CN104004056B - 一种关于Cyclin D蛋白抑制剂多肽及其应用 - Google Patents
一种关于Cyclin D蛋白抑制剂多肽及其应用 Download PDFInfo
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Abstract
本发明涉及药物领域，具体涉及具有抑制Cyclin D蛋白表达，治疗套细胞淋巴瘤的多肽。其序列为NLAAMTPAGD是全新的序列，该多肽可体外抑制套细胞淋巴瘤细胞G519细胞增殖、迁移，治疗套细胞淋巴瘤；在体荷瘤模型实验中成功的增加了小鼠的生存率，具有潜在的新药开发价值。
Description
技术领域
本发明涉及Cyclin D 蛋白抑制剂多肽4及其应用，具体涉及具有抑制Cyclin D 蛋白表达，治疗套细胞淋巴瘤的多肽。
背景技术
套细胞淋巴瘤（MCL）是一种以t（11；14）（q13；q32）和cyclin D1 过度表达为特征的B细胞性非霍奇金淋巴瘤， 属于中度恶性的淋巴瘤，长期生存率很低。常见于老年人，以男性居多，中位年龄60 岁。MCL 容易复发，是远期生存率最低的淋巴瘤亚型，中位生存期为3～5 年。临床表现为侵袭性，病情进展较快，多有广泛淋巴结累及，结外病变常见，肝、脾、外周血及骨髓多有浸润，常伴多发性胃肠道累及和神经系统浸润，80%～90%的患者确诊时为Ann Arbor Ⅲ～Ⅳ期。目前治疗以化疗或合并干细胞移植为主，虽然不同程度地提高了MCL 患者的CR率，但仍然不能提高患者的长期生存率。目前生物靶向治疗肿瘤是非常有前景的，靶向治疗是针对肿瘤发生过程中阻断某个或多个信号通路，达到治疗肿瘤的目的。
Cyclin蛋白作为“检查点”守卫者控制着细胞的休息、生长和分裂的周期。其中，Cyclin D是控制着细胞的生长周期重要靶点。Cyclin D决定了细胞何时开始生成DNA，为分裂形成新细胞做准备。在许多类型的癌症中Cyclin D异常高表达，刺激细胞过快生长形成肿瘤。研究发现，阻断cyclin D1蛋白可驱使乳腺癌细胞进入衰老状态，不可逆地终止它们的生长周期。在T-ALL白血病小鼠中抑制Cyclin D可引起癌细胞自毁（一个称作凋亡的程序性死亡过程）。因此，抑制Cyclin D 蛋白表达，抑制套细胞淋巴瘤发展，是治疗套细胞淋巴瘤的新靶点。但是，尚未有开发成熟的Cyclin D 蛋白抑制剂多肽的治疗套细胞淋巴瘤的药物
本专利中的Cyclin D蛋白抑制剂多肽4已证明在套细胞淋巴瘤中有效，具有在其他肿瘤模型中开发的前景。
发明内容
发明目的
本发明提供全新的序列，该序列抑制Cyclin D 蛋白表达，对治疗套细胞淋巴瘤具有很好的疗效。
技术方案
Cyclin D 蛋白抑制剂多肽4，其特征在于其序列为NLAAMTPAGD。
一种药物组合物，其特征在于其包含如权利要求1所述多肽与一种以上药学上可接的赋形剂、填充剂、粘合剂、润滑剂、崩解剂、或稳定剂。
所述的药物组合物，其特征在于，所述组合物为注射剂。
所述的Cyclin D 蛋白抑制剂多肽1，其特征在于有效剂量为10mg/kg。
Cyclin D 蛋白抑制剂多肽在治疗套细胞淋巴瘤药物中的应用。
有益效果
Cyclin D 蛋白抑制剂多肽，该多肽具有全新的序列，该多肽可体外抑制套细胞淋巴瘤G519细胞增殖，迁移，治疗套细胞淋巴瘤；在体荷瘤模型实验中成功的增加了小鼠的生存率，具有潜在的新药开发价值。
具体实施方式
本发明涉及多肽有吉尔生化（上海）合成。
实施例1
Cyclin D 蛋白抑制剂多肽对人套细胞淋巴瘤细胞G519迁移的作用。
采用划痕实验。先用marker笔在24孔板背后，用直尺比着，均匀得划横线，大约每隔0.5~1cm一道，横穿过孔。每孔穿过3条线；将成对数生长的G519细胞，以 1.0×105加入24孔培养板中，培养 24h。第二天用10μl枪头比着直尺，垂直于背后的横线划痕，以划痕和背后横线的交叉点为固定观察位点；实验孔、阳性药物对照孔分别加入不同浓度的实验药物Cyclin D 蛋白抑制剂多肽4和阳性对照药物长春新碱；空白组加入相同体积的溶剂，每孔设五个复孔；放入37℃、5%CO2培养箱，培养。按0，6，12，24，36小时，拍照；测量0，6，12，24，36h划痕宽度。以不同的时间点，记录每孔三个固定位置处划痕宽度的变化，即为细胞迁移距离。按照公式计算迁移率（migration rate，MR）：迁移率（MR）＝（实验第n小时的划痕宽度－实验第0小时的划痕宽度）×100%/实验第0小时的划痕宽度。
| 组别 | MR |
| 空白组 | 100% |
| 阳性对照组32μg/ml | 75.23 |
| 实验组32μg/ml | 72.25 |
结果显示，剂量为32μg/ml时，有极显著性差异(p < 0.01)，与阳性组作用相当。说明Cyclin D 蛋白抑制剂多肽能够抑制人套细胞淋巴瘤细胞G519迁移。
实施例2
Cyclin D 蛋白抑制剂多肽对人套细胞淋巴瘤细胞G519增殖的作用。
采用MTT 比色法。将对数生长的G519细胞，以 1.0×105加入 96 孔培养板中，培养 24h，实验孔、阳性药物对照孔分别加入不同浓度的实验药物Cyclin D 蛋白抑制剂多肽4和阳性对照药物长春新碱；空白组加入相同体积的溶剂。每孔设五个复孔，培养 48h，分别在0h、2h、8h、14h、20h、24h、36h、48h 每孔加入MTT，作用4h后，加入 DMSO，孵育 30min，在酶标仪 620nm 处测定吸光度 A 值，按公式肿瘤细胞生长抑制率＝（1-实验组吸光值/对照组吸光值）×100％。对G519的最大增殖抑制率为69.62%。
