CN100525769C - 一种雷替曲塞缓释制剂及其制备方法 - Google Patents

Abstract

本发明公开了一种雷替曲塞缓释制剂，包括片芯和肠溶型包衣层，片芯由有效量的主药雷替曲塞和药用辅料组成，其中药用辅料主要包括缓释材料、填充剂、润滑剂和粘合剂，且片芯的各组分重量份配比为：雷替曲塞1.0～5.0份，缓释材料80.0～200.0份，填充剂10～100份，润滑剂2.0～20.0份，粘合剂适量；肠溶型包衣层为肠溶型高分子材料层，其重量为片芯重量的1.0%～25.0%。该缓释制剂具有口服肠溶、结肠定位的特点，口服后主要在结肠部位溶解、吸收，对治疗结直肠癌这样的局部性疾病更具有针对性，可提高生物利用度，而且可大大降低药物的全身性毒副作用。本发明还公开了上述雷替曲塞缓释制剂的制备方法。

Description

一种雷替曲塞缓释制剂及其制备方法

技术领域

本发明涉及医药技术领域，尤其涉及一种治疗结肠直肠癌的雷替曲塞缓释制剂及其制备方法。

背景技术

结直肠癌是胃肠道系统最为常见的恶性肿瘤之一，在西方居肿瘤死亡的第二位。随着经济的发展、人们生活方式及膳食结构的变化，其发病率在逐年增高，尤其近几年来，以4％的速度递增。1993年，我国恶性肿瘤死亡调查结果，结直肠癌死亡率在城市为8.61/10万，在农村为5.34/10万，均比1973年死亡回顾调查之2.37/10万为高。

手术治疗是结直肠癌治疗的主要方法，其成功率取决于疾病的发展程度；手术后往往需要化疗。对于局部晚期的结直肠癌患者，术前或术后辅助放疗，局部复发率比单纯外科手术有明显的降低。在过去的35年中，氟尿嘧啶一直是最常用的化疗药，但氟尿嘧啶有较重的毒性反应及复杂的给药方案，长期应用可导致神经系统毒性，有的患者还会出现心肌缺血、心绞痛等不良反应，因而在临床上的应用受到了很大的限制。

雷替曲塞(raltitrexed)是由英国泽内卡(Zeneca)公司研制的新型抗癌药物，其化学名称：N-{5-{N-{(3，4-二氢-2-甲基-4-氧-6-喹唑啉基)-甲基}-N-甲氨基}-2-噻吩基}-L-谷氨酸。分子式：C21H22N406S。分子量：458.49。

结构式：

该药为一种喹唑啉叶酸盐类似物，主要用于晚期结肠、直肠癌的治疗，它的抗肿瘤作用是通过对胸苷合酶的专一抑制而产生的。在对结直肠癌的治疗中，raltitrexed的疗效与氟尿嘧啶相似，且对结肠癌细胞系的抑制作用强于氟尿嘧啶，但避免了氟尿嘧啶产生的毒副反应及复杂的给药方法。体外研究表明，Raltitrexed主动运输进入细胞内很快被大量代谢成一系列多聚谷氨酸类化合物，这些多聚谷氨酸类化合物是比母药raltitrexed更强的胸腺嘧啶合成酶(TS)抑制剂，从而抑制细胞DNA的合成，发挥细胞毒性，并且能在细胞潴留，长时间的发挥抑制作用。可以显著提高结直肠癌患者的生存质量，因此，尤其是在晚期结肠直肠癌的治疗中，raltitrexed可替代氟尿嘧啶。

目前，临床应用的Raltitrexed制剂只有注射剂(冻干粉针)，通过血液循环进入体内，治疗结肠癌症。但到达结直肠部位的药物量比较少，且可能发生血液毒性及胃肠道不适等全身性副作用。

发明内容

本发明的目的是提供一种雷替曲塞缓释制剂的配方，该缓释制剂口服肠溶、具有结肠定位的特点，口服后主要在结肠部位溶解、吸收，对治疗结直肠癌这样的局部性疾病更具有针对性，可提高生物利用度，而且可大大降低药物的全身性毒副作用。

本发明的另一个目的是提供上述雷替曲塞缓释制剂的制备方法。

本发明解决其技术问题所采用的技术方案是：一种雷替曲塞缓释制剂，包括片芯和肠溶型包衣层，片芯由有效量的主药雷替曲塞和药用辅料组成，其中的药用辅料主要包括缓释材料、填充剂、润滑剂和粘合剂，且片芯的各组分重量份配比如下：雷替曲塞1.0～5.0份，缓释材料80.0～200.0份，填充剂10～100份，润滑剂2.0～20.0份，粘合剂适量；肠溶型包衣层为肠溶型高分子材料层，其重量为片芯重量的1.0％～25.0％；

