CN102885793A - 一种硝呋太尔组合物片剂及其制备方法 - Google Patents

Abstract

本发明属于药物制剂领域，公开了一种硝呋太尔组合物片剂及其制备方法。本发明所述硝呋太尔组合物片剂崩解速度快、溶出率高、稳定性好、剂量准确、服用方便、便于携带，并且原料易得、成本低。本发明所述硝呋太尔组合物片剂的制备方法操作简单，容易控制，省工省时，利于工业化大生产。

Description

一种硝呋太尔组合物片剂及其制备方法

技术领域

本发明属于药物制剂领域，尤其涉及一种硝呋太尔组合物片剂及其制备方法。

背景技术

阴道炎是妇科常见病之一，可由念珠菌、阴道细菌、阴道滴虫等不同原因引起，其中由细菌引起者约占阴道炎的30%～35%，念珠菌引起的阴道炎约占阴道炎的20%～25%，阴道滴虫占10%，混合感染占15%～20%。细菌性阴道病系由多种病原体，主要为以加德纳菌为主的厌氧菌引起的无阴道粘膜炎症表现的综合征，可以导致上生殖道感染及羊膜绒毛膜炎、胎膜早破、早产、产后子宫内膜炎、剖宫产后及子宫全切术后感染等。外阴阴道念珠菌病主要由白念珠菌感染引起。阴道毛滴虫是一种主要寄居于女性阴道的医学原虫，可引起滴虫性阴道炎。阴道毛滴虫在外界生存能力很强,极易传播。因此,如何有效地治疗滴虫性阴道炎、细菌性阴道病及外阴阴道念珠菌病，又能节省医疗资源是我们面临的挑战。

硝呋太尔，化学名为：5-[（甲硫基）甲基]-3-[[（5-硝基-2-呋喃）亚甲基]氨基]-2-恶唑烷酮，分子式为C10H11N3O5S，分子量为285.28，化学结构式如下：

硝呋太尔（Cefditoren Pivoxil）是意大利Poli Industria Chimica S.p.A公司于60年代开发研制上市，硝基呋喃类抗菌素类药物，具有显著的治疗阴道混合感染的作用，其杀滴虫活性与甲硝唑等效，同时具有抗菌作用，还能有效地杀灭沙眼衣原体和支原体、对念珠菌也有一定的活性。硝呋太尔口服和阴道给药显示其耐受性良好，也无耐药现象，对细菌性阴道炎的治愈率与氨苄青霉素、羧苄青霉素等效，且不良反应发生率显著低于氨苄青霉素、羧苄青霉素。硝呋太尔是一个广谱抗菌素，尤其对妇科感染的常见病原体如革兰氏阳性和阴性细菌、滴虫、霉菌、衣原体和支原体都有强的杀灭作用，对由细菌、滴虫，霉菌和念珠菌引起的外阴、阴道感染和白带增多及泌尿系统感染、消化道阿米巴病及贾第虫病有良好的治疗效果。

目前硝呋太尔已上市的有口服片剂、胶囊剂、阴道用片剂及胶囊剂等剂型，但目前各种剂型存在副作用大，不良反应多相对效果比较差，生物利用度低的问题，尤其是硝呋太尔口服片剂存在崩解速度慢、溶出率低、稳定性差的缺点，不适合工业化生产及临床使用。

