CN112007002A - 一种质量稳定的甲硝唑片剂组合物及其制备方法 - Google Patents

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Abstract

本发明提供了一种质量稳定的甲硝唑片剂组合物，制备方法包括（1）原辅料的准备；（2）混合、制备软材；（3）制粒；（4）干燥；（5）整粒；（6）总混；（7）压片等，本发明的甲硝唑片剂组合物，疗效确定、质量稳定，与参比制剂质量与疗效一致，能很好的做到仿制药对原研药的替代作用；生产工艺简单，工艺耐受性好。

Description

一种质量稳定的甲硝唑片剂组合物及其制备方法
技术领域
本发明药物制剂技术领域，更具体地说，涉及提高溶出度的甲硝唑片剂组合物及其制备方法。
背景技术
甲硝唑主要用于治疗或预防上述厌氧菌引起的系统或局部感染，如腹腔、消化道、女性生殖系、下呼吸道、皮肤及软组织、骨和关节等部位的厌氧菌感染，对败血症、心内膜炎、脑膜感染以及使用抗生素引起的结肠炎也有效。治疗破伤风常与破伤风抗毒素（TAT）联用。还可用于口腔厌氧菌感染。
甲硝唑口服给药后能迅速而完全地吸收，蛋白结合率＜20％，吸收后广泛分布于各组织和体液中，且能通过血脑屏障，药物有效浓度能够出现在唾液、胆汁、乳汁、羊水、精液、尿液、脓液和脑脊液中。
Famar Health Care Services Madrid,S.A.U公司生产的甲硝唑片其公布的处方组成为甲硝唑、玉米淀粉、磷酸氢钙、聚维酮K30、硬脂酸镁；国内甲硝唑片剂大部分企业批准时间较早，其质量与疗效无法达到与Famar Health Care Services Madrid,S.A.U公司生产的甲硝唑片一致，因此临床使用时很多药效不佳。甲硝唑属于BCS分类Ⅰ的药物，即高溶解、高渗透药物，其在pH值1～8的范围内溶解度均达到10mg/ml，属于高溶解的药物，我们意外发现参比制剂和国内生产的甲硝唑口服片剂在pH1.0、pH4.5、pH6.8和水四种介质中溶出批内均一性均较差，无法与参比制剂达到体外溶出相似性。
因此需要对甲硝唑片的处方及制备工艺进一步优化，使其与参比制剂达到体外溶出相似性，保证产品的疗效。
发明内容
发明提供了一种质量稳定的甲硝唑片剂组合物及其制备方法，本发明提供的甲硝唑片，脆碎度及pH1.0盐酸溶液、pH4.0缓冲液、pH6.8缓冲液、水等介质中四条溶出曲线与参比制剂均具有体外溶出相似，具有很好的疗效。
经过研究我们意外发现：甲硝唑制剂其溶出速度受辅料组成、和压片前颗粒的粒径影响较大，我们通过控制辅料组成与压片前颗粒的的粒径发现了意想不到的效果，很好的解决了溶出偏慢的问题，且本发明方法工艺操作简单，能做到与参比制剂体外溶出曲线在4种介质中一致，保证了产品的疗效。
为了实现上述目的，本发明采用如下技术方案：
一种甲硝唑片剂组合物，以重量计，处方中包括以下重量份的组分：
Figure 3185DEST_PATH_IMAGE001
上述甲硝唑片剂组合物中，其规格为200mg，即每个甲硝唑片剂组合物中含活性成分甲硝唑200mg。
上述甲硝唑片剂组合物中，所述的粘合剂为羟丙基甲基纤维素的水溶液，优选浓度为2%的羟丙基甲基纤维素的水溶液；更优选表观粘度为4-8mPa·s的浓度为2%的羟丙基甲基纤维素的水溶液。
在本发明的一些实施例中，甲硝唑片剂组合物规格为200mg，每25万片处方中包括以下的组分：
Figure 389167DEST_PATH_IMAGE002
在本发明的另一些实施例中，甲硝唑片剂组合物规格为200mg，每100万片处方中包括以下的组分：
Figure 388479DEST_PATH_IMAGE003
进一步的，上述组合物中，所述的白砂糖与糊精的重量比为3.6:1。
进一步的，本发明提供了一种甲硝唑片剂组合物的制备方法。
