CN103524567A - 一种抗人骨肉瘤含锌杂多化合物及其合成方法 - Google Patents

一种抗人骨肉瘤含锌杂多化合物及其合成方法 Download PDF

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Abstract

一种抗人骨肉瘤含锌杂多化合物及其合成方法，它涉及一种抗人骨肉瘤含锌杂多化合物及其合成方法。本发明的抗人骨肉瘤含锌杂多化合物的分子式为(H2imi)2[Bi2W20O70Zn2(OH2)6Na4(OH2)14]·15H2O。方法：一、Na2WO4·2H2O溶于去离子水，调节pH，得溶液A；二、Bi(NO3)3·5H2O溶于稀盐酸溶液，得溶液B；三、Zn(Ac)2·2H2O、咪唑及溶液B同时加入溶液A中，搅拌下加热并保温，经冷却、过滤和静止后即完成。本发明中抗人骨肉瘤含锌杂多化合物能够诱导人骨肉肿瘤细胞发生凋亡形态改变，DNA损伤进而抑制人骨肉肿瘤细胞增殖，可用作抗人骨肉瘤的化疗药物。

Description

一种抗人骨肉瘤含锌杂多化合物及其合成方法
技术领域
本发明涉及一种抗人骨肉瘤含锌杂多化合物及其合成方法。
背景技术
人骨肉瘤近年发病率快速增长并趋于年轻化，该肿瘤具有转移发生早，预后差等特点。因此新型抗人骨肉瘤辅助化疗药物的探索是骨内瘤得以有效治疗和控制的焦点。目前临床主要治疗方法多为截肢或单纯的大剂量放疗，肿瘤虽然可获得局部控制，但由此却出现远端转移，极大地降低了生存率。临床化疗方法已经成为一种骨肉肿瘤治疗最有效的方法。顺铂、异环磷酰胺和较高剂量甲氨蝶呤的单独及联合术前使用可有效控制术后转移，但对骨肉瘤生存期的延长尚无明显改善。因此，国内外学者在寻找新型高效抗人骨肉瘤化学治疗新药过程中不断探索，但抗人骨肉瘤含锌杂多化合物作为该肿瘤化学辅助药物的研究尚未报道。
发明内容
本发明的目的是提供一种抗人骨肉瘤含锌杂多化合物及其合成方法。
本发明的抗人骨肉瘤含锌杂多化合物的分子式为(H2imi)2[Bi2W20O70Zn2(OH2)6Na4(OH2)14]·15H2O。
本发明的抗人骨肉瘤含锌杂多化合物的合成方法按以下步骤进行：
一、在80～160mL的去离子水中加热搅拌溶解2.639～3.299g的Na2WO4·2H2O，分液漏斗逐滴加入稀盐酸溶液至溶液pH为5.2～6.8，滴加过程中不断搅拌，得到溶液A；
二、将0.388～0.680g的Bi(NO3)3·5H2O溶解在10mL稀盐酸溶液中，得到溶液B；
三、将0.110～0.396g的Zn(Ac)2·2H2O、0.102～0.170g的咪唑和溶液B同时加入到溶液A中，搅拌下加热至85℃～115℃并保持2.5～5h，然后冷却至室温，过滤，并将滤液于室温下静止7～12天，即完成抗人骨肉瘤含锌化合物的合成；
其中步骤一和步骤二中稀盐酸溶液的配制体积比均为1:3。
本发明的抗人骨肉瘤含锌杂多化合物可用作抗人骨肉瘤的化疗药物。
本发明所合成的含锌杂多化合物是一种活性有机小分子配体修饰的杂多氧酸盐，其对人骨肉瘤细胞具有较强抑制作用，并可以诱导人骨肉瘤发生细胞凋亡。本发明的含锌杂多化合物结构中两个[B-β-BiW9O33]9-之间共享两个ZnIIO3(H2O)3八面体和两个钨氧八面体WO6，从而通过共用顶点形成三明治结构，多个三明治结构被钠连接聚合成一维链式结构，咪唑分子嵌在每两个三明治结构之间的孔隙中。