发明内容

有鉴于此，本发明的目的在于提供一种崩解速度快、溶出率高、稳定性好的硝呋太尔组合物片剂及其制备方法。

为实现本发明的目的，本发明采用如下技术方案：

一种硝呋太尔组合物片剂，由如下重量份原辅料制成：

本发明所述硝呋太尔组合物片剂以硝呋太尔为原料，配以一定重量份的硝呋太尔、微晶纤维素、预胶化淀粉、交联羧甲基纤维素钠、羧甲基淀粉钠和硬脂酸镁制成。

由于主药硝呋太尔本身溶解性差，为增加片子的崩解时间和溶出度，常需要加入崩解剂。交联羧甲纤维素钠为水溶性纤维素的醚，约有70%的羧基为钠盐型，具有较大的引湿性，由于交联键的存在，不溶于水，在水中能吸收数倍量的水膨胀而不溶化，具有较好的崩解作用和可压性。羧甲淀粉钠吸水性较强，吸水后可膨胀至原体积的300倍，是良好的崩解剂。本发明所述硝呋太尔组合物片剂采用羧甲基淀粉钠和交联羧甲基纤维素钠联用作为崩解剂，崩解效果更好。同时羧甲基淀粉钠和交联羧甲基纤维素钠共同作用还具有良好的流动性和可压性，可改善片剂的成型性，增加片剂的硬度。

微晶纤维素具有良好的溶胀性，而预胶化淀粉具有良好的流动性、可压性和自身润滑性，本发明所述硝呋太尔组合物片剂采用微晶纤维素和预胶化淀粉作为填充剂可对崩解剂产生协同作用。

由于药物本身与辅料混合后缺乏黏性或黏性较小，为了使药物和辅料粘合在一起常需要加入粘合剂。羟丙甲纤维素具有压缩成型性好的优点，兼有润滑和崩解的作用，本发明所述硝呋太尔组合物片剂以羟丙甲纤维素作为粘合剂不仅可使使药物和辅料很好的黏合，还可使片剂的硬度和脆碎度更好。

本发明所述硝呋太尔组合物片剂采用硬脂酸镁作为润滑剂，使压片时能顺利加料和出片，减少了粘冲及降低了颗粒与颗粒、药片与模孔壁之间的摩擦力，使片面光滑美观，提高了生产效率。

本发明还提供了一种硝呋太尔组合物片剂的其制备方法，包括

步骤1、分别将硝呋太尔、微晶纤维素、预胶化淀粉、交联羧甲基纤维素钠和羧甲基淀粉钠过筛，然后将2000重量份的硝呋太尔、250重量份的微晶纤维素、470重量份的预胶化淀粉和128重量份的交联羧甲基纤维素钠混合均匀得第一混合物备用；

步骤2、将1000重量份的4%羟丙甲纤维素50%乙醇加入第一混合物中制软材，过筛后制成颗粒；

步骤3、控制湿度在RH59%以下，将步骤2制得的颗粒在50～60℃下干燥、过筛，加入224重量份的羧甲基淀粉钠和32重量份的硬脂酸钠混匀，压片，即得。

其中，作为优选，步骤1中的所述过筛为过80目筛。

作为优选，步骤2中的所述过筛为过20目筛。

作为优选，步骤3中的所述过筛为过18目筛。

本发明还提供了上述制备方法制得的硝呋太尔组合物片剂。

薄膜衣是指在片心之外包一层比较稳定的高分子聚合物衣膜以保护片剂不受空气中湿气、氧气等作用，增加稳定性，并可掩盖不良气味，且比糖衣的副面影响小。因此本发明提供了一种可防潮、避光、隔绝空气增加药物稳定性的硝呋太尔组合物薄膜衣片。本发明所述硝呋太尔组合物薄膜衣片由所述硝呋太尔组合物片剂、药用薄膜包衣预混辅料和75%乙醇制成。其中，所述药用薄膜包衣预混辅料作为包衣粉，而75%乙醇则是包衣粉的溶解剂。

进一步的，所述硝呋太尔组合物片剂与所述药用薄膜包衣预混辅料的重量比为20:1，所述药用薄膜包衣预混辅料与75%乙醇的重量比为1:10。

本发明还提供了一种硝呋太尔组合物薄膜衣片的其制备方法，包括：

步骤a、取药用薄膜包衣预混辅料，加入10倍重量的75%乙醇混合制成包衣液；

步骤b、取药用薄膜包衣预混辅料20倍重量的权利要求1或6所述硝呋太尔组合物片剂置于包衣机内，控制进风温度在55～65℃，调整包衣锅转速5～10转/分钟，权利要求1或6所述硝呋太尔组合物片剂预热30～50分钟，然后喷入步骤1制得的包衣液至包衣增重约为5%，干燥即得。