一种甲硝唑片剂组合物的制备方法，包括如下步骤：
（1）原辅料的准备：甲硝唑过100目筛，白砂糖过80目筛，糊精过120目筛，配制2%的羟丙基甲基纤维素水溶液，表观粘度为4-8mPa•s；
（2）混合、制备软材：
①将甲硝唑、白砂糖、糊精置槽式混合机中干混6-12分钟，搅拌速率为200rpm，剪切速率为800rpm；
②搅拌速率为200rpm，剪切速率为800rpm，5-8分钟内加入粘合剂；
③搅拌速率为200rpm，剪切速率为800rpm，搅拌13-15分钟制成适宜软材后出料；
（3）制粒：用18目尼龙筛摇摆式颗粒机制粒，制成软硬适宜大小均匀颗粒；
（4）干燥：60-70℃干燥80-120分钟，控制水分为1.0-2.0%；
（5）整粒：16目尼龙筛，摇摆式颗粒机整粒；
（6）总混：将硬脂酸镁、羧甲基淀粉钠、整粒后的颗粒加入V型混合机总混28-32分钟；正反转各14-16分钟；
（7）压片：压制成片剂，片剂硬度为8-11Kg，得到甲硝唑片。
上述制备方法中，所述的步骤（2）中，步骤①中干混8-9分钟。
上述制备方法中，所述的步骤（2）中，步骤①中干混9分钟。
上述制备方法中，所述的步骤（6）中，优选总混30分钟。
上述制备方法中，所述的步骤（5）整理后，颗粒的粒径分布百分比为：
Figure 252529DEST_PATH_IMAGE004
与现有技术相比，本发明提供的一种甲硝唑片剂组合物及其制备方法具有如下有益效果：
（1）本发明的含甲硝唑片剂组合物，疗效确定、质量稳定，与Famar Health CareServices Madrid,S.A.U公司生产的甲硝唑片质量与疗效一致，能很好的做到仿制药对原研药的替代作用；
（2）本发明的含甲硝唑的口服片剂生产工艺简单，工艺耐受性好；
（3）本发明提供的甲硝唑片剂组合物质量稳定，加速放置6个月后，与Famar HealthCare Services Madrid,S.A.U公司生产的甲硝唑片质量与疗效一致，均符合要求。
具体实施方式
本发明公开了一种甲硝唑片剂组合物及其制备方法，本领域技术人员可以借鉴本发明的内容，适当改进工艺参数实现。特别需要指出的是，所有类似的替换和改动对本领域技术人员来说是显而易见的，它们都被视为包括在本发明范围内。本发明的应用已经通过较佳实施例进行了描述，相关人员明显能在不脱离本发明内容、精神和范围内对本文所述的方法和应用进行改动或适当变更与组合，来实现和应用本发明技术。
以下通过实施例来进一步阐述本发明，但实施例不对本发明做任何限定。
下述实施例中的试验方法，如无特殊说明，均为常规方法，下述实施例中所用的原料、试剂材料等，如无特殊说明，均为市售购买产品。
脆碎度：按照2015年药典标准检测；脆碎度：减失重量不得过1%，且不得检出断裂、龟裂及粉碎的片。
溶出度：甲硝唑片剂组合物和Famar Health Care Services Madrid,S.A.U公司生产的甲硝唑片参比制剂，测定其在pH1.0盐酸溶液、pH4.0缓冲液、pH6.8缓冲液、水体外溶出曲线。
具体方法如下：溶出度参照溶出度与释放度测定法(通则0931第二法)测定。
仪器：紫外分光光度计和溶出度测定仪
溶出介质：pH1.0盐酸溶液、pH4.0缓冲液、pH6.8缓冲液、水。
溶出介质体积：500ml转速：75转/min
取样时间：10min、20min、30min、45min
实施例1：甲硝唑片剂组合物
处方组成：
Figure DEST_PATH_IMAGE005
制备方法：
（1）原辅料的准备：甲硝唑过100目筛，白砂糖过80目筛，糊精过120目筛，配制2%的羟丙基甲基纤维素水溶液，表观粘度为，表观粘度为6mPa•s；
（2）混合、制备软材：
①将甲硝唑、白砂糖、糊精置槽式混合机中干混10分钟，搅拌速率为200rpm，剪切速率为800rpm；