本发明的含锌杂多化合物可以抑制人骨肉瘤增长并诱导细胞发生凋亡状。本发明合成的含锌杂多化合物诱导人骨肉肿瘤细胞发生凋亡形态改变，DNA损伤进而抑制人骨肉肿瘤细胞增殖。一、形态改变：在倒置显微镜下可以观察到含锌杂多化合物使人骨肉肿瘤U2OS细胞生长状态受到影响，表现为细胞间的连接松散，细胞贴壁松弛，细胞数量减少，细胞皱缩变圆；细胞经过含锌杂多化合物处理后，在电镜下可以观察到胞体缩小，细胞表面皱缩呈内陷或突起球状凋亡小体结构；二、DNA损伤：单细胞凝胶电泳实验实验方法检测出本发明的含锌杂多化合物诱导人骨肉肿瘤细胞DNA损伤碎片在电泳场中离开核DNA于凝胶分子筛中移向阳极，形成彗星尾。流式细胞凋亡检测实验方法表明含锌杂多化合物使人骨肉肿瘤细胞核内被降解生成的DNA片段从核内释放而形成凋亡峰；三、采用细胞增殖抑制方法检测含锌杂多化合物对人骨肉肿瘤U2OS细胞生长状态发生增殖抑制作用，其半数抑制浓度IC50=31.3umol/L，24h。
本发明的含锌杂多化合物可用作抗人骨肉瘤的化疗药物。
附图说明
图1是试验合成的含锌杂多化合物的分子结构模型；
图2是试验合成的含锌杂多化合物的红外吸收光谱图；
图3是试验合成的含锌杂多化合物的差热热重谱图；
图4是160umol/L试验合成的含锌杂多化合物作用24h后的人骨肉肿瘤细胞倒置显微镜下（×200）空白对照组的细胞形态图；
图5是160umol/L试验合成的含锌杂多化合物作用24h后的人骨肉肿瘤细胞倒置显微镜下（×200）给药组的细胞形态图；
图6是160umol/L试验合成的含锌杂多化合物作用24h后的人骨肉肿瘤细胞电镜下（×8000）对照组的细胞形态图；
图7是160umol/L试验合成的含锌杂多化合物作用24h后的人骨肉肿瘤细胞电镜下（×8000）药组的细胞形态图；
图8是160umol/L试验合成的含锌杂多化合物作用24h后的人骨肉肿瘤细胞单细胞凝胶电泳（×200）对照组的DNA损伤形态图；
图9是160umol/L试验合成的含锌杂多化合物作用24h后的人骨肉肿瘤细胞单细胞凝胶电泳（×200）药组的DNA损伤形态图；
图10是160u mol/L试验合成的含锌杂多化合物作用24h后的人骨肉肿瘤细胞检测DNA片段凋亡片段释放图，a表示凋亡峰，b表示G1峰，c表示G2峰；
图11是试验合成的含锌杂多化合物对骨肉肿瘤细胞增殖抑制曲线图，如图所示含锌杂多化合物的浓度与肿瘤细胞增殖抑制率的关系曲线。
具体实施方式
具体实施方式一：本实施方式的抗人骨肉瘤含锌杂多化合物的分子式为(H2imi)2[Bi2W20O70Zn2(OH2)6Na4(OH2)14]·15H2O。
本实施方式中的含锌杂多化合物结构中两个[B-β-BiW9O33]9-之间共享两个ZnIIO3(H2O)3八面体和两个钨氧八面体从而通过共用顶点形成三明治结构，多个三明治结构被钠连接聚合成链式结构，咪唑分子嵌在每两个三明治结构之间的孔隙中。
本实施方式中的含锌杂多化合物为乳白色粉未状化合物。
本实施方式的含锌杂多化合物诱导人骨肉肿瘤细胞发生凋亡形态改变，DNA损伤进而抑制人骨肉肿瘤细胞增殖。一、形态改变：在倒置显微镜下可以观察到含锌杂多化合物使人骨肉肿瘤U2OS细胞生长状态受到抑制，表现为细胞间的连接松散，细胞贴壁松弛，细胞数量减少，细胞皱缩变圆；细胞经过含锌杂多化合物处理后，在电镜下可以观察到胞体缩小，细胞表面皱缩呈内陷或突起球状凋亡小体结构；二、DNA损伤：单细胞凝胶电泳实验实验方法检测出本发明的含锌杂多化合物诱导人骨肉肿瘤细胞DNA损伤碎片在电泳场中离开核DNA于凝胶分子筛中移向阳极，形成彗星尾。流式细胞凋亡检测实验方法得到人骨肉肿瘤细胞核内被降解生成的DNA片段从核内释放，出现凋亡峰；三、采用细胞增殖抑制方法检测含锌杂多化合物对人骨肉肿瘤U2OS细胞生长状态的抑制，其半数抑制浓度IC50=31.3umol/L，24h。
