CN107243001A - 一种治疗敏感菌所致的急慢性细菌感染药物及其制备方法 - Google Patents

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Abstract

本发明公开了一种治疗敏感菌所致的急慢性细菌感染药物及其制备方法。该治疗敏感菌所致的急慢性细菌感染药物包括以下重量份的组分：依托红霉素100份、海藻酸钠50‑70份、羟丙基甲基纤维素40‑50份、葡聚糖150‑190份、羧甲基淀粉钠30‑50份、十二烷基硫酸钠30‑40份、微粉硅胶5‑7份。本发明制备方法采用海藻酸钠包合技术将依托红霉素制备成包合物，然后进一步将主药包合物制备成分散片。本发明产品依托红霉素的溶解性增大、溶出度较高，崩解时限缩短，生物利用度提高，提高了疗效。其制备方法工艺简单，生产成本低，耗能低，易实现工业化生产。

Description

一种治疗敏感菌所致的急慢性细菌感染药物及其制备方法
技术领域
本发明属于药品领域，涉及一种药物及其制备方法，特别是涉及一种治疗敏感菌所致的急慢性细菌感染药物及其制备方法。
背景技术
依托红霉素，英文名ErythromycinEstolate，中文别名红霉素丙酸脂十二烷基硫酸盐、红霉素丙酸酯十二烷基硫酸盐、红霉素硫酸月桂酸酯、无味红霉素干糖浆、无味红霉素，本品属大环内酯类抗生素，为红霉素丙酸酯的十二烷基硫酸盐。现代药理研究表明，依托红霉素具有：(1)抑菌作用，在高浓度时对某些细菌具杀灭作用；(2)对葡萄球菌属、各组链球菌和革兰阳性杆菌均具抗菌活性；(3)对奈瑟菌属、流感嗜血杆菌、百日咳鲍特氏菌等也呈现敏感；(4)对除脆弱拟杆菌和梭杆菌属以外的各种厌氧菌亦具抗菌活性；(5)对军团菌属、胎儿弯曲菌、某些螺旋体、肺炎支原体、立克次体属和衣原体属也有抑制作用。作用机理：本品可透过细菌细胞膜，在接近供位(“P”位)处与细菌核糖体的50S亚基成可逆性结合，阻断了转移核糖核酸(t-RNA)结合至“P”位上，同时也阻断了多肽链自受位(“A”位)至“P”位的位移，因而细菌蛋白质合成受抑制。
因具有上述良好的药效，依托红霉素被制成原料药、片剂、颗粒剂、胶囊剂及混悬液，其中依托红霉素片是以依托红霉素为原料制成的化学药制剂，依托红霉素片收载于中国药典2015年版二部，规格为0.125g/片，主要用于：(1)作为青霉素过敏患者治疗下列感染的替代用药：溶血性链球菌、肺炎链球菌等所致的急性扁桃体炎、急性咽炎、鼻窦炎，溶血性链球菌所致的猩红热、蜂窝织炎，白喉及白喉带菌者，气性坏疽、炭疽、破伤风，放线菌病，梅毒，李斯特菌病等；(2)军团菌病；(3)肺炎支原体肺炎；(4)肺炎衣原体肺炎；(5)其他衣原体属、支原体属所致泌尿生殖系感染；(6)沙眼衣原体结膜炎；(7)厌氧菌所致口腔感染；(8)空肠弯曲菌肠炎；(9)百日咳；(10)风湿热复发、感染性心内膜炎(风湿性心脏病、先天性心脏病、心脏瓣膜置换术后)、预防口腔或上呼吸道感染(青霉素的替代用药)。
尽管有上述依托红霉素制成的片剂、颗粒剂、胶囊剂及混悬液，但由于制备技术等原因，依托红霉素片服用后存在着崩解时间长、溶出度低、吸收较差和生物利用度较低等问题，直接影响着治疗的效果。此外，溶血性链球菌、肺炎链球菌、梅毒、衣原体等感染患者需要药物起效快、能尽快缓解症状，而目前市售依托红霉素制剂多为片剂、胶囊，崩解及起效较，不能迅速地减轻慢患者症状。因此，有必要制备崩解速度较快、溶出较好、易于吸收、生物利用度较高的治疗敏感菌所致的急慢性细菌感染药物，以满足临床治疗和家庭使用的多种需求。