②搅拌速率为200rpm，剪切速率为800rpm，6分钟内加入粘合剂；
③搅拌速率为200rpm，剪切速率为800rpm，搅拌14分钟制成适宜软材后出料；
（3）制粒：用18目尼龙筛摇摆式颗粒机制粒，制成软硬适宜大小均匀颗粒；
（4）干燥：60-70℃干燥90分钟，水分为1.50%；
（5）整粒：16目尼龙筛，摇摆式颗粒机整粒；整理后粒径分布如下：
Figure 660377DEST_PATH_IMAGE006
（6）总混：将硬脂酸镁、羧甲基淀粉钠、整粒后的颗粒加入V型混合机总混30分钟，正反转各15分钟；
（7）压片：压制成片剂，片剂硬度9-10Kg。
对制备得到的样品进行检测，结果如下：
Figure DEST_PATH_IMAGE007
实施例2：甲硝唑片剂组合物
处方组成：
Figure 448553DEST_PATH_IMAGE009
制备方法：
（1）原辅料的准备：甲硝唑过100目筛，白砂糖过80目筛，糊精过120目筛，配制2%的羟丙基甲基纤维素水溶液，表观粘度为，表观粘度为6mPa•s；
（2）混合、制备软材：
①将甲硝唑、白砂糖、糊精置槽式混合机中干混10分钟，搅拌速率为200rpm，剪切速率为800rpm；
②搅拌速率为200rpm，剪切速率为800rpm，6分钟内加入粘合剂；
③搅拌速率为200rpm，剪切速率为800rpm，搅拌14分钟制成适宜软材后出料；
（3）制粒：用18目尼龙筛摇摆式颗粒机制粒，制成软硬适宜大小均匀颗粒；
（4）干燥：60-70℃干燥90分钟，水分为1.50%；
（5）整粒：16目尼龙筛，摇摆式颗粒机整粒；整理后粒径分布如下：
Figure 184428DEST_PATH_IMAGE011
（6）总混：将硬脂酸镁、羧甲基淀粉钠、整粒后的颗粒加入V型混合机总混30分钟，正反转各15分钟；
（7）压片：压制成片剂，片剂硬度9-10Kg。
对制备得到的样品进行检测，结果如下：
Figure 852170DEST_PATH_IMAGE013
实施例3：甲硝唑片剂组合物
处方组成：
Figure 442420DEST_PATH_IMAGE015
制备方法：
（1）原辅料的准备：甲硝唑过100目筛，白砂糖过80目筛，糊精过120目筛，配制2%的羟丙基甲基纤维素水溶液，表观粘度为，表观粘度为6mPa•s；
（2）混合、制备软材：
①将甲硝唑、白砂糖、糊精置槽式混合机中干混10分钟，搅拌速率为200rpm，剪切速率为800rpm；
②搅拌速率为200rpm，剪切速率为800rpm，6分钟内加入粘合剂；
③搅拌速率为200rpm，剪切速率为800rpm，搅拌14分钟制成适宜软材后出料；
（3）制粒：用18目尼龙筛摇摆式颗粒机制粒，制成软硬适宜大小均匀颗粒；
（4）干燥：60-70℃干燥90分钟，水分为1.50%；
（5）整粒：16目尼龙筛，摇摆式颗粒机整粒；整理后粒径分布如下：
Figure 904625DEST_PATH_IMAGE017
（6）总混：将硬脂酸镁、羧甲基淀粉钠、整粒后的颗粒加入V型混合机总混30分钟，正反转各15分钟；
（7）压片：压制成片剂，片剂硬度9-10Kg。
对制备得到的样品进行检测，结果如下：
Figure 127796DEST_PATH_IMAGE018
实施例4：甲硝唑片剂组合物
处方组成：
Figure 333649DEST_PATH_IMAGE020
制备方法：
（1）原辅料的准备：甲硝唑过100目筛，白砂糖过80目筛，糊精过120目筛，配制2%的羟丙基甲基纤维素水溶液，表观粘度为，表观粘度为5mPa•s；
（2）混合、制备软材：
①将甲硝唑、白砂糖、糊精置槽式混合机中干混9分钟，搅拌速率为200rpm，剪切速率为800rpm；
②搅拌速率为200rpm，剪切速率为800rpm，7分钟内加入粘合剂；
③搅拌速率为200rpm，剪切速率为800rpm，搅拌14分钟制成适宜软材后出料；