具体实施方式二：本实施方式的抗人骨肉瘤含锌杂多化合物的合成方法，按以下步骤进行：
一、在80～160mL的去离子水中加热搅拌溶解2.639～3.299g的Na2WO4·2H2O，分液漏斗逐滴加入稀盐酸溶液至溶液pH为5.2～6.8，滴加过程中不断搅拌，得到溶液A；
二、将0.388～0.680g的Bi(NO3)3·5H2O溶解在10mL稀盐酸溶液中，得到溶液B；
三、将0.110～0.396g的Zn(Ac)2·2H2O、0.102～0.170g的咪唑和溶液B同时加入到溶液A中，搅拌下加热至85℃～115℃并保持2.5～5h，然后冷却至室温，过滤，并将滤液于室温下静止7～12天，即完成抗人骨肉瘤含锌化合物的合成；
其中步骤一和步骤二中稀盐酸溶液的配制体积比均为1:3。
本实施方式步骤二中咪唑为药物配体。
具体实施方式三：本实施方式与具体实施方式二不同的是，步骤一中在110～140mL的去离子水中加热搅拌溶解2.804～3.134g的Na2WO4·2H2O。其它步骤及参数与具体实施方式二相同。
具体实施方式四：本实施方式与具体实施方式二不同的是，步骤一中在130mL的去离子水中加热搅拌溶解3.012g的Na2WO4·2H2O。其它步骤及参数与具体实施方式二相同。
具体实施方式五：本实施方式与具体实施方式二至四之一不同的是，步骤一中溶液pH为6。其它步骤及参数与具体实施方式二至四之一相同。
具体实施方式六：本实施方式与具体实施方式二至五之一不同的是，步骤二中将0.469～0.631g的Bi(NO3)3·5H2O溶解在10mL稀盐酸溶液中，得到溶液B。其它步骤及参数与具体实施方式二至五之一相同。
具体实施方式七：本实施方式与具体实施方式二至五之一不同的是，步骤二中将0.486g的Bi(NO3)3·5H2O溶解在10mL稀盐酸溶液中，得到溶液B。其它步骤及参数与具体实施方式二至五之一相同。
具体实施方式八：本实施方式与具体实施方式二至七之一不同的是，步骤三中将0.130～0.374g的Zn(Ac)2·2H2O、0.129～0.156g的咪唑和溶液B同时加入到溶液A中，搅拌下加热至90℃～105℃并保持3.5～4.5h。其它步骤及参数与具体实施方式二至七之一相同。
具体实施方式九：本实施方式与具体实施方式二至七之一不同的是，步骤三中将0.155g的Zn(Ac)2·2H2O、0.136g的咪唑和溶液B同时加入到溶液A中，搅拌下加热至100℃并保持4h。其它步骤及参数与具体实施方式二至七之一相同。
具体实施方式十：本实施方式与具体实施方式二至九之一不同的是，步骤三中静止10天。其它步骤及参数与具体实施方式二至九之一相同。
具体实施方式十一：本实施方式的抗人骨肉瘤含锌杂多化合物作为抗人骨肉瘤化疗药物的应用。
在倒置显微镜下可以观察到含锌杂多化合物使人骨肉肿瘤U2OS细胞生长状态受到影响，表现为细胞间的连接松散，细胞贴壁松弛，细胞数量减少，细胞皱缩变圆；细胞经过含锌杂多化合物处理后，在电镜下可以观察到胞体缩小，细胞表面皱缩呈内陷或突起球状凋亡小体结构；二、DNA损伤：单细胞凝胶电泳实验实验方法检测出本发明的含锌杂多化合物诱导人骨肉肿瘤细胞DNA损伤碎片在电泳场中离开核DNA于凝胶分子筛中移向阳极，形成彗星尾。流式细胞凋亡检测实验方法到人骨肉肿瘤细胞核内被降解生成的DNA片段从核内释放，出现凋亡峰；三、采用细胞增殖抑制方法检测含锌杂多化合物对人骨肉肿瘤U2OS细胞生长状态的抑制，其半数抑制浓度IC50=31.3umol/L，24h。
