CN104004062B - 关于per2蛋白激动剂多肽及其应用 - Google Patents
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Abstract
本发明涉及药物领域，具体涉及具有促进PER2蛋白表达，治疗食道癌的多肽。其序列为QSSLYGDFPDLQ是全新的序列，该多肽可体内促进PER2蛋白表达，治疗食道癌。提高在体内荷瘤小鼠生存率；抑制人食道癌细胞TE1的增殖，迁移；具有潜在的新药开发价值。
Description
技术领域
本发明涉及PER2蛋白激动剂多肽及其应用，具体涉及具有促进PER2蛋白表达、治疗食道癌的多肽。
背景技术
食管癌的治疗上根据病灶的不同位置、疾病分期可以选择手术、放疗、化疗、生物靶向治疗方式。食管癌的手术常切除癌变组织与转移淋巴结，管状胃代替其功能。但是手术难以完全切除癌组织与亚临床病灶。其次就是放化疗，但是这两种治疗方式均对正常组织器官有明显副反应，进一步提高疗效并减少对正常组织的损伤是值得研究的课题。目前生物靶向治疗肿瘤是非常有前景的，靶向治疗是针对肿瘤发生过程中阻断某个或多个信号通路，达到治疗肿瘤的目的。
在探索肿瘤病因，寻找对肿瘤的治疗方法过程中，发现生物节律的紊乱与肿瘤的发生发展有很大关系。生物节律的紊乱与食管癌的发生发展有一定关系。在用现代时间生物学手段来探测肿瘤节律基因的变化已成为食管癌治疗的新兴研究课题。
生物节律基因PER2表达的PER2蛋白与正常光暗循环条件下均成自发性节律变化。PER2在PER系列基因中与肿瘤关系最为密切。研究表明，PER2蛋白在食管癌组织中低表达，而在癌旁组织中高表达，PER2可以看做是一个保护性基因，其表达可以上调抑癌基因p53，下调癌基因c-cmyc的表达。PER2的表达可以抑制瘤细胞的增殖、使永生化能力的丧失，同时可以通过阻滞瘤细胞的G2/M期，达到调控细胞周期增加放疗敏感性的目的。
PER2蛋白功能降低是食管癌发生的一个重要因素。因此，促进PER2蛋白表达，抑制食管癌发展，是治疗食管癌的新靶点。但是，尚未有开发成熟的PER2蛋白激动剂多肽的治疗食管癌的药物
本专利中的PER2蛋白激动剂多肽已证明在食管癌中有效，具有在其他肿瘤模型中开发的前景。
发明内容
发明目的
本发明提供全新的序列，该序列PER2蛋白激动剂，对食管癌具有很好的疗效。
技术方案
PER2蛋白激动剂多肽，其特征在于其序列为QSSLYGDFPDLQ。
一种药物组合物，其特征在于其包含如权利要求1所述多肽与一种以上药学上可接受的赋形剂、填充剂、粘合剂、润滑剂、崩解剂、或稳定剂。
所述的药物组合物，其特征在于，所述组合物为注射剂。
所述的多肽，其特征在于有效剂量为10mg/kg。
所述的PER2蛋白激动剂多肽在制备治疗食道癌药物中的应用。
有益效果
利用固相合成法化学合成PER2蛋白激动剂多肽，该多肽可体内促进PER2蛋白表达，治疗食道癌。提高在体内荷瘤小鼠生存率；抑制人食道癌细胞TE1的增殖，迁移；具有潜在的新药开发价值。
具体实施方式
本发明多肽由吉尔生化（上海）合成。
实施例1
PER2蛋白激动剂多肽对人食道癌细胞TE1增殖的作用。
采用MTT法检测PER2蛋白激动剂多肽抑制人食道癌细胞TE1细胞生长的活性。MDA-MB-231细胞在37℃、5%CO2的培养箱中培养至90%以上的汇合度时用胰蛋白酶消化收集，用培养液重悬细胞并在显微镜下计数，将细胞浓度调整为2×104个/ml，将细胞悬液接种到96孔板中，100μl/孔，并于37℃，5%CO2培养箱中培养过夜。PER2蛋白激动剂多肽用培养液稀释到各个预定浓度。恩度用培养液稀释到终浓度。待细胞完全贴壁后，将各个稀释液分别加入96孔板中（100μl/孔）。以加入PER2蛋白激动剂多肽稀释液的作为给药组，以加入恩度、紫杉醇作为阳性对照组，以不加任何药物的培养液作为阴性对照组。在37℃，5%CO2培养箱孵育48h。向96孔板中加入5mg/ml的MTT，每孔20μl，继续培养4h。吸掉培养基，每孔加入150μlDMSO溶解，摇床10分钟轻轻混匀。用酶标仪在测定波长为570nm，参比波长为630nm处测定吸光值，并计算生长抑制率（proliferationinhibition,PI），公式如下：
PI(%)=1－给药组/阴性组
试验得到的结果以mean±SD表示，并进行统计T检验，*P<0.05为显著性差异，**P<0.01为极显著性差异。
表1.多肽对人食道癌细胞TE1细胞增殖抑制作用
结果：见表1，与阴性对照相比，PER2蛋白激动剂多肽在体外能显著抑制人食道癌细胞TE1细胞的增殖，并且呈现明显的剂量依赖关系。
实施例2
PER2蛋白激动剂多肽对人食道癌细胞TE1迁移的作用。