（3）制粒：用18目尼龙筛摇摆式颗粒机制粒，制成软硬适宜大小均匀颗粒；
（4）干燥：60-70℃干燥100分钟，水分为1.60%；
（5）整粒：16目尼龙筛，摇摆式颗粒机整粒；整理后粒径分布如下：
Figure DEST_PATH_IMAGE022A
（6）总混：将硬脂酸镁、羧甲基淀粉钠、整粒后的颗粒加入V型混合机总混32分钟，正反转各16分钟；
（7）压片：压制成片剂，片剂硬度9-10Kg。
对制备得到的样品进行检测，结果如下：
Figure 201242DEST_PATH_IMAGE023
实施例5：甲硝唑片剂组合物
处方组成：
Figure DEST_PATH_IMAGE025A
制备方法：
（1）原辅料的准备：甲硝唑过100目筛，白砂糖过80目筛，糊精过120目筛，配制2%的羟丙基甲基纤维素水溶液，表观粘度为，表观粘度为6mPa•s；
（2）混合、制备软材：
①将甲硝唑、白砂糖、糊精置槽式混合机中干混9分钟，搅拌速率为200rpm，剪切速率为800rpm；
②搅拌速率为200rpm，剪切速率为800rpm，7分钟内加入粘合剂；
③搅拌速率为200rpm，剪切速率为800rpm，搅拌15分钟制成适宜软材后出料；
（3）制粒：用18目尼龙筛摇摆式颗粒机制粒，制成软硬适宜大小均匀颗粒；
（4）干燥：60-70℃干燥110分钟，水分为1.20%；
（5）整粒：16目尼龙筛，摇摆式颗粒机整粒；整理后粒径分布如下：
Figure DEST_PATH_IMAGE027A
（6）总混：将硬脂酸镁、羧甲基淀粉钠、整粒后的颗粒加入V型混合机总混30分钟，正反转各15分钟；
（7）压片：压制成片剂，片剂硬度9-10Kg。
对制备得到的样品进行检测，结果如下：
Figure 381819DEST_PATH_IMAGE028
实施例6：甲硝唑片剂组合物
处方组成：
Figure DEST_PATH_IMAGE030A
制备方法：
（1）原辅料的准备：甲硝唑过100目筛，白砂糖过80目筛，糊精过120目筛，配制2%的羟丙基甲基纤维素水溶液，表观粘度为，表观粘度为6mPa•s；
（2）混合、制备软材：
①将甲硝唑、白砂糖、糊精置槽式混合机中干混10分钟，搅拌速率为200rpm，剪切速率为800rpm；
②搅拌速率为200rpm，剪切速率为800rpm，6分钟内加入粘合剂；
③搅拌速率为200rpm，剪切速率为800rpm，搅拌14分钟制成适宜软材后出料；
（3）制粒：用18目尼龙筛摇摆式颗粒机制粒，制成软硬适宜大小均匀颗粒；
（4）干燥：60-70℃干燥90分钟，水分为1.50%；
（5）整粒：16目尼龙筛，摇摆式颗粒机整粒；整理后粒径分布如下：
Figure DEST_PATH_IMAGE032A
（6）总混：将硬脂酸镁、羧甲基淀粉钠、整粒后的颗粒加入V型混合机总混30分钟，正反转各15分钟；
（7）压片：压制成片剂，片剂硬度9-10Kg。
对制备得到的样品进行检测，结果如下：
Figure 705003DEST_PATH_IMAGE033
实施例7：甲硝唑片剂组合物
处方组成：
Figure DEST_PATH_IMAGE035
制备方法：
（1）原辅料的准备：甲硝唑过100目筛，白砂糖过80目筛，糊精过120目筛，配制2%的羟丙基甲基纤维素水溶液，表观粘度为，表观粘度为8mPa•s；
（2）混合、制备软材：
①将甲硝唑、白砂糖、糊精置槽式混合机中干混6分钟，搅拌速率为200rpm，剪切速率为800rpm；
②搅拌速率为200rpm，剪切速率为800rpm，5分钟内加入粘合剂；
③搅拌速率为200rpm，剪切速率为800rpm，搅拌13分钟制成适宜软材后出料；
（3）制粒：用18目尼龙筛摇摆式颗粒机制粒，制成软硬适宜大小均匀颗粒；
（4）干燥：60-70℃干燥80分钟，水分为1.60%；
