CN103142494A - 奥硝唑口服制剂及其制备方法 - Google Patents
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Abstract
本发明公开了奥硝唑口服制剂及其制备方法，处方包含奥硝唑、填充剂、粘合剂和润滑剂，亦可含薄膜包衣粉。本发明不需要添加崩解剂，通过选用适宜的粘合剂（羟丙甲基纤维素E5水溶液或醇溶液）便解决了奥硝唑口服制剂溶出度偏低的问题。本发明奥硝唑口服制剂处方简单，成本低，溶出度高，易工业化。
Description
技术领域
本发明涉及奥硝唑口服制剂及其制备方法，主要是应用一种粘合剂改善奥硝唑口服制剂的溶出度，属于药物制剂领域。
背景技术
奥硝唑(Ornidazole，ONZ)，化学名为1-(3-氯-2-羟丙基)-2-甲基-5-硝基咪唑，分子式：C7H10ClN3O3；分子量：219.63。化学结构式：
其性状为白色或微黄色结晶性粉末；无臭，味苦；遇光色渐变黄。本品在乙醇中易溶，在水中略溶，在0.1mol/L盐酸中溶解。解离常数pKa：2.4±0.1。
奥硝唑是20世纪70年代由瑞士Roche公司上市，商品名，Tiberal（滴必露），收载于捷克药典（1991年版）。我国从2002年开始，相继批准了奥硝唑原料及其制剂的生产。
奥硝唑是继甲硝唑和替硝唑之后开发出的一种用于治疗由脆弱拟杆菌、狄氏拟杆菌、卵园拟杆菌、多形拟杆菌、普通拟杆菌、梭状芽胞杆菌、真杆菌、消化球菌和消化链球菌、幽门螺杆菌、黑色素拟杆菌、梭杆菌、CO2噬织维菌、牙龈类杆菌等敏感厌氧菌所引起的多种感染性疾病。在疗效上奥硝唑优于甲硝唑，略优于替硝唑或与替硝唑相当。奥硝唑通过进入易感的微生物细胞后，在无氧或少氧环境和较低的氧化还原电位下，其硝基易被电子传递蛋白还原成具细胞毒作用的氨基，抑制细胞DNA的合成，并使已合成的DNA降解，破坏DNA的双螺旋结构或阻断其转录复制，从而使病原体细胞死亡。奥硝唑对绝大多数厌氧菌均有较强的抑制杀灭作用，对部分需氧菌如莫拉氏菌属、芽孢杆菌属也有一定抑制作用。
研究发现奥硝唑在抗广谱真菌感染方面起到了重要作用(见NO.CN1335132)。体内和体外药效学实验中奥硝唑对感染了毛滴虫、阿米巴虫或厌氧菌的小鼠、大鼠、仓鼠疗效均强于甲硝唑（见Antimicrob.Ag.Chemother 1997，11（4）：631～637）。人体药动学表明，奥硝唑生物半衰期非常长，具有良好的使用价值。
由于奥硝唑微溶于水，溶解速度缓慢，造成药物体外溶出度差，导致其生物利用度低。现有片剂、胶囊服用后存在溶出度低、服药次数多、起效时间短、肝肠首过效应和生物利用度低等问题，从而影响药效的发挥，也直接影响着治疗的效果。CN1931162公开了奥硝唑胶囊的生产工艺及其应用，该工艺在填充工段增加了将颗粒压缩成柱状物的操作，再经过设备特有的工艺将柱状物吸入胶囊中，从而改善溶出度，但对设备要求较高；CN102391188 公开了奥硝唑水合物晶体、其制备方法及含有该晶体的组合物片剂，所述的奥硝唑水合物晶体的分子式为C7H10ClN3O3·H2O，含有该晶体的片剂溶出优良，稳定性好。CN102657633公开了一种奥硝唑胶囊及制备方法，由奥硝唑、微晶纤维素、糊精、微粉硅胶组成，采用干法制粒工艺，一步制粒；该方法虽然减少了湿法制粒与干燥工序，但对设备要求较高。CN102688208公开了一种奥硝唑片及制备方法，包括奥硝唑、乳糖、微晶纤维素、可溶性淀粉、羧甲基淀粉钠、预胶化淀粉、硬脂酸镁、粘合剂（羟丙甲纤维素的乙醇溶液），采用了湿法制粒工艺，但处方较为复杂，仍需要加入崩解剂来保证奥硝唑的溶出度。