其中，上述组分中的缓释材料以亲水性骨架缓释材料为佳，可选自：羟丙甲基纤维素(HPMC)、卡波姆、甲基纤维素(MC)、乙基纤维素(EC)、聚维酮(PVP)、聚乙烯、聚氧、乙烯聚丙烯、乙烯-醋酸乙烯共聚物、羟乙基纤维素、醋酸纤维素、海藻酸钠、甲壳素、氯化钠、羟丙基取代纤维素、交联羧甲基纤维素钠、交联羧甲基淀粉钠、聚乙烯醇、聚苯乙烯、聚羧乙烯、卡波菲、聚苯氯乙烯、十八烷醇、甘油硬脂酸酯、壳多糖、脱乙酰壳多糖、邻苯二甲酸二乙酯、邻苯二甲酸二辛酯、硬脂酸、葡聚糖、聚乙二醇(PEG)、聚丙烯、聚硅氧烷、巴西棕榈蜡、鲸蜡、玉米朊、琼脂、海藻酸钠、明胶、虫胶、果胶、瓜尔树胶、角叉树胶、刺槐豆胶、西黄芪胶、胆固醇、聚乙烯醇和聚丙烯酸树脂类等中的至少一种；

优选自羟丙甲基纤维素、卡波姆、甲基纤维素、乙基纤维素、聚维酮、醋酸纤维素、氯化钠、羟丙基取代纤维素、交联羧甲基纤维素钠、交联羧甲基淀粉钠、聚丙烯酸树脂类等中的至少一种。

上述组分中的填充剂可选自：微晶纤维素(MCC)、淀粉、微粉硅胶、糊精、蔗糖、轻质氧化镁、碳酸钙、葡萄糖、乳糖、硫酸钙、氯化钠、碳酸氢盐、右旋糖、半乳糖、甘露醇、山犁醇、木糖醇、枸橼酸、酒石酸、琥珀酸、胆酸、脱氧胆酸、乙二醇、聚乙二醇、聚维酮、表面活性剂、蛋白质、环糊精等中的至少一种；

优选自微晶纤维素、淀粉、微粉硅胶、β-环糊精、蔗糖、葡萄糖、乳糖等中的至少一种。

上述组分中的润滑剂可选自：硬脂酸、硬脂酸钙、硬脂酸镁、氢化植物油、微粉硅胶或滑石粉等中的任意一种或一种以上的混合物；

优选自硬脂酸钙、硬脂酸镁、微粉硅胶、滑石粉、胶体二氧化硅等中的至少一种。

上述粘合剂可选自：羟丙甲基纤维素、羧甲基纤维素钠、聚乙烯吡咯烷酮K30、聚乙烯吡咯烷酮K90、乙醇、聚维酮(PVP)、糖浆、胶浆、淀粉浆等中的至少一种；

优选自羟丙甲基纤维素、聚乙烯吡咯烷酮K30、乙醇、聚维酮等中的至少一种。

粘合剂一般配成水溶液或乙醇溶液等使用，在制备过程中加入，用量很少，约占制剂总重量1％～3％，而且在最后的干燥过程中会基本被挥干，对制剂的总重量影响极小。

上述缓释材料中的羟丙甲基纤维素可选自以下商品型号：3cp，5cp，6cp，15cp，50cp，4000cp，10000cp，K100，K4M，K15M，K100M，E3，E5，E6，E50，E4M，E10M；

乙基纤维素可选自以下商品型号：4cp，7cp，10cp，20cp，45cp，100cp；

聚乙二醇可选自以下商品型号：200，300，400，600，1000，1450，1500，2000，3350，4000，4600，6000，8000；

卡波姆可选自以下商品型号：卡波姆934，卡波姆934p，卡波姆940，卡波姆941，卡波姆980，卡波姆1342；

聚丙烯酸树脂是指甲基丙烯酸—丙烯酸树酯共聚体类成分为Eudragit的药用树脂系列，如甲基丙烯酸—甲基丙烯酸酯共聚物，甲基丙烯酸-丙烯酸丁酯共聚物，甲基丙烯酸-甲基丙烯酸甲酯共聚物等。

上述组成肠溶型包衣层的肠溶型高分子材料，可选自：甲基丙烯酸—丙烯酸树酯共聚体类成分，聚醋酸乙烯苯二甲酸酯、邻苯二甲酸羧丙甲纤维素酯、醋酸纤维素酞酸酯等中的至少一种。

上述雷替曲塞缓释制剂片芯各组分的重量份配比优选为：雷替曲塞1.0～1.0份，缓释材料120.0～180.0份，填充剂20～60份，润滑剂10.0～20.0份，粘合剂适量。