本发明采用以下试验验证本发明的有益效果：
本发明采用以下试验验证本发明的有益效果：
试验：本试验的抗人骨肉瘤含锌杂多化合物的合成方法按以下步骤进行：
一、在110mL的去离子水中加热搅拌溶解3.100g的Na2WO4·2H2O，分液漏斗逐滴加入稀盐酸溶液至溶液pH为5.9，滴加过程中不断搅拌，得到溶液A；
二、将0.483g的Bi(NO3)3·5H2O溶解在10mL稀盐酸溶液中，得到溶液B；
三、将0.155g的Zn(Ac)2·2H2O、0.136g的咪唑和溶液B同时加入到溶液A中，搅拌下加热至100℃并保持4h，然后冷却至室温，过滤，并将滤液于室温下静止10天，即完成抗人骨肉瘤含锌化合物的合成；
其中步骤一和步骤二中稀盐酸溶液的配制体积比均为1:3。
本试验得到的含锌杂多化合物的分子式为(H2imi)2[Bi2W20O70Zn2(OH2)6Na4(OH2)14]·15H2O，为一种乳白色粉未状化合物。
本试验的含锌杂多化合物结构中两个[B-β-BiW9O33]9-之间共享两个Zn IIO3(H2O)3八面体和两个钨氧八面体从而通过共用顶点形成三明治结构，多个三明治结构被钠连接聚合成链式结构，咪唑分子嵌在每两个三明治结构之间的孔隙中。该结构如附图1和表1、表2所示。
表1试验合成的含锌杂多化合物的晶体学参数
Figure BDA0000390471140000051
Figure BDA0000390471140000061
(*R1=Σ||Fo|-|Fc||/Σ|Fo|,wR2=[Σ(w(Fo 2-Fc 2)2)/Σ(wFo 2)2]1/2).
表2含锌杂多化合物中键长、键角数据
W1-O22 1.732(12) W1-O30 1.806(13) W1-O28 1.811(11)
W1-O5 2.035(11) W1-O15 2.052(10) W1-O1 2.192(11)
W2-O31 1.712(12) W2-O8 1.903(12) W2-O16 1.904(11)
W2-O27 1.905(11) W2-O13 1.972(11) W2-O10 2.268(10)
W3-O9 1.704(12) W3-O6 1.856(11) W3-O5 1.874(11)
W3-O11 1.943(11) W3-O16 1.966(12) W3-O1 2.282(10)
W4-O37 1.738(13) W4-O29 1.778(13) W4-O20 1.930(11)
W4-O21 2.005(12) W4-O8 2.039(11) W4-O10 2.213(11)
W5-O4 1.708(10) W5-O15 1.888(12) W5-O2 1.914(11)
W5-O11 1.921(13) W5-O3 1.943(11) W5-O1 2.313(9)
W6-O23 1.693(11) W6-O21 1.892(12) W6-O13 1.904(11)
W6-O14 1.926(11) W6-O6 1.979(12) W6-O10 2.267(10)
W7-O34 1.724(10) W7-O19 1.898(12) W7-O26 1.903(12)
W7-O7 1.917(13) W7-O2 1.940(12) W7-O24 2.243(10)
W8-O25 1.715(11) W8-O17 1.910(12) W8-O27 1.915(11)
W8-O3 1.916(11) W8-O19 1.975(11) W8-O24 2.258(11)