本发明还提供了上述制备方法制得的硝呋太尔组合物薄膜衣片。

从上述的技术方案可以看出，本发明提供了一种硝呋太尔组合物片剂及其制备方法。本发明所述硝呋太尔组合物片剂崩解速度快、溶出率高、稳定性好、剂量准确、含量均匀、服用方便、便于携带，并且原料易得、成本低。本发明所述硝呋太尔组合物片剂的制备方法操作简单，容易控制，省工省时，利于工业化大生产。本发明所述硝呋太尔组合物薄膜衣片增加了片剂的稳定性，且片重增加小、对崩解速度影响小。本发明所述硝呋太尔组合物薄膜衣片的制备方法操作简单，生产周期短，生产效率高，适合于工业化生产。

具体实施方式

本发明实施例公开了一种硝呋太尔组合物片剂及其制备方法。本领域技术人员可以借鉴本文内容，适当改进工艺参数实现。特别需要指出的是，所有类似的替换和改动对本领域技术人员来说是显而易见的，它们都被视为包括在本发明。本发明的产品和方法已经通过较佳实施例进行了描述，相关人员明显能在不脱离本发明内容、精神和范围内对本文所述的方法进行改动或适当变更与组合，来实现和应用本发明技术。

为了进一步理解本发明，下面结合实施例对本发明进行详细说明。其中，硝呋太尔、微晶纤维素、预胶化淀粉、交联羧甲基纤维素钠、羧甲基淀粉钠、硬脂酸镁、药用薄膜包衣预混辅料和75%乙醇均为市售商品，。

实施例1：

以硝呋太尔为原料，考察各辅料用量对药物休止角、硬度、外观、崩解、脆碎度、溶出度的影响。各处方辅料用量见表1。

将原料和辅料分别过筛，备用；将硝呋太尔、甘露醇、微晶纤维素、羟丙纤维素、预胶化淀粉、交联羧甲基纤维素钠、羧甲淀粉钠、硬脂酸镁按处方量混匀，测定休止角，压片后测定硬度、外观、重量差异、崩解、脆碎度、溶出度，结果见表2。其中，硬度、外观、重量差异、崩解、脆碎度、溶出度测定方法参照《中国药典》2005年版二部附录。外观：目视检查；硬度、崩解、脆碎度：片剂四用测定仪。

表1各处方辅料用量

原辅料	处方1	处方2	处方3	处方4
					硝呋太尔	20	20	20	20
微晶纤维素	3	3.5	3	2.5
					预胶化淀粉	6	5.5	5	4.7
交联羧甲基纤维素钠	0.9	0.9	1	1.28
					5%羟丙甲纤维素50%乙醇	10	10	/	/
4%羟丙甲纤维素50%乙醇	/	/	10	10
					羧甲基淀粉钠（外加）	0.82	0.82	1.72	2.24
硬脂酸镁	0.32	0.32	0.32	0.32

表2各处方试验结果

指标	处方1	处方2	处方3	处方4
					休止角（度）	/	34.7	28.1	26.5
外观	完整光洁	完整光洁	完整光洁	完整光洁
					重量差异	不符合规定	符合规定	符合规定	符合规定
硬度(kg)	/	7.38	7.35	7.37
					脆碎度(%)	/	0.14	0.21	0.21
崩解时限(分)	/	38	20	14

由表2结果可见，处方4的休止角、硬度、脆碎度等考察指标优于其他处方

实施例2：

以实施例1处方4制备硝呋太尔颗粒，称取三份各置于已称量好的扁形称量瓶，分别放置于RH43%、RH59%、RH70%条件下，放置1，3，5天取出后，分别称重，考察不同湿度对药物的影响，计算其颗粒吸湿率，结果见表3。

表3吸湿率试验结果

条件	RH43%	RH59%	RH70%
				1天吸湿增重（%）	0.22	0.32	0.52
3天吸湿增重（%）	0.34	0.46	0.82
				5天吸湿增重（%）	0.56	0.71	1.33