分散片(Dispersible tablets)又称水分散片(Water dispersible tablets)，系指遇水可迅速崩解形成均匀粘性混悬液的片剂。相对于普通片剂来说，分散片吸收快，生物利用度高，不良反应小，能够降低药物对胃肠道的刺激性。分散片服用方便，可吞服、咀嚼、含吮，也可置水中分散后单独服用或与果汁、牛奶同服，尤其适合老、幼和吞服固体困难的患者。因此，把依托红霉素为主药的治疗敏感菌所致的急慢性细菌感染药物做成分散片，克服了依托红霉素片存在的缺点，满足临床治疗和家庭使用的多种需求。
发明内容
本发明针对现有依托红霉素片存在的崩解时间长、溶出度低、吸收较差和生物利用度较低，不能迅速地发挥药效从而快速减轻慢患者症状等问题，提供一种崩解速度快、溶出好、分散度高、易于吸收、生物利用度高、起效快，服用方便的治疗敏感菌所致的急慢性细菌感染药物及其制备方法，解决了目前市面上的依托红霉素片存在的上述问题。本发明治疗敏感菌所致的急慢性细菌感染药物，提高了崩解速度和生物利用度，从而提高了疗效，本发明治疗敏感菌所致的急慢性细菌感染药物的制备方法，工艺简单，生产成本低，耗能低，易实现工业化生产。
为解决上述技术问题，本发明是通过以下技术方案实现的：
一种治疗敏感菌所致的急慢性细菌感染药物，由以下重量份的组分：依托红霉素100份、海藻酸钠50-70份、羟丙基甲基纤维素40-50份、葡聚糖150-190份、羧甲基淀粉钠30-50份、十二烷基硫酸钠30-40份、微粉硅胶5-7份。
以上所述治疗敏感菌所致的急慢性细菌感染药物，最佳优选由以下重量份的组分：依托红霉素100份、海藻酸钠60份、羟丙基甲基纤维素45份、葡聚糖170份、羧甲基淀粉钠40份、十二烷基硫酸钠35份、微粉硅胶6份。
以上所述治疗敏感菌所致的急慢性细菌感染药物制备成分散片。
一种以上所述治疗敏感菌所致的急慢性细菌感染药物制备成分散片的制备方法，包括如下步骤：
T1：按重量份称取以下组分：依托红霉素100份、海藻酸钠50-70份、羟丙基甲基纤维素40-50份、葡聚糖150-190份、羧甲基淀粉钠30-50份、十二烷基硫酸钠30-40份、微粉硅胶5-7份，过100目筛，备用；
T2：制备依托红霉素包合物；
T3：取羟丙基甲基纤维素溶解于160-200份65％乙醇中制成羟丙基甲基纤维素稀乙醇溶液；
T4：另取葡聚糖、羧甲基淀粉钠、十二烷基硫酸钠及步骤T2项下制备所得依托红霉素包合物加入搅拌机中，搅拌均匀后加入羟丙基甲基纤维素稀乙醇溶液，搅拌10-15分钟制成软材；
T5：取制成的软材置摇摆制粒机中，过20目筛湿法制粒，湿颗粒置干燥箱中干燥，取出，置整粒机中过50目筛进行整粒，得整粒后干颗粒；
T6：取整粒后干颗粒置高效混合机中，加微粉硅胶，混合30分钟，制成待压片依托红霉素混合粉；
T7：取依托红霉素混合粉置压片机中，压制成素片，即得。
以上所述依托红霉素包合物的制备方法为：
S1：将依托红霉素溶解于200-300份无水乙醇制成依托红霉素无水乙醇液；
S2：取海藻酸钠置配料罐中，加水500-700份加热至45-65℃下加热使其溶解，得海藻酸钠溶液；
S3：将依托红霉素无水乙醇液缓缓加入海藻酸钠溶液中，边加边搅拌，温度保持在45-65℃下搅拌2-4h，放至室温后置4℃-8℃条件下放置12-24小时，过滤，弃去母液，滤渣干燥，取出，过80目筛，制成依托红霉素包合物。