W9-O33 1.715(13) W9-O36 1.732(11) W9-O26 1.964(12)
W9-O14 1.975(12) W9-O30 2.128(13) W9-O28 2.140(11)
W10-O35 1.748(14) W10-O12 1.786(12) W10-O20 1.933(11)
W10-O7 1.988(11) W10-O17 2.038(12) W10-O24 2.190(13)
Zn12-O41 2.012(15) Zn12-O12 2.057(12) Zn12-O43 2.072(16)
Zn12-O29 2.111(13) Zn12-O22 2.122(12) Zn12-O42 2.132(18)
Bi1-O1 2.148(10) Bi1-O10 2.159(10) Bi1-O24 2.169(11)
Na1-O31 2.316(14) Na1-O44 2.38(2) Na1-O38 2.417(18)
Na1-O9 2.421(15) Na1-O18 2.446(15) Na1-O32 2.466(15)
Na2-O18 2.372(14) Na2-O45 2.39(2) Na2-O40 2.403(15)
Na2-O32 2.451(17) Na2-O39 2.458(16) Na2-O38 2.467(17)
N1-C3 1.31(3) N1-C1 1.33(4) C3-N2 1.25(4)
N2-C2 1.34(4) C2-C1 1.33(4) O5-W1-O1 71.8(4)
O22-W1-O1 163.4(5) O8-W2-O10 72.8(4) O31-W2-O10 170.3(4)
O5-W3-O1 72.6(4) O9-W3-O1 168.8(5) O8-W4-O10 71.7(4)
O29-W4-O8 162.9(5) O11-W5-O1 74.3(4) O4-W5-O1 170.4(5)
O21-W6-O10 74.7(4) O23-W6-O10 175.1(5) O7-W7-O24 74.0(5)
O34-W7-O24 171.1(6) O17-W8-O24 73.4(5) O25-W8-O24 169.4(5)
O30-W9-O28 76.9(5) O36-W9-O28 168.6(6) O17-W10-O24 72.6(5)
O35-W10-O24 166.2(5) O12-Zn12-O29 80.2(5) O41-Zn12-O12 178.8(6)
O18-Na1-O32 80.8(5) O31-Na1-O18 177.0(5) O18-Na2-O38 80.3(5)
O45-Na2-O32 170.2(8) C3-N1-C1 107(2) N2-C3-N1 108(3)
C3-N2-C2 112(3) C1-C2-N2 104(2) N1-C1-C2 109(3)
O1-Bi1-O10 88.2(4) W2-O31-Na1 169.4(7) W3-O9-Na1 139.0(6)
本试验合成的含锌杂多化合物的红外吸收光谱图如图2所示，从图2可以看出944(s),793(s),650(s)cm-1谱带归属为多酸骨架的振动峰，1630(m),1416(w),1167(m)cm-1谱带归属为咪唑的振动峰，3431(s),2967(w)cm-1谱带归属为N-H和O-H的振动峰。本试验合成的含锌杂多化合物的差热热重谱图如图3所示，从图3可以看出化合物的两步失重过程，第一步为水分子11.30%，第二步失重为咪唑分子为2.36%，从而证明含锌杂多化合物的分子式为(H2imi)2[Bi2W20O70Zn2(OH2)6Na4(OH2)14]·15H2O。