由表3结果可见，在RH70%的湿度条件下，吸湿增重明显增大，在湿度为RH59%的条件下，吸湿增重无明显变化。故制备过程中须控制空间湿度在RH59%以下。

实施例3：本发明所述硝呋太尔组合物片剂

制备方法：分别将硝呋太尔、微晶纤维素、预胶化淀粉、交联羧甲基纤维素钠和羧甲基淀粉钠过80目筛，然后将2000g的硝呋太尔、250g的微晶纤维素、470g的预胶化淀粉和128g的交联羧甲基纤维素钠混合均匀，加入1000g的4%羟丙甲纤维素50%乙醇制软材，过20目筛后制成颗粒，控制湿度在RH59%以下，将制得的颗粒在50～60℃下干燥、过18目筛，加入224g的羧甲基淀粉钠和32g的硬脂酸钠混匀，Φ11mm浅弧面冲模压片，即得。

实施例4：本发明所述硝呋太尔组合物薄膜衣片

制备方法：取160g药用薄膜包衣预混辅料，加入1.6kg 75%乙醇混合制成包衣液，取3.2kg实施例3制得的硝呋太尔组合物片剂置于包衣机内，控制进风温度在55～65℃，调整包衣锅转速5～10转/分钟，使实施例3制得的硝呋太尔组合物片剂预热30～50分钟，然后喷入包衣液至包衣增重约为5%，停喷包衣液，吹热风使包衣片干燥，即得。

实施例5：

以本发明实施例3所制备的硝呋太尔组合物片剂为研究对象，进行全面的稳定性考察，包括：影响因素试验、加速试验、长期稳定性。各实验考察性状、干燥失重、有关物质、崩解时限、溶出度、含量等项目。各稳定性考察试验条件参照《中国药典》附录中的相关规定，影响因素试验考察10天，加速试验考察6个月，长期稳定性考察至36个月，结果见表4~6。

1.1样品：实施例3制得的硝呋太尔组合物片剂。

1、实验仪器：高效液相色谱仪及色谱工作站（安捷伦公司）；光照箱（照度4000Lx）；色谱柱：有关物质测定：C18 250mm×4.6mm，5μm；含量测定：C18 250mm×4.6mm，5μm。

2、测定方法：

2.1影响因素试验方法：取供试品置开口容器（培养皿）中，将片剂摊成一层，进行高温实验、高湿度实验、光照实验。实验结果见表4，各实验方法如下：

高温试验：取供试品置培养皿中，60℃温度下放置10天，于第5天和第10天取样进行测定，按稳定性重点考察项目进行检测，试验结果与0天比较。

高湿度试验：取供试品2份置培养皿中，在25℃分别于相对湿度90%±5%和75%±5%条件下放置10天，于第5天和第10天取样进行测定，按稳定性重点考察项目进行检测，试验结果与0天比较。

光照试验：取供试品置培养皿中，放在照度为4500Lx条件下的光照箱内放置10天，于第5天和第10天取样进行测定，按稳定性重点考察项目进行检测，试验结果与0天比较。

2.2加速试验：按照中国药典2005年版药物稳定性试验指导原则的相关规定，供试品的加速试验按市售包装，在温度为40℃±2℃、相对湿度75%±5%的条件下进行，时间为6个月。在试验期间分别于第1、2、3、6个月末取样一次，按稳定性重点考察项目进行测定，结果见表5。

2.3长期试验：按照中国药典2005年版药物稳定性试验指导原则的相关规定，供试品的长期试验按市售包装，在温度为25℃±2℃、相对湿度60%±10%的条件下进行，时间为36个月，在试验期间第0个月、3个月、6个月、9个月、12个月、18个月、24个月、36个月分别取样一次，，按稳定性重点考察项目进行测定，结果见表6。