发明内容
本发明的目的是提供一种奥硝唑口服制剂，该奥硝唑制剂处方简单，且能够有效改善奥硝唑口服制剂的溶出度。
本发明的另一个目的是提供上述奥硝唑制剂的制备方法。
通常口服制剂的制备需添加填充剂、粘合剂或润湿剂、崩解剂和润滑剂等辅料，一般崩解剂不可或缺，比如业已公开的有关奥硝唑的专利CN102688208使用了崩解剂羧甲基淀粉钠，CN102391188使用了崩解剂羧甲基淀粉钠，CN1931162使用了崩解剂羧甲基淀粉钠或交联聚维酮。而我们通过研究发现：对奥硝唑口服制剂的制备而言，采用常用的粘合剂聚维酮、淀粉浆、羟丙基甲基纤维素（E50和E100），无论如何调整填充剂的种类和用量比例，以及崩解剂的种类（如羧甲基淀粉钠、羟丙纤维素、交联羧甲基纤维素钠、交联聚维酮等，表面活性剂如吐温80、十二烷基硫酸钠、泊洛沙姆等）、用量和加入方式，所得奥硝唑口服制剂的溶出度均不能达到标准的要求。然而，当使用浓度1～15%(w/w)，尤其是4～6%(w/w)羟丙基甲基纤维素E5水溶液或0～80%(w/w)的醇溶液做粘合剂时，药物的溶出度得到了极大的改善，达到了标准要求；且当填充剂组成为淀粉和微晶纤维素时，效果更明显，详见表1。同时，我们在研究中发现使用其它粘合剂制备的奥硝唑片，其脆碎度较高，易碎，不方便运输；而使用了该粘合剂后，脆碎度同样得到明显改善，从而保证了产品的质量。
表1 部分处方筛选过程
为实现上述目的，本发明采用如下技术方案：
该制剂由奥硝唑与辅料通过制剂技术而制成的口服普通片、胶囊剂、颗粒剂、薄膜衣片，包含填充剂、粘合剂和润滑剂，亦可含薄膜包衣粉，但不含有崩解剂。
填充剂可以是淀粉、微晶纤维素、乳糖、蔗糖、可压性淀粉、预胶化淀粉中的一种或多种，优选淀粉和微晶纤维素。粘合剂是羟丙甲基纤维素（E5）水溶液或醇溶液，优选1~15%（w/w）羟丙甲基纤维素水溶液或0~80%（w/w）的醇溶液，更优选3~8%（w/w）羟丙甲基纤维素水溶液或10~80%（w/w）的醇溶液，最优选4~6%（w/w）羟丙甲基纤维素水溶液或30~70%（w/w）的醇溶液。羟丙甲基纤维素（E5）也可与羟丙甲基纤维素（E50）等混合使用。润滑剂可以是硬脂酸、硬脂酸镁、滑石粉、聚乙二醇中的一种或多种，优选硬脂酸镁。
奥硝唑口服制剂的制备方法，包括如下步骤：
（1）预混、制备软材：将奥硝唑与填充剂按等量递加的原则混合均匀，加入粘合剂适量，制备软材；
（2）制粒、干燥、整粒：用16~24目筛网制粒；将湿颗粒用沸腾干燥或鼓风干燥，控制温度40～70℃，控制水分≤2%；采用不锈钢16~24目筛网整粒；
（3）总混：加入润滑剂混合均匀；
（4）包装：将上述颗粒装入铝塑袋中制得奥硝唑颗粒剂；或装入硬胶囊壳，制得奥硝唑胶囊；或压片制成普通片（片剂硬度控制在3.0kg～10.0kg）；或把素片用具有遮光性质的胃溶性包衣粉包衣制成薄膜衣片。
根据上述发明内容制备了三批样品，并进行了影响因素试验、加速试验和稳定性研究实验，其实验结果如下：
一、影响因素试验
表2 影响因素试验结果统计表1
表3 影响因素试验结果统计表2