进一步的，所述步骤S3项下所述搅拌速度为50-100rpm，所述干燥温度为60-80℃，干燥时间为4h-6h，所得依托红霉素包合物控制水分含量≤6％。
所述步骤T5项下干燥步骤的干燥温度为50℃-60℃，干燥时间为8h-10h，所得干燥颗粒控制水分含量≤6％。
本发明的有益效果是：
1.本发明克服现有的依托红霉素片存在的水溶性差，崩解及起效较慢，溶出度低，生物利用度较低，不能迅速地发挥药效从而快速减轻慢患者症状等问题。使产品崩解速度明显提高，溶出较好，吸收较快，能快速起效，生物利用度高，有利于提高疗效，而且服用方便。
2.本发明产品药物溶出度达到90％以上，比原剂型(糖衣片)有显著提高，大大有利于提高药物的生物利用度，减少不良反应。
3.本发明以海藻酸钠、羟丙基甲基纤维素、葡聚糖、羧甲基淀粉钠、十二烷基硫酸钠、微粉硅胶作为辅料，不含糖份，有利于高血糖患者的长期服用，克服了原剂型(糖衣片)不利于高血糖患者长期服用等缺点。
4.本发明方法工艺简单、对生产设备无特殊要求、容易操作、耗能低、省时、生产成本低，容易实现工业化生产。
具体实施方式
虽然本说明书通过特别指出并清楚要求保护本发明的权利要求书作出结论，但应该相信下列说明将更好地理解本发明。
如本文所用，单词“优选”及变体是指在特定环境下能够提供特定有益效果的本发明的实施方案。然而，其它的实施方案在相同或其它的环境下也可以是优选的。此外，一个或多个优选实施方案的详述并不表示其它实施方案是无用的，并且不旨在从本发明的范畴排除其它的实施方案。
一、制剂条件筛选
1.崩解剂的选择
崩解剂的种类及用量对分散片的崩解、溶出效果至关重要，是首先要考虑的因素。分散片中常用的崩解剂有羧甲基淀粉钠、低取代羟丙基纤维素、交联聚维酮、交联羧甲基纤维素钠等。以羟丙基甲基纤维素为粘合剂，微粉硅胶为助流剂，分别对8％交联聚维酮、8％低取代羟丙基纤维素、8％交联羧甲基纤维素钠、8％羧甲基淀粉钠4种崩解剂进行选择试验，以外观、崩解时限和分散均匀性为评价指标进行综合评价，以确定分散片中最佳的崩解剂种类。结果见表1。
表1崩解剂的优选试验结果表
从表1中的试验结果可知：以羧甲基淀粉钠为崩解剂制得的片剂表面光滑，且崩解时限和分散均匀性均较好，故本发明选择羧甲基淀粉钠为崩解剂。本发明继续优化羧甲基淀粉钠的用量，试验结果见表2。
表2羧甲基淀粉钠用量考察结果表
从表2中的试验结果可知：本发明使用7％-9％羧甲基淀粉钠为崩解剂制得的片剂表面光滑，且崩解时限和分散均匀性均较好，故本发明选择羧甲基淀粉钠做为崩解剂时用量为占处方量的7％-9％。
2.粘合剂选择
本发明对比了干法压片、湿法制粒再压片，干法压片采用普通压片机效果不好，对设备要求高，故本发明采用湿法制粒再压片。分散片采用亲水性粘合剂制成的颗粒，表面具亲水性，压片后水分易湿润，渗入，利于片剂崩解。试验中考察了水、65％乙醇溶液、25％羟丙基甲基纤维素的65％乙醇溶液、35％羟丙基甲基纤维素的65％乙醇溶液做粘合剂，以制粒情况、片剂外观、崩解时限和分散均匀性为评价指标进行综合评价，结果见表3。
表3粘合剂考察结果表
从表3中的试验结果可知：本发明使用25％羟丙基甲基纤维素的65％乙醇溶液制粒情况、片剂外观、崩解时限和分散均匀性效果最好，故本发明粘合剂选择25％羟丙基甲基纤维素的65％乙醇溶液。本发明继续优化羟丙基甲基纤维素的用量，试验结果见表4。
表4粘合剂用量考察结果表
从表4中的试验结果可知：本发明使用占处方量9％-13％羟丙基甲基纤维素做为粘合剂时制粒情况、片剂外观、崩解时限和分散均匀性效果均较好，故本发明选择占处方量9％-13％羟丙基甲基纤维素作为粘合剂。