（5）整粒：16目尼龙筛，摇摆式颗粒机整粒；整理后粒径分布如下：
Figure DEST_PATH_IMAGE037
（6）总混：将硬脂酸镁、羧甲基淀粉钠、整粒后的颗粒加入V型混合机总混28分钟，正反转各14分钟；
（7）压片：压制成片剂，片剂硬度8-9Kg。
对制备得到的样品进行检测，结果如下：
Figure DEST_PATH_IMAGE038
实施例8：甲硝唑片剂组合物
处方组成：
Figure DEST_PATH_IMAGE040
制备方法：
（1）原辅料的准备：甲硝唑过100目筛，白砂糖过80目筛，糊精过120目筛，配制2%的羟丙基甲基纤维素水溶液，表观粘度为，表观粘度为4mPa•s；
（2）混合、制备软材：
①将甲硝唑、白砂糖、糊精置槽式混合机中干混12分钟，搅拌速率为200rpm，剪切速率为800rpm；
②搅拌速率为200rpm，剪切速率为800rpm，8分钟内加入粘合剂；
③搅拌速率为200rpm，剪切速率为800rpm，搅拌15分钟制成适宜软材后出料；
（3）制粒：用18目尼龙筛摇摆式颗粒机制粒，制成软硬适宜大小均匀颗粒；
（4）干燥：60-70℃干燥120分钟，水分为1.80%；
（5）整粒：16目尼龙筛，摇摆式颗粒机整粒；整理后粒径分布如下：
Figure DEST_PATH_IMAGE042
（6）总混：将硬脂酸镁、羧甲基淀粉钠、整粒后的颗粒加入V型混合机总混32分钟，正反转各16分钟；
（7）压片：压制成片剂，片剂硬度10-11Kg。
对制备得到的样品进行检测，结果如下：
Figure DEST_PATH_IMAGE043
对比例1：甲硝唑片剂组合物
处方组成：
Figure DEST_PATH_IMAGE045
粘合剂见下表：
Figure DEST_PATH_IMAGE047
制备方法：同实施例3。
对制备得到的样品进行检测，结果如下：
Figure DEST_PATH_IMAGE048
由实施例1-8及对比例1可知 ，粘合剂羟丙基甲基纤维素的水溶液的浓度和用量影响样品的脆碎度、溶出度；表观粘度为4-8mPa·s的2%羟丙基甲基纤维素的水溶液作为粘合剂制备得到的甲硝唑片剂组合物，脆碎度均符合要求, pH1.0盐酸溶液、pH4.0缓冲液、pH6.8缓冲液、水等介质中四条溶出曲线与参比制剂均具有体外溶出相似。
对比例2：甲硝唑片剂组合物
处方组成：
Figure DEST_PATH_IMAGE050
白砂糖和糊精用量见下表：
Figure DEST_PATH_IMAGE051
制备方法：同实施例3。
对制备得到的样品进行检测，结果如下：
Figure DEST_PATH_IMAGE052
由实施例1-7和对比例2可知，处方中白砂糖、糊精的比例影响终产品甲硝唑片剂组合物的脆碎度和溶出度，当白砂糖含量较高时（对比例1-1及对比例1-3），终产品甲硝唑片剂组合物的脆碎度不合格；当白砂糖含量较低时（对比例1-2），终产品甲硝唑片剂组合物的溶出度不合格；本发明提供的甲硝唑片剂组合物处方，白砂糖与糊精的重量比为3.6:1，pH1.0盐酸溶液、pH4.0缓冲液、pH6.8缓冲液、水等介质中四条溶出曲线与参比制剂均具有体外溶出相似。
对比例3：甲硝唑片剂组合物
处方组成：
组分 每料2.5万片用量 重量份数
甲硝唑 5kg 100
淀粉 0.9kg 18
糊精 0.25kg 5
2%羟丙基甲基纤维素水溶液 0.6kg 12
羧甲基淀粉钠 0.06kg 1.2
硬脂酸镁 0.02kg 0.4
制备方法：
（1）原辅料的准备：甲硝唑过100目筛，淀粉过80目筛，糊精过120目筛，配制2%的羟丙基甲基纤维素水溶液，表观粘度为，表观粘度为6mPa•s；
（2）混合、制备软材：
①将甲硝唑、淀粉、糊精置槽式混合机中干混10分钟，搅拌速率为200rpm，剪切速率为800rpm；
②搅拌速率为200rpm，剪切速率为800rpm，6分钟内加入粘合剂；