结论：根据影响因素试验的比较结果，光照、高温、高湿对奥硝唑片的稳定性有一定影响，高温使热降解产物1增加；在光照、高温、高湿三种条件下，相比较0天，影响因素5天与10天的含量都稍稍降低，总杂有所增加，但远低于标准限度。
二、加速试验
批号：20111201
批量：10000片
规格：500mg
包装：铝塑泡罩包装
考察条件：温度40℃±2℃，相对湿度75%±5%
考察结果：见表4
表4 加速试验结果统计表-1
批号：20111202
批量：10000片
规格：500mg
包装：铝塑泡罩包装
考察条件：温度40℃±2℃，相对湿度75%±5%
考察结果：见表5
表5 加速试验结果统计表-2
批号：20111203
批量：10000片
规格：500mg
包装：铝塑泡罩包装
考察条件：温度40℃±2℃，相对湿度75%±5%
考察结果：见表6
表6 加速试验结果统计表-3
结论：经过加速6个月考察的试验结果，本品各项考察指标均无明显变化，符合限度要求。
三、长期试验
批号：20111201
批量：10000片
规格：500mg
包装：铝塑泡罩包装
考察条件：温度25℃±2℃，相对湿度60%±10%
考察结果：见表7
表7 长期试验结果统计表-1
批号：20111202
批量：10000片
规格：500mg
包装：铝塑泡罩包装
考察条件：温度25℃±2℃，相对湿度60%±10%
考察结果：见表8
表8 长期试验结果统计表-2
批号：20111203
批量： 10000片
规格：500mg
包装：铝塑泡罩包装
考察条件：温度25℃±2℃，相对湿度60%±10%
考察结果：见表9
表9 长期试验结果统计表-3
结论：经过长期试验6个月考察，本品各项考察指标均无明显变化，符合限度要求。
根据上述实验结果可知，按本发明所制备的样品溶出度好，质量稳定，符合固体制剂的质量要求。
本发明的优点是处方简单，减少了辅料种类的同时有效解决了药物的溶出度问题，提高了药物的生物利用度，且工艺过程可控、产品质量稳定、安全有效。另外所用辅料价格低廉，易于工业化，大大降低了生产成本。
具体实施方式
以下实施用于进一步说明和解释本发明，但不能限制本发明的范围。
实施例1
处方组成：
| 奥硝唑 | 5.0kg |
| 淀粉 | 0.4kg |
| 微晶纤维素 | 0.8kg |
| 粘合剂 | 5%(w/w)羟丙基甲基纤维素E5水溶液 |
| 硬脂酸镁 | 0.03kg |
| 制成 | 10000片 |
制备方法：
1) 将奥硝唑5.0kg、淀粉0.4kg、微晶纤维素0.8kg混合均匀，加入粘合剂5%(w/w)羟丙基甲基纤维素E5水溶液1.2～1.3kg，制备软材；
2) 16目筛网制粒，50～60℃干燥10～30min，采用不锈钢16目筛网，摇摆制粒机整粒，控制水分≤2%；
3) 加入润滑剂硬脂酸镁0.5%于三维混合器中混合均匀；
4) 中间体检测含量；
5）根据中间体结果，计算片重，压片，即得奥硝唑片。
实施例2
处方组成：
| 奥硝唑 | 5.0kg |
| 淀粉 | 0.3kg |
| 微晶纤维素 | 0.9kg |
| 粘合剂 | 5%(w/w)羟丙基甲基纤维素E5水溶液 |
| 硬脂酸镁 | 0.03kg |
| 制成 | 10000片 |
制备方法：
1) 将奥硝唑5.0kg、淀粉0.3kg、微晶纤维素0.9kg混合均匀，加入粘合剂5%(w/w)羟丙基甲基纤维素E5水溶液1.2～1.3kg，制备软材；