3.溶胀辅料的选择
分散片主要为药物与至少一种崩解剂和溶胀辅料配伍而成。目前使用的溶胀辅料有瓜耳胶、苍耳胶、藻酸盐、葡聚糖、可压性淀粉、HPMC、多糖类及羧甲基纤维素钙、羟丙基纤维素等亲水性高分子聚合物。试验中对比了苍耳胶、海藻酸钠、葡聚糖、HPMC及羟丙基纤维素做溶胀辅料，以崩解时间为考察指标，结果见表5。
表5溶胀辅料考察结果表
从表5中的试验结果可知：以葡聚糖为溶胀辅料时，分散片的崩解效果最好，故本发明选择葡聚糖为溶胀辅料。经试验考察比较，葡聚糖做为溶胀辅料最适合用量为占处方量的35％-50％。
4.表面活性剂的选择
表面活性剂在药物制剂中具有润湿和增溶的作用，在分散片的处方中添加表面活性剂可大大提高分散片的溶出速度。试验中比较了十二烷基硫酸钠、十二烷基磺酸钠、洛泊沙姆和未加表面活性剂三种情况下分散片的溶出实验，结果见表6。
表6表面活性剂考察结果表
由表6中的试验结果可知：三种分散片的溶出试验结果中，以十二烷基硫酸钠做为表面活性剂时溶出效果最好，故本发明选择十二烷基硫酸钠为表面活性剂。经试验考察对比其用量为处方量的7％-10％时片剂的溶出效果最好。
5.助流剂的选择
粉末流动性是固体药物制剂工艺中的一项重要性质。微粉硅胶、硬脂酸镁是常用的助流剂，可在制粒压片或粉末直接压片时有效地改善颗粒或粉末的流动性。试验中对比了2％微粉硅胶、2％硬脂酸镁、2％硬脂酸镁-微粉硅胶(1∶1)做为助流剂，以崩解时间和硬度为考察指标，进行综合评价。结果见表7。
表7助流剂考察结果表
由表7中的试验结果可知：2％微粉硅胶做为助流剂效果最好，故本发明选用2％微粉硅胶做为助流剂。
二、治疗敏感菌所致的急慢性细菌感染药物制备成分散片的制备方法
实施例1
一种治疗敏感菌所致的急慢性细菌感染药物制备成分散片的制备方法，包括如下步骤：
T1：按重量份称取以下组分：依托红霉素2000g、海藻酸钠1000g、羟丙基甲基纤维素800g、葡聚糖3000g、羧甲基淀粉钠600g、十二烷基硫酸钠600g、微粉硅胶100g，过100目筛，备用；
T2：制备依托红霉素包合物：将依托红霉素溶解于4000g无水乙醇制成依托红霉素无水乙醇液，取海藻酸钠置配料罐中，加水10000g加热至45℃使其溶解，得海藻酸钠溶液，将依托红霉素无水乙醇液缓缓加入海藻酸钠溶液中，边加边搅拌，搅拌速度为50rpm，温度保持在45℃下搅拌4h，放至室温后置4℃条件下放置24小时，过滤，弃去母液，滤渣60℃干燥6h，取出，过80目筛，制成依托红霉素包合物,测定其水分含量为5.5％；
T3：取羟丙基甲基纤维素溶解于3200g 65％乙醇中制成羟丙基甲基纤维素稀乙醇溶液；
T4：另取葡聚糖、羧甲基淀粉钠、十二烷基硫酸钠及步骤T2项下制备所得依托红霉素包合物加入搅拌机中，搅拌均匀后加入羟丙基甲基纤维素稀乙醇溶液，搅拌10分钟制成软材；
T5：取制成的软材置摇摆制粒机中，过20目筛湿法制粒，湿颗粒置干燥箱中50℃干燥10h，取出，置整粒机中过50目筛进行整粒，得整粒后干颗粒,测定其水分含量为5.7％；
T6：取整粒后干颗粒置高效混合机中，加微粉硅胶，混合30分钟，制成待压片依托红霉素混合粉；
T7：取依托红霉素混合粉置压片机中，压制成素片，即得。
实施例2
一种治疗敏感菌所致的急慢性细菌感染药物制备成分散片的制备方法，包括如下步骤：
T1：按重量份称取以下组分：依托红霉素2000g、海藻酸钠1400g、羟丙基甲基纤维素1000g、葡聚糖3800g、羧甲基淀粉钠1000g、十二烷基硫酸钠800g、微粉硅胶140g，过100目筛，备用；
