276   0.987
18 295.7611   HCT-8   3.8   25.7   98.5   7.561   25.56
  Hela   -14.2   30.0   97.1   5.422   18.33
  A549   0.4   17.7   97.5   8.638   29.21
  A431   24.2   89.2   92.4   0.6647   2.25
19 300.1798   HCT-8   4.6   65.9   98.7   3.296   10.98
  Hela   7.3   75.6   96.3   2.693   8.97
  A549   -12.2   24.2   97.0   5.922   19.73
  A431   74.8   90.9   93.1   0.1247   0.415
由此结果表明，N-烷基或氯烷基取代的靛红衍生物能够抑制人结肠癌细胞、人宫颈癌细胞、人肺癌细胞、和人皮肤癌细胞的增殖，特别是能够高效地抑制人皮肤癌细胞的生长，可应用于制备抗肿瘤药物。

Claims (2)

1、N-取代的靛红衍生物在制备抗肿瘤药物中的应用，所述的N-取代的靛红衍生物是N-烷基或氯烷基取代的靛红衍生物，其结构式如1～19所示：
Figure A2006100815470002C1
Figure A2006100815470003C1
2、如权利要求1所述的N-取代的靛红衍生物在制备抗肿瘤药物中的应用，其特征在于：所述的肿瘤包括人结肠癌、人宫颈癌、人肺癌和人皮肤癌细胞。
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