用按质量百分比将1%的青链霉素、1％的谷氨酰胺和15％的胎牛血清的DMEM-F12完全培养液培养人骨肉肿瘤U2OS细胞，至指数生长期。将本试验制备的含锌杂多化合物160umol/L加入到培养液中，并于37℃、5%CO2培养箱中继续培养24h后，采用倒置显微镜对人骨肉肿瘤细胞的增殖状况和形态学变化进行观察，同时做空白对照。本试验合成的含锌杂多化合物作用于人骨肉肿瘤细胞24h后的倒置显微镜下（×200）细胞形态图及未给药对照形态图如图4和图5所示，对比可知本试验合成的含锌杂多化合物作用于人骨肉肿瘤U2OS肿瘤细胞后，发生细胞皱缩变圆，细胞数减少，细胞碎裂及细胞贴壁松弛等形态学改变，表明含锌杂多化合物对人骨肉肿瘤细胞存在增殖抑制作用。
用按质量百分比将1%的青链霉素、1%的谷氨酰胺和15%的胎牛血清的DMEM-F12完全培养液培养人骨肉肿瘤U2OS细胞，至指数生长期。将本试验制备的含锌杂多化合物160umol/L加入到培养液中，并于37℃、5%CO2培养箱中继续培养24h后，细胞经过收集、固定、后固定、乙醇梯度脱水、包埋和染色等步骤处理，采用透射电镜对人骨肉肿瘤细胞的内部形态改变进行观察，同时做空白对照。本试验合成的含锌杂多化合物作用于人骨肉肿瘤细胞24h后的透射电镜下（×8000）细胞内部形态图及未给药对照形态图如图6和图7所示，对比可知本试验合成的含锌化合物作用于人骨肉肿瘤U2OS肿瘤细胞后，发生典型的细胞凋亡形态学改变，胞体缩小，胞核固缩，胞浆空泡及突起的球状凋亡小体与细胞核膜分离等形态学改变。结果表明，含锌杂多化合物对人骨肉肿瘤细胞存在诱凋亡形态学改变。
用按质量百分比将1%的青链霉素、1%的谷氨酰胺和15%的胎牛血清的DMEM-F12完全培养液培养人骨肉肿瘤U2OS细胞，至指数生长期。将本试验制备的含锌杂多化合物160umol/L加入到培养液中，并于37℃、5%CO2培养箱中继续培养24h后，细胞经过离心收集、凝胶固定、电泳和染色等步骤处理，采用荧光显微镜观察对人骨肉肿瘤细胞DNA在化合物作用下的损伤碎片在电泳场中离开核DNA于凝胶分子筛中形成的彗星尾，同时做空白对照，结果见图8和图9所示。如图6显示本试验合成的含锌杂多化合物具有可诱导人骨肉肿瘤细胞DNA损伤的作用。
用按质量百分比将1%的青链霉素、1%的谷氨酰胺和15%的胎牛血清的DMEM-F12完全培养液培养人骨肉肿瘤U2OS细胞，至指数生长期。将本试验制备的含锌杂多化合物160umol/L加入到培养液中，并于37℃、5%CO2培养箱中继续培养24h后，细胞经过离心收集、冰乙醇固定、碘化丙啶染色等步骤处理，采用流式细胞仪检测人骨肉肿瘤细胞DNA在化合物作用下的DNA凋亡损伤碎片裂分峰，结果见图10所示。如图10显示本试验合成的含锌杂多化合物具有可诱导人骨肉肿瘤细胞DNA凋亡损伤的作用。
用按质量百分比将1%的青链霉素、1%的谷氨酰胺和15%的胎牛血清的DMEM-F12完全培养液培养人骨肉肿瘤U2OS细胞，至指数生长期。将细胞密度2.5×104/ml U2OS细胞悬液接种于96孔板，每孔200μl。加入已定剂量的本试验制备的含锌杂多化合物，于5%的二氧化碳，37℃培养箱中培养，每个剂量组设5个平行孔。