T2：制备依托红霉素包合物：将依托红霉素溶解于6000g无水乙醇制成依托红霉素无水乙醇液，取海藻酸钠置配料罐中，加水14000g加热至65℃使其溶解，得海藻酸钠溶液，将依托红霉素无水乙醇液缓缓加入海藻酸钠溶液中，边加边搅拌，搅拌速度为100rpm，温度保持在65℃下搅拌2h，放至室温后置8℃条件下放置12h，过滤，弃去母液，滤渣80℃干燥4h，取出，过80目筛，制成依托红霉素包合物,测定其水分含量为4.3％；
T3：取羟丙基甲基纤维素溶解于4000g 65％乙醇中制成羟丙基甲基纤维素稀乙醇溶液；
T4：另取葡聚糖、羧甲基淀粉钠、十二烷基硫酸钠及步骤T2项下制备所得依托红霉素包合物加入搅拌机中，搅拌均匀后加入羟丙基甲基纤维素稀乙醇溶液，搅拌15分钟制成软材；
T5：取制成的软材置摇摆制粒机中，过20目筛湿法制粒，湿颗粒置干燥箱中60℃干燥8h，取出，置整粒机中过50目筛进行整粒，得整粒后干颗粒,测定其水分含量为4.1％；
T6：取整粒后干颗粒置高效混合机中，加微粉硅胶，混合30分钟，制成待压片依托红霉素混合粉；
T7：取依托红霉素混合粉置压片机中，压制成素片，即得。
实施例3
一种治疗敏感菌所致的急慢性细菌感染药物制备成分散片的制备方法，包括如下步骤：
T1：按重量份称取以下组分：依托红霉素2000g、海藻酸钠1200g、羟丙基甲基纤维素900g、葡聚糖3400g、羧甲基淀粉钠800g、十二烷基硫酸钠700g、微粉硅胶120g，过100目筛，备用；
T2：制备依托红霉素包合物：将依托红霉素溶解于5000g无水乙醇制成依托红霉素无水乙醇液，取海藻酸钠置配料罐中，加水12000g加热至55℃使其溶解，得海藻酸钠溶液，将依托红霉素无水乙醇液缓缓加入海藻酸钠溶液中，边加边搅拌，搅拌速度为80rpm，温度保持在55℃下搅拌3h，放至室温后置6℃条件下放置18h，过滤，弃去母液，滤渣70℃干燥5h，取出，过80目筛，制成依托红霉素包合物,测定其水分含量为3.1％；
T3：取羟丙基甲基纤维素溶解于3600g 65％乙醇中制成羟丙基甲基纤维素稀乙醇溶液；
T4：另取葡聚糖、羧甲基淀粉钠、十二烷基硫酸钠及步骤T2项下制备所得依托红霉素包合物加入搅拌机中，搅拌均匀后加入羟丙基甲基纤维素稀乙醇溶液，搅拌13分钟制成软材；
T5：取制成的软材置摇摆制粒机中，过20目筛湿法制粒，湿颗粒置干燥箱中55℃干燥9h，取出，置整粒机中过50目筛进行整粒，得整粒后干颗粒,测定其水分含量为3.2％；
T6：取整粒后干颗粒置高效混合机中，加微粉硅胶，混合30分钟，制成待压片依托红霉素混合粉；
T7：取依托红霉素混合粉置压片机中，压制成素片，即得。
三、治疗敏感菌所致的急慢性细菌感染药物的质量评价
1.测定崩解时限
采用中国药典2015年版“崩解时限检查法”(通则0921)，取上述制备好的实施例1-3样品以及市售依托红霉素片进行检测，分别记录崩解时限，结果见表8。
表8崩解时限测定情况
从表8中可以看出，本发明药物制备的分散片比普通制法制成的市售糖衣片崩解时限时间缩短，表明其吸收较快，能快速起效，有利于提高疗效。
2.测定溶出度
采用中国药典2015年版“溶出度与释放度测定法”第一法(通则0931)，取上述制备好的实施例1-3样品以及市售依托红霉素片进行检测，样品含量测定采用采用紫外分光光度法，以依托红霉素为对照品，在482nm处测定吸光度，然后计算溶出度，结果见表9。
表9溶出度测定情况