③搅拌速率为200rpm，剪切速率为800rpm，搅拌14分钟制成适宜软材后出料；
（3）制粒：用18目尼龙筛摇摆式颗粒机制粒，制成软硬适宜大小均匀颗粒；
（4）干燥：60-70℃干燥90分钟，水分为1.50%；
（5）整粒：16目尼龙筛，摇摆式颗粒机整粒；整理后粒径分布如下：
粒径分布 百分比
20目以上（%） 1.4%
20-45目（%） 6.0%
45-60目（%） 18.6%
60-100目（%） 29.8%
100-140目（%） 19.80%
140-200目（%） 16.0%
200目以下（%） 8.4%
（6）总混：将硬脂酸镁、羧甲基淀粉钠、整粒后的颗粒加入V型混合机总混30分钟，正反转各15分钟；
（7）压片：压制成片剂，片剂硬度9-10Kg。
对制备得到的样品进行检测，结果如下：
Figure DEST_PATH_IMAGE053
对比例4：甲硝唑片剂组合物
处方组成：
组分 每料2.5万片用量 重量份数
甲硝唑 5kg 100
白砂糖 0.9kg 18
糊精 0.25kg 5
2%羟丙基甲基纤维素水溶液 0.6kg 12
硬脂酸镁 0.08kg 1.6
制备方法：
（1）原辅料的准备：甲硝唑过100目筛，白砂糖过80目筛，糊精过120目筛，配制2%的羟丙基甲基纤维素水溶液，表观粘度为，表观粘度为6mPa•s；
（2）混合、制备软材：
①将甲硝唑、白砂糖、糊精置槽式混合机中干混10分钟，搅拌速率为200rpm，剪切速率为800rpm；
②搅拌速率为200rpm，剪切速率为800rpm，6分钟内加入粘合剂；
③搅拌速率为200rpm，剪切速率为800rpm，搅拌14分钟制成适宜软材后出料；
（3）制粒：用18目尼龙筛摇摆式颗粒机制粒，制成软硬适宜大小均匀颗粒；
（4）干燥：60-70℃干燥90分钟，水分为1.50%；
（5）整粒：16目尼龙筛，摇摆式颗粒机整粒；整理后粒径分布如下：
粒径分布 百分比
20目以上（%） 1.7%
20-45目（%） 5.3%
45-60目（%） 14.8%
60-100目（%） 18.8%
100-140目（%） 33.00%
140-200目（%） 15.7%
200目以下（%） 10.7%
（6）总混：将硬脂酸镁、整粒后的颗粒加入V型混合机总混30分钟，正反转各15分钟；
（7）压片：压制成片剂，片剂硬度9-10Kg。
对制备得到的样品进行检测，结果如下：
Figure DEST_PATH_IMAGE054
由实施例1-8及对比例3-4可知 ，组分的组成等影响终产品甲硝唑片剂组合物的脆碎度及溶出度。将白砂糖替换为淀粉（对比例3）或者将羧甲基淀粉钠替换为硬脂酸镁，制备得到的甲硝唑片剂组合物溶出度不符合要求，本发明提供的制备方法制备得到的甲硝唑片剂组合物，脆碎度、符合要求，pH1.0盐酸溶液、pH4.0缓冲液、pH6.8缓冲液、水等介质中四条溶出曲线与参比制剂均具有体外溶出相似。
对比例5：甲硝唑片剂组合物
处方：同实施例3；
制备方法：步骤（1）-（3）、步骤（6)-(7) 同实施例3；
步骤（4）-步骤（5）如下：
（4）干燥：60-70℃干燥90分钟，水分为0.50%；
（5）整粒：16目尼龙筛，摇摆式颗粒机整粒；整理后粒径分布如下：
粒径分布 百分比
20目以上（%） 0.1%
20-45目（%） 4.5%
45-60目（%） 10.6%
60-100目（%） 17.4%
100-140目（%） 32.50%
140-200目（%） 23.2%
200目以下（%） 11.7%
对制备得到的样品进行检测，结果如下：
Figure DEST_PATH_IMAGE055
对比例6：甲硝唑片剂组合物
处方：同实施例3；
制备方法：步骤（1）-（3）同实施例3；
步骤（4）-步骤（7）如下：
（4）干燥：60-70℃干燥80分钟，水分为3.50%；