培养24h，加入MTT液15μl，继续培养4h，全部溶解后，用酶标仪在490nm处测定各组细胞的增殖活性水平，以吸光度（A）值表示，计算各剂量组细胞增殖活性，并以5-氟脲嘧啶、咪唑、硝酸铋和钨酸钠作为对照，得到的药物浓度与肿瘤细胞增殖抑制活性的关系曲线图如图11所示，其中a表示本试验合成的含锌杂多化合物的浓度与肿瘤细胞增殖抑制率的关系曲线，b表示5-氟尿嘧啶的浓度与肿瘤细胞增殖抑制率的关系曲线，c表示硝酸铋Bi(NO3)3·5H2O的浓度与肿瘤细胞增殖抑制率的关系曲线，d表示咪唑的浓度与肿瘤细胞增殖抑制率的关系曲线，e表示钨酸钠Na2WO4·2H2O的浓度与肿瘤细胞增殖抑制率的关系曲线，f表示醋酸锌Zn(Ac)2·2H2O的浓度与肿瘤细胞增殖抑制率的关系曲线。从图11可以看出，含锌杂多化合物对骨肉肿瘤细胞增殖抑制率与药物浓度之间存在的剂量依赖性，随着含锌杂多化合物给药剂量的增加，细胞生长明显受到抑制，其半数抑制浓度31.3umol/L，24h。并且含锌杂多化合物对细胞的生长抑制率优于临床用药5-氟脲嘧啶及原料咪唑、硝酸铋、钨酸钠和醋酸锌对细胞的生长抑制。

Claims (10)

1.一种抗人骨肉瘤含锌杂多化合物，其特征在于抗人骨肉瘤含锌杂多化合物的分子式为(H2imi)2[Bi2W20O70Zn2(OH2)6Na4(OH2)14]·15H2O。
2.合成如权利要求1所述的一种抗人骨肉瘤含锌杂多化合物的方法，其特征在于它按以下步骤进行：
一、在80～160mL的去离子水中加热搅拌溶解2.639～3.299g的Na2WO4·2H2O，分液漏斗逐滴加入稀盐酸溶液至溶液pH为5.2～6.8，滴加过程中不断搅拌，得到溶液A；
二、将0.388～0.680g的Bi(NO3)3·5H2O溶解在10mL稀盐酸溶液中，得到溶液B；
三、将0.110～0.396g的Zn(Ac)2·2H2O、0.102～0.170g的咪唑和溶液B同时加入到溶液A中，搅拌下加热至85℃～115℃并保持2.5～5h，然后冷却至室温，过滤，并将滤液于室温下静止7～12天，即完成抗人骨肉瘤含锌化合物的合成；
其中步骤一和步骤二中稀盐酸溶液的配制体积比均为1:3。
3.根据权利要求2所述的一种抗人骨肉瘤含锌杂多化合物的合成方法，其特征在于步骤一中在110～140mL的去离子水中加热搅拌溶解2.804～3.134g的Na2WO4·2H2O。
4.根据权利要求3所述的一种抗人骨肉瘤含锌杂多化合物的合成方法，其特征在于步骤一中在130mL的去离子水中加热搅拌溶解3.012g的Na2WO4·2H2O。
5.根据权利要求4所述的一种抗人骨肉瘤含锌杂多化合物的合成方法，其特征在于步骤一中溶液pH为6。
6.根据权利要求5所述的一种抗人骨肉瘤含锌杂多化合物的合成方法，其特征在于步骤二中将0.469～0.631g的Bi(NO3)3·5H2O溶解在10mL稀盐酸溶液中，得到溶液B。
7.根据权利要求6所述的一种抗人骨肉瘤含锌杂多化合物的合成方法，其特征在于步骤二中将0.486g的Bi(NO3)3·5H2O溶解在10mL稀盐酸溶液中，得到溶液B。
8.根据权利要求7所述的一种抗人骨肉瘤含锌杂多化合物的合成方法，其特征在于步骤三中将0.130～0.374g的Zn(Ac)2·2H2O、0.129～0.156g的咪唑和溶液B同时加入到溶液A中，搅拌下加热至90℃～105℃并保持3.5～4.5h。
9.根据权利要求8所述的一种抗人骨肉瘤含锌杂多化合物的合成方法，其特征在于步骤三中将0.155g的Zn(Ac)2·2H2O、0.136g的咪唑和溶液B同时加入到溶液A中，搅拌下加热至100℃并保持4h。
10.根据权利要求9所述的一种抗人骨肉瘤含锌杂多化合物的合成方法，其特征在于步骤三中静止10天。
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