从表9中可以看出，本发明药物制备的分散片比普通制法制成的市售糖衣片溶出度明显提高，表明其生物利用度较高。

Claims (10)

1.一种治疗敏感菌所致的急慢性细菌感染药物，其特征在于，包括以下重量份的组分：依托红霉素100份、海藻酸钠50-70份、羟丙基甲基纤维素40-50份、葡聚糖150-190份、羧甲基淀粉钠30-50份、十二烷基硫酸钠30-40份、微粉硅胶5-7份。
2.如权利要求1所述的治疗敏感菌所致的急慢性细菌感染药物，其特征在于，包括以下重量份的组分：依托红霉素100份、海藻酸钠60份、羟丙基甲基纤维素45份、葡聚糖170份、羧甲基淀粉钠40份、十二烷基硫酸钠35份、微粉硅胶6份。
3.如权利要求1或2所述的治疗敏感菌所致的急慢性细菌感染药物，其特征在于，所述药物制备成分散片。
4.一种如权利要求3所述的治疗敏感菌所致的急慢性细菌感染药物制备成分散片的制备方法，包括以下步骤：
T1：按重量份称取以下组分：依托红霉素100份、海藻酸钠50-70份、羟丙基甲基纤维素40-50份、葡聚糖150-190份、羧甲基淀粉钠30-50份、十二烷基硫酸钠30-40份、微粉硅胶5-7份，过100目筛，备用；
T2：制备依托红霉素包合物；
T3：取羟丙基甲基纤维素溶解于160-200份65％乙醇中制成羟丙基甲基纤维素稀乙醇溶液；
T4：另取葡聚糖、羧甲基淀粉钠、十二烷基硫酸钠及步骤T2项下制备所得依托红霉素包合物加入搅拌机中，搅拌均匀后加入羟丙基甲基纤维素稀乙醇溶液，搅拌10-15分钟制成软材；
T5：取制成的软材置摇摆制粒机中，过20目筛湿法制粒，湿颗粒置干燥箱中干燥，取出，置整粒机中过50目筛进行整粒，得整粒后干颗粒；
T6：取整粒后干颗粒置高效混合机中，加微粉硅胶，混合30分钟，制成待压片依托红霉素混合粉；
T7：取依托红霉素混合粉置压片机中，压制成素片，即得。
5.如权利要求4所述的治疗敏感菌所致的急慢性细菌感染药物制备成分散片的制备方法，其特征在于，所述步骤T2项下依托红霉素包合物的制备方法为：
S1：将依托红霉素溶解于200-300份无水乙醇制成依托红霉素无水乙醇液；
S2：取海藻酸钠置配料罐中，加水500-700份加热至45-65℃下加热使其溶解，得海藻酸钠溶液；
S3：将依托红霉素无水乙醇液缓缓加入海藻酸钠溶液中，边加边搅拌，温度保持在45-65℃下搅拌2-4h，放至室温后置4℃-8℃条件下放置12-24小时，过滤，弃去母液，滤渣干燥，取出，过80目筛，制成依托红霉素包合物。
6.如权利要求5所述的治疗敏感菌所致的急慢性细菌感染药物制备成分散片的制备方法，其特征在于，所述步骤S4项下所述干燥温度为60℃-80℃，干燥时间为4-6h。
7.如权利要求5所述的治疗敏感菌所致的急慢性细菌感染药物制备成分散片的制备方法，其特征在于，所述步骤S3项下所述搅拌速度为50rpm-100rpm。
8.如权利要求5所述的治疗敏感菌所致的急慢性细菌感染药物制备成分散片的制备方法，其特征在于，步骤S3项下所得主药包合物控制水分含量≤6％。
9.如权利要求4所述的治疗敏感菌所致的急慢性细菌感染药物制备成分散片的制备方法，其特征在于，步骤T5项下所述干燥步骤的干燥温度为50℃-60℃，干燥时间为8-10h。
10.如权利要求4所述的治疗敏感菌所致的急慢性细菌感染药物制备成分散片的制备方法，其特征在于，步骤T5项下所述干颗粒控制水分含量≤6％。
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