（5）整粒：16目尼龙筛，摇摆式颗粒机整粒；整理后粒径分布如下：
粒径分布 百分比
20目以上（%） 4.5%
20-45目（%） 14.4%
45-60目（%） 21.6%
60-100目（%） 28.2%
100-140目（%） 16.40%
140-200目（%） 9.0%
200目以下（%） 5.9%
（6）总混：将硬脂酸镁、羧甲基淀粉钠、整粒后的颗粒加入V型混合机总混32分钟，正反转各16分钟；
（7）压片：压制成片剂，压制过程中有黏冲现象，制备得到的片剂不符合要求。
由实施例1-8及对比例5-6可知 ，干燥过程中水分的控制等影响终产品甲硝唑片剂组合物的片剂的形成、脆碎度、溶出度。当水分过低（对比例5）时，制备得到的甲硝唑片剂组合物脆碎度、溶出度不符合要求；当水分过高（对比例6）时，压片过程中有黏冲的现象，制备得到的片剂不符合要求；本发明提供的制备方法制备得到的甲硝唑片剂组合物，脆碎度符合要求，pH1.0盐酸溶液、pH4.0缓冲液、pH6.8缓冲液、水等介质中四条溶出曲线与参比制剂均具有体外溶出相似。
实施例9：稳定性试验
实施例1-8的样品，在温度40℃±2℃；相对湿度75%±5%(加速)条件下放置6个月，于第0、6个月末取样，对其性状、溶出曲线等进行了测定。
与现有技术相比，本发明提供的甲硝唑片剂组合物质量稳定，加速放置6个月，溶出曲线均符合要求。
稳定性试验结果表
Figure DEST_PATH_IMAGE056

Claims (8)

1.一种质量稳定的甲硝唑片剂组合物，以重量计，处方中包括以下重量份的组分；
Figure DEST_PATH_IMAGE002
所述的甲硝唑片剂组合物中，其规格为200mg；所述的粘合剂为羟丙基甲基纤维素的水溶液，优选浓度为2%的羟丙基甲基纤维素的水溶液；更优选表观粘度为4-8mPa·s的浓度为2%的羟丙基甲基纤维素的水溶液。
2.如权利要求1所述的甲硝唑片剂组合物，其特征在于，每25万片处方中包括以下的组分；
Figure DEST_PATH_IMAGE004
。
3.如权利要求1所述的甲硝唑片剂组合物，其特征在于，每100万片处方中包括以下的组分；
Figure DEST_PATH_IMAGE006
。
4.一种质量稳定的甲硝唑片剂组合物及其制备方法，包括如下步骤：
（1）原辅料的准备：甲硝唑过100目筛，白砂糖过80目筛，糊精过120目筛，配制2%的羟丙基甲基纤维素水溶液，表观粘度为4-8mPa•s；
（2）混合、制备软材：
①将甲硝唑、白砂糖、糊精置槽式混合机中干混6-12分钟，搅拌速率为200rpm，剪切速率为800rpm；
②搅拌速率为200rpm，剪切速率为800rpm，5-8分钟内加入粘合剂；
③搅拌速率为200rpm，剪切速率为800rpm，搅拌13-15分钟制成适宜软材后出料；
（3）制粒：用18目尼龙筛摇摆式颗粒机制粒，制成软硬适宜大小均匀颗粒；
（4）干燥：60-70℃干燥80-120分钟，控制水分为1.0-2.0%；
（5）整粒：16目尼龙筛，摇摆式颗粒机整粒；
（6）总混：将硬脂酸镁、羧甲基淀粉钠、整粒后的颗粒加入V型混合机总混28-32分钟；正反转各14-16分钟；
（7）压片：压制成片剂，片剂硬度为8-11Kg，得到甲硝唑片。
5.权利要求4述的制备方法，其特征在于，所述的步骤（2）中，步骤①中干混8-9分钟。
6.权利要求4述的制备方法，其特征在于，所述的步骤（2）中，步骤①中干混9分钟。
7.权利要求4述的制备方法，其特征在于，所述的步骤（6）中，优选总混30分钟。
8.权利要求4述的制备方法，其特征在于，所述的步骤（5）整理后，颗粒的粒径分布百分比为：
Figure DEST_PATH_IMAGE008
。
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