将10mg/mlMatrigel（BD公司，USA）用无血清的TE1细胞培养液以1:3稀释，涂布于Transwell小室（Greiner公司，USA）膜上，室温风干。将培养到对数生长期的TE1细胞用胰蛋白酶消化，收集，用无血清TE1细胞培养液重悬，于显微镜下计数，将细胞浓度调整到1×105个/ml。配制各组试验用液，分组如下：空白对照组：为不含药物的无血清TE1细胞培养液；恩度组：用不含药物的无血清TE1细胞培养液将5mg/ml的恩度储液稀释到预定浓度；PER2蛋白激动剂多肽组：用不含药物的无血清TE1细胞培养液将PER2蛋白激动剂多肽稀释到各个预定浓度。将细胞接种到Transwell小室中，每孔100μl，并将各组试验用液加入小室中。24孔板中加入0.6ml含5%胎牛血清和1%内皮细胞生长因子（ECGS）的TE1细胞培养液刺激细胞迁移，于5%CO2，37℃孵育24小时。弃去孔中培液，用无水乙醇常温固定30分钟，0.1%结晶紫常温染色10分钟，清水漂净，用棉签轻轻擦掉上层未迁移细胞，显微镜下观察并随机选择四个视野拍照计数。按照公式计算迁移抑制率（migrationinhibition,MI）：
MI（%）=(1-Ntest/Ncontrol)×100%
其中Ntest为测试组的细胞迁移数，Ncontrol为空白对照组的细胞迁移数。试验得到的结果以mean±SD表示，并进行统计T检验，*P<0.05为显著性差异，**P<0.01为极显著性差异。
表2PER2蛋白激动剂多肽对TE1迁移抑制作用
结果：见表2，在PER2蛋白激动剂多肽的作用下，迁移的TE1细胞数显著减少。与空白对照组相比，PER2蛋白激动剂多肽能抑制5%胎牛血清及1%ECGS诱导的TE1的迁移作用。在0.5μg/ml和1μg/ml两个剂量下，PER2蛋白激动剂多肽对细胞迁移的抑制作用与空白对照相比有极显著性差异，当PER2蛋白激动剂多肽的剂量为0.5μg/ml时，对TE1细胞迁移的抑制率达到最大。
实施例3
PER2蛋白激动剂多肽对人食道癌细胞TE1裸鼠异种移植肿瘤生长抑制试验
取对数生长期的人食道癌细胞TE1细胞株，在无菌条件下制备成5×107/ml细胞悬液，以0.1ml接种于裸鼠右侧腋窝皮下。用游标卡尺测量裸鼠移植瘤直径，待肿瘤生长至100-200mm3后动物随机分组。使用测量瘤径的方法，动态观察被试多肽的抗肿瘤效果。肿瘤直径的测量次数为每2天1次，每次测量同时还需称量鼠重。给药方式均采用尾静脉注射。阴性对照组注射等量生理盐水，每天1次；顺铂组10mg/kg，每周给药1次；恩度组2.5mg/kg，每天给药1次；多肽高中低组分别以20mg/kg、10mg/kg、5mg/kg，每天给药1次。肿瘤体积计算公式：
TV=0.52×a×b2
其中a、b分别表示长宽。根据测量的结果计算出相对肿瘤体积。抗肿瘤活性的评价指标为相对肿瘤增殖率T/C(%)，计算公式如下：
T/C(%)=TRTV/CRTV×100%
TRTV：治疗组RTV；CRTV：阴性对照组RTV
表3.多肽对人食道癌细胞TE1裸鼠异种移植肿瘤生长的抑制作用
多肽对人食道癌细胞TE1裸鼠移植瘤生长抑制试验结果表明，与阴性对照组相比，多肽20mg/kg组对人食道癌细胞TE1移植瘤的生长具有极显著性的抑制作用，多肽10mg/kg组对人食道癌细胞TE1移植瘤的生长具有显著性的抑制作用。与阳性对照顺铂相比，多肽对实验动物的体重无明显影响，未见明显的毒副反应。
SEQUENCELISTING
<110>苏州普罗达生物科技有限公司
<120>关于PER2蛋白激动剂多肽及其应用
<130>
<160>1
<170>PatentInversion3.3
<210>1
<211>12
<212>PRT
<213>人工序列
<400>1
GlnSerSerLeuTyrGlyAspPheProAspLeuGln
1510
Claims (5)
1.PER2蛋白激动剂多肽，其特征在于其序列为QSSLYGDFPDLQ。
2.一种药物组合物，其特征在于其包含如权利要求1所述多肽与一种以上药学上可接受的赋形剂、填充剂、粘合剂、润滑剂、崩解剂、或稳定剂。
3.如权利要求2所述的药物组合物，其特征在于，所述组合物为注射剂。
4.如权利要求1所述的多肽，其特征在于有效剂量为10mg/kg。
5.如权利要求1所述的PER2蛋白激动剂多肽在制备治疗食道癌药物中的应用。
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Effective date of registration: 20201020 Address after: 241000 Jishan Town Economic Development Zone, Nanling County, Wuhu City, Anhui Province Patentee after: Nanling County eco tourism Assets Operation Co., Ltd Address before: No.122 Jimo Second People's Hospital, Dianji Town, Jimo City, Qingdao City, Shandong Province Patentee before: Liu Yuanchao |
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