2) 16目筛网制粒，50～60℃干燥10～30min，采用不锈钢16目筛网，摇摆制粒机整粒，控制水分≤2%；
3) 加入润滑剂硬脂酸镁0.5%于三维混合器中混合均匀；
4) 中间体检测含量；
5）根据中间体结果，计算装重，装入胶硬囊壳，即得奥硝唑胶囊。
实施例3
处方组成：
| 奥硝唑 | 5.0kg |
| 淀粉 | 0.4kg |
| 微晶纤维素 | 0.6kg |
| 粘合剂 | 5%(w/w)羟丙基甲基纤维素E5水溶液 |
| 硬脂酸镁 | 0.03kg |
| 制成 | 10000片 |
制备方法：
1) 将奥硝唑5.0kg、淀粉0.4kg、微晶纤维素0.6kg混合均匀，加入粘合剂5%羟丙基甲基纤维素E5水溶液1.2～1.3kg，制备软材；
2) 16目筛网制粒，50～60℃干燥10～30min，采用不锈钢16目筛网，摇摆制粒机整粒，控制水分≤2%；
3) 加入润滑剂硬脂酸镁0.5%于三维混合器中混合均匀；
4) 中间体检测含量；
5）根据中间体结果，计算装量，装入铝塑袋中，即得奥硝唑颗粒。
实施例4
处方组成：
| 奥硝唑 | 5.0kg |
| 淀粉 | 0.4kg |
| 微晶纤维素 | 0.6kg |
| 粘合剂 | 3%羟丙基甲基纤维素E5水溶液 |
| 硬脂酸镁 | 0.03kg |
| 制成 | 10000片 |
制备方法：
1) 将奥硝唑5.0kg、淀粉0.4kg、微晶纤维素0.6kg混合均匀，加入粘合剂3%(w/w)羟丙基甲基纤维素E5水溶液1.2～1.3kg，制备软材；
2) 16目筛网制粒，50～60℃干燥10～30min，采用不锈钢16目筛网，摇摆制粒机整粒，控制水分≤2%；
3) 加入润滑剂硬脂酸镁0.5%于三维混合器中混合均匀；
4) 中间体检测含量；
5）根据中间体结果，计算片重，压片；
6）包薄膜衣，即得奥硝唑薄膜衣片。
实施例5
处方组成：
| 奥硝唑 | 5.0kg |
| 淀粉 | 0.4kg |
| 微晶纤维素 | 0.6kg |
| 粘合剂 | 5%(w/w)羟丙基甲基纤维素E530%乙醇溶液 |
| 硬脂酸镁 | 0.03kg |
| 制成 | 10000片 |
制备方法：
1) 将奥硝唑5.0kg、淀粉0.4kg、微晶纤维素0.6kg混合均匀，加入粘合剂5%(w/w)羟丙基基甲基纤维素E530%乙醇溶液1.2～1.3kg，制备软材；
2) 16目筛网制粒，50～60℃干燥10～30min，采用不锈钢16目筛网，摇摆制粒机整粒，控制水分≤2%；
3) 加入润滑剂硬脂酸镁0.5%于三维混合器中混合均匀；
4) 中间体检测含量；
5）根据中间体结果，计算片重，压片，即得奥硝唑片。
实施例6
处方组成：
| 奥硝唑 | 5.0kg |
| 淀粉 | 0.4kg |
| 微晶纤维素 | 0.6kg |
| 粘合剂 | 5%(w/w)羟丙基甲基纤维素E565%乙醇溶液 |
| 硬脂酸镁 | 0.03kg |
| 制成 | 10000片 |
制备方法：
1) 将奥硝唑5.0kg、淀粉0.4kg、微晶纤维素0.6kg混合均匀，加入粘合剂5%(w/w)羟丙基甲基纤维素E565%乙醇溶液1.2～1.3kg，制备软材；
2) 16目筛网制粒，50～60℃干燥10～30min，采用不锈钢16目筛网，摇摆制粒机整粒，控制水分≤2%；
3) 加入润滑剂硬脂酸镁0.5%于三维混合器中混合均匀；
4) 中间体检测含量；