表4影响因素试验结果

表5加速试验结果（40℃±2℃、RH75%±5%）

表6长期试验结果（25℃±2℃、RH60%±10%）

由表4结果可见本发明所述硝呋太尔组合物片剂经强光照射、高温及高湿等各影响因素等实验条件下放置10天，进行外观性状、水分、含量与有关物质等项检查，在高湿条件下略有吸潮，在光照条件下，有关物质有所增加，在其他条件下均较稳定，各项指标均符合《中国药典》规定。由表5结果可见本发明所述硝呋太尔组合物片剂按市售包装，在温度为40℃±2℃、相对湿度75%±5%的条件下放置6个月，性状、干燥失重、有关物质、溶出度和含量均未发生明显变化，符合《中国药典》规定。由表6结果可见本发明所述硝呋太尔组合物片剂在温度为25℃±2℃、相对湿度60%±10%的条件下放置36个月，性状、水分、有关物质、溶出度和含量均符合《中国药典》规定，各项指标无明显变化。结果表明本发明所述硝呋太尔组合物片剂质量稳定可控。

按照上述方法以本发明对实施例4所制备的硝呋太尔薄膜衣片为研究对象，进行全面的稳定性考察。结果显示经强光照射、高温及高湿等各影响因素等实验条件下放置10天，在温度为40℃±2℃、相对湿度75%±5%的条件下放置6个月，在温度为25℃±2℃、相对湿度60%±10%的条件下放置36个月，主要质量指标无明显变化，表明本发明所述硝呋太尔薄膜衣片质量稳定可控。

以上实施例的说明只是用于帮助理解本发明的方法及其核心思想。应当指出，对于本技术领域的普通技术人员来说，在不脱离本发明原理的前提下，还可以对本发明进行若干改进和修饰，这些改进和修饰也落入本发明权利要求的保护范围内。

Claims (10)

1.一种硝呋太尔组合物片剂，其特征在于，由如下重量份原辅料制成：

2.一种硝呋太尔组合物片剂的其制备方法，其特征在于，包括：

步骤1、分别将硝呋太尔、微晶纤维素、预胶化淀粉、交联羧甲基纤维素钠和羧甲基淀粉钠过筛，然后将2000重量份的硝呋太尔、250重量份的微晶纤维素、470重量份的预胶化淀粉和128重量份的交联羧甲基纤维素钠混合均匀得第一混合物备用；

步骤2、将1000重量份的4%羟丙甲纤维素50%乙醇加入第一混合物中制软材，过筛后制成颗粒；

步骤3、控制湿度在RH59%以下，将步骤2制得的颗粒在50～60℃下干燥、过筛，加入224重量份的羧甲基淀粉钠和32重量份的硬脂酸钠混匀，压片，即得。

3.根据权利要求2所述制备方法，其特征在于，步骤1所述过筛为过80目筛。

4.根据权利要求2所述制备方法，其特征在于，步骤2所述过筛为过20目筛。

5.根据权利要求2所述制备方法，其特征在于，步骤3所述过筛为过18目筛。

6.权利要求2-5所述制备方法制备的硝呋太尔组合物片剂。

7.一种硝呋太尔组合物薄膜衣片，其特征在于，由权利要求1或6所述硝呋太尔组合物片剂、药用薄膜包衣预混辅料和75%乙醇制成。

8.根据权利要求7所述薄膜衣片，其特征在于，所述权利要求1或6所述硝呋太尔组合物片剂与所述药用薄膜包衣预混辅料的重量比为20:1，所述药用薄膜包衣预混辅料与75%乙醇的重量比为1:10。

9.一种硝呋太尔组合物薄膜衣片的其制备方法，其特征在于，包括：

步骤a、取药用薄膜包衣预混辅料，加入10倍重量的75%乙醇混合制成包衣液；

步骤b、取药用薄膜包衣预混辅料20倍重量的权利要求1或6所述硝呋太尔组合物片剂置于包衣机内，控制进风温度在55～65℃，调整包衣锅转速5～10转/分钟，权利要求1或6所述硝呋太尔组合物片剂预热30～50分钟，然后喷入步骤1制得的包衣液至包衣增重约为5%，干燥即得。

10.权利要求9所述制备方法制备的硝呋太尔组合物薄膜衣片。