实施例3
Cyclin D 蛋白抑制剂多肽1对人套细胞淋巴瘤细胞G519裸鼠异种移植肿瘤生长的抑制试验
取对数生长期的人套细胞淋巴瘤细胞G519细胞株，在无菌条件下制备成5×107/ml细胞悬液，以0.1ml接种于裸鼠右侧腋窝皮下。用游标卡尺测量裸鼠移植瘤直径，待肿瘤生长至100-200mm3后将动物随机分组。使用测量瘤径的方法，动态观察被试多肽的抗肿瘤效果。肿瘤直径的测量次数为每2天测1次。给药方式均采用尾静脉注射。阴性对照组注射等量生理盐水，每天1次；紫杉醇组10mg/kg，每周给药1次；恩度组2.5mg/kg，每天给药1次；多肽高中低组分别以20mg/kg、10mg/kg、5mg/kg，每天给药1次。试验结束后，小鼠处死，手术剥取瘤块称重。
表3多肽对人套细胞淋巴瘤细胞G519裸鼠异种移植肿瘤生长的抑制作用
多肽对人套细胞淋巴瘤细胞G519裸鼠移植瘤生长抑制试验结果表明，与阴性对照组相比，多肽20mg/kg、10mg/kg和5mg/kg组对人套细胞淋巴瘤细胞G519移植瘤的生长均具有极显著性的抑制作用。与阳性对照组紫杉醇相比，多肽对实验动物的体重没有明显影响，未见明显的毒副反应，存活率提高。
SEQUENCE LISTING
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苏州普罗达生物科技有限公司
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一种关于Cyclin D 蛋白抑制剂多肽及其应用
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1
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10
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PRT
<213>
人工序列
<400>
1
Asn Leu Ala
Ala Met Thr Pro Ala Gly Asp
1
5
10
Claims (5)
1.Cyclin D 蛋白抑制剂多肽，其特征在于其序列为NLAAMTPAGD。
2.一种药物组合物，其特征在于其包含如权利要求1所述多肽与一种以上药学上可接受的赋形剂、填充剂、粘合剂、润滑剂、崩解剂、或稳定剂。
3.如权利要求2所述的药物组合物，其特征在于，所述组合物为注射剂。
4.如权利要求1所述的Cyclin D 蛋白抑制剂多肽，其特征在于有效剂量为10mg/kg。
5.如权利要求1所述的Cyclin D 蛋白抑制剂多肽在制备治疗套细胞淋巴瘤药物中的应用。
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Legal Events
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Inventor after: Wang Fangjie Inventor before: Luo Ruixue |
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Effective date of registration: 20160617 Address after: 266214 Jimo Second People's Hospital of Jimo City, Shandong Province Applicant after: Wang Fangjie Address before: High tech Zone Suzhou city Jiangsu province 215000 Chuk Yuen Road No. 209 Applicant before: SUZHOU PULUODA BIOLOGICAL SCIENCE AND TECHNOLOGY Co.,Ltd. |
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| TR01 | Transfer of patent right |
Effective date of registration: 20171208 Address after: 046011 North One Ring Road No. 9, Changzhi City, Shanxi Patentee after: CHANGZHI WUT ENGINEERING TECHNOLOGY Research Institute Address before: 266214 Jimo Second People's Hospital of Jimo City, Shandong Province Patentee before: Wang Fangjie |
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Granted publication date: 20160817 |