5）根据中间体结果，计算装量，装入硬胶囊壳，即得奥硝唑胶囊。
实施例7
处方组成：
| 奥硝唑 | 5.0kg |
| 淀粉 | 0.4kg |
| 微晶纤维素 | 0.3kg |
| 羟丙纤维素 | 0.3 kg |
| 粘合剂 | 5%(w/w)羟丙基甲基纤维素E5水溶液 |
| 硬脂酸镁 | 0.03kg |
| 制成 | 10000片 |
制备方法：
1) 将奥硝唑5.0kg、淀粉0.4kg、微晶纤维素0.6kg混合均匀，加入粘合剂5%(w/w)羟丙基甲基纤维素E5水溶液1.2～1.3kg，制备软材；
2) 16目筛网制粒，50～60℃干燥10～30min，采用不锈钢16目筛网，摇摆制粒机整粒，控制水分≤2%；
3) 加入润滑剂硬脂酸镁0.5%于三维混合器中混合均匀；
4) 中间体检测含量；
5）根据中间体结果，计算装量，装入铝塑袋，即得奥硝唑颗粒；
实施例8
处方组成：
| 奥硝唑 | 5.0kg |
| 乳糖 | 0.4kg |
| 微晶纤维素 | 0.3kg |
| 羟丙纤维素 | 0.3 kg |
| 粘合剂 | 5%(w/w)羟丙基甲基纤维素E5水溶液 |
| 硬脂酸镁 | 0.03kg |
| 制成 | 10000片 |
制备方法：
1) 将奥硝唑5.0kg、淀粉0.4kg、微晶纤维素0.6kg混合均匀，加入粘合剂5%(w/w)羟丙基甲基纤维素E5水溶液1.2～1.3kg，制备软材；
2) 16目筛网制粒，50～60℃干燥10～30min，采用不锈钢16目筛网，摇摆制粒机整粒，控制水分≤2%；
3) 加入润滑剂硬脂酸镁0.5%于三维混合器中混合均匀；
4) 中间体检测含量；
5）根据中间体结果，计算片重，压片；
6）包薄膜衣，即得奥硝唑薄膜衣片。
实施例9
处方组成：
| 奥硝唑 | 5.0kg |
| 甘露醇 | 0.4kg |
| 微晶纤维素 | 0.3kg |
| 羟丙纤维素 | 0.3 kg |
| 粘合剂 | 5%(w/w)羟丙基甲基纤维素E5水溶液 |
| 硬脂酸镁 | 0.03kg |
| 制成 | 10000片 |
制备方法：
1) 将奥硝唑5.0kg、淀粉0.4kg、微晶纤维素0.6kg混合均匀，加入粘合剂5%(w/w)羟丙基甲基纤维素E5水溶液1.2～1.3kg，制备软材；
2) 16目筛网制粒，50～60℃干燥10～30min，采用不锈钢16目筛网，摇摆制粒机整粒，控制水分≤2%；
3) 加入润滑剂硬脂酸镁0.5%于三维混合器中混合均匀；
4) 中间体检测含量；
5）根据中间体结果，计算片重，压片，即得奥硝唑片。
实施例10
处方组成：
| 奥硝唑 | 5.0kg |
| 乳糖 | 0.4kg |
| 微晶纤维素 | 0.6kg |
| 粘合剂 | 5%(w/w)羟丙基甲基纤维素E5水溶液 |
| 硬脂酸镁 | 0.03kg |
| 制成 | 10000片 |
制备方法：
1) 将奥硝唑5.0kg、淀粉0.4kg、微晶纤维素0.6kg混合均匀，加入粘合剂5%(w/w)羟丙基甲基纤维素E5水溶液1.2～1.3kg，制备软材；
2) 16目筛网制粒，50～60℃干燥10～30min，采用不锈钢16目筛网，摇摆制粒机整粒，控制水分≤2%；
3) 加入润滑剂硬脂酸镁0.5%于三维混合器中混合均匀；
4) 中间体检测含量；
5）根据中间体结果，计算装量，装入硬胶囊壳，即得奥硝唑胶囊。
实施例11
处方组成：
| 奥硝唑 | 5.0kg |
| 乳糖 | 0.4kg |
| 微晶纤维素 | 0.6kg |
| 粘合剂 | 5%(w/w)羟丙基甲基纤维素E5和2%羟丙甲基纤维素E50水溶液 |
| 硬脂酸镁 | 0.03kg |
| 制成 | 10000片 |
制备方法：
1) 将奥硝唑5.0kg、淀粉0.4kg、微晶纤维素0.6kg混合均匀，加入粘合剂5%(w/w)羟丙基甲基纤维素E5和2%(w/w)羟丙甲基纤维素E50水溶液1.2～1.3kg，制备软材；
2) 16目筛网制粒，50～60℃干燥10～30min，采用不锈钢16目筛网，摇摆制粒机整粒，控制水分≤2%；
3) 加入润滑剂硬脂酸镁0.5%于三维混合器中混合均匀；
4) 中间体检测含量；
5）根据中间体结果，计算装量，装入铝塑袋，即得奥硝唑颗粒。
实施例12
处方组成：
| 奥硝唑 | 5.0kg |
| 乳糖 | 0.4kg |
| 微晶纤维素 | 0.6kg |
| 粘合剂 | 5%(w/w)羟丙基甲基纤维素E5和2%(w/w)羟丙基甲基纤维素E50 50%乙醇溶液 |
| 硬脂酸镁 | 0.03kg |
| 制成 | 10000片 |
制备方法：
1) 将奥硝唑5.0kg、淀粉0.4kg、微晶纤维素0.6kg混合均匀，加入粘合剂5%(w/w)羟丙基甲基纤维素E5和2%(w/w)羟丙基甲基纤维素E50 50%乙醇溶液1.2～1.3kg，制备软材；
2) 16目筛网制粒，50～60℃干燥10～30min，采用不锈钢16目筛网，摇摆制粒机整粒，控制水分≤2%；
3) 加入润滑剂硬脂酸镁0.5%于三维混合器中混合均匀；
4) 中间体检测含量；
5）根据中间体结果，计算片重，压片；
6）包薄膜衣，即得奥硝唑薄膜衣片。
Claims (5)
1.奥硝唑口服制剂，其特征在于：该制剂处方由奥硝唑与填充剂、粘合剂和润滑剂，亦可含薄膜包衣粉组成；其制备方法由下列步骤组成：
（1）预混、制备软材：将奥硝唑与填充剂按等量递加的原则混合均匀，加入粘合剂适量，制备软材；
（2）制粒、干燥、整粒：用16~24目筛网制粒；将湿颗粒用沸腾干燥或鼓风干燥，控制温度40～70℃，控制水分≤2%；采用不锈钢16~24目筛网整粒；
（3）总混：加入润滑剂混合均匀；
（4）包装：将上述颗粒装入铝塑袋中制得奥硝唑颗粒剂；或装入硬胶囊壳，制得奥硝唑胶囊；或压片制成普通片（片剂硬度控制在3.0kg～10.0kg）；或把素片用具有遮光性质的胃溶性包衣粉包衣制成薄膜衣片。
2.如权利要求1所述的奥硝唑口服制剂，其特征在于：填充剂选自淀粉、微晶纤维素、乳糖、蔗糖、可压性淀粉、预胶化淀粉中的一种或多种，优选淀粉和微晶纤维素。
3.如权利要求1所述的奥硝唑口服制剂，其特征在于：粘合剂选自羟丙甲基纤维素水溶液或醇溶液，优选1~15%（w/w）羟丙甲基纤维素水溶液或0~80%（w/w）的醇溶液，更优选3~8%（w/w）羟丙甲基纤维素水溶液或10~80%（w/w）的醇溶液，最优选4~6%（w/w）羟丙甲基纤维素水溶液或30~70%（w/w）的醇溶液。
4.如权利要求3所述的奥硝唑口服制剂，其特征在于：羟丙甲基纤维素的型号选自E5。
5.如权利要求1所述的奥硝唑口服制剂，其特征在于：润滑剂选自硬脂酸、硬脂酸镁、滑石粉、聚乙二醇中的一种或多种，优选硬脂酸镁。
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