上述雷替曲塞缓释制剂的肠溶型包衣层重量优选为片芯重量的2.0％～10.0％。

在片芯和肠溶型包衣层之间还可有一内包衣层作为隔离层，该层为亲水凝胶或吸水膨胀型高分子材料层，其重量为片芯重量的1.0％～50.0％；优选为片芯重量的2.0％～5.0％。

组成内包衣层的亲水凝胶或吸水膨胀型高分子材料，可选自多糖及其衍生物(如果胶类，壳聚糖，海藻酸盐类等)，甲基纤维素，羧甲基纤维素，羧丙基纤维素，羧丙甲纤维素，羧乙基纤维素，羧乙基甲基纤维素，卡波普，聚乙烯醇，聚乙二醇，聚乙烯吡咯酮，泊洛沙姆等中的至少一种。

本发明雷替曲塞缓释制剂可通过包括下述步骤的方法制备：

(1)、制备片芯：称取所述份量的雷替曲塞，加入所述份量的药用辅料，混匀，制粒后压成每片含主药0.5～5.0mg的单层片芯；或者将粉末直接压制成每片含主药0.5～5.0mg的片芯；

(2)、包衣：先将所述包衣材料按常规方法配成适量包衣液，用包衣锅在(1)步制得的片芯上均匀包裹至包衣增重达到要求，低温干燥，即可。

包衣液的配制可采用常规的包衣液配制方法，如：一般用水、乙醇、丙酮、异丙酮、或丙酮-乙醇混合溶液等作溶剂以配制包衣液，将包衣材料加入到溶剂中，充分搅拌均匀，即可。包衣液浓度通常为固体含量在2～20％范围内。

根据需要，可在(2)步的外层肠溶型包衣液中加入适量致孔剂(如水溶性的乳糖、PVP、HPMC、PEG等类物质，其用量可为5～20％左右)，或者不加致孔剂而在外层肠溶型包衣完成后在包衣层上用激光打上至少一个直径为0.2～2.0mm的小孔。

在上述第(2)步包裹肠溶型包衣前，还可先在片芯上包裹一层普通包衣作为隔离层，即内包衣层。

与现有技术相比，本发明的有益效果是：与现有的雷替曲塞注射剂相比，本发明雷替曲塞缓释制剂通过口服给药，携带、服用方便；服药后的达峰时间、消除半衰期均明显延长，可明显减少服用次数，给患者带来方便；同时具有口服肠溶、结肠定位的特点，药物主要在结肠部位被溶解、吸收，针对性强，可提高生物利用度，并大大降低毒副作用。

附图说明

图1是本发明实施例5的雷替曲塞缓释片和相同配方的雷替曲塞普通片体外溶出曲线比较示意图。图中，1是指本发明实施例5的雷替曲塞缓释片在pH7.4的磷酸缓冲液中的释药曲线，2是指相同配方的雷替曲塞普通片在0.01mol/L盐酸溶液中的释药曲线。

具体实施方式

下面结合具体实施方式对本发明作进一步的详细描述。

但不应将此理解为本发明上述主题的范围仅限于以下的实施例。在不脱离本发明上述技术思想情况下，根据本领域普通技术知识和惯用手段做出的各种替换或变更，均包括在本发明的范围内。

实施例1

本实施例雷替曲塞普通缓释片由片芯和肠溶型包衣层组成，

其中片芯的各组分及其重量份配比为：

雷替曲塞1份、羟丙甲基纤维素(K15M)125份、乙基纤维素25份、β—环糊精40份、滑石粉10份，PVP适量(配成10％的乙醇溶液作粘合剂)。

包衣层的组分为：

醋酸纤维素2份、聚乙二醇2000 1.5份、邻苯二甲酸二丁酯0.15份。

本实施例制备方法如下：

(1)、制备片芯：称取所述份量的雷替曲塞、羟丙甲基纤维素、乙基纤维素、β—环糊精和滑石粉，混匀后过120～140目筛；加入适量的PVP10％乙醇溶液，混匀，测试混粉主药含量合格后，用压片机压片，制成每片含主药1mg的片芯；

(2)、包衣：先将所述配比的包衣材料加入到适量体积比为2:1的丙酮-乙醇混合溶剂中，配成固体物含量为5％的肠溶型包衣液；将(1)步制得的片芯置于包衣锅内，以70转每分的转速旋转，吹入热空气预热约10min，待片芯温度约为35～40℃时，包衣至包衣增重2％，继续吹入热空气30分钟，然后将包衣片在干燥箱中40℃下干燥固化6～8个小时，即得。

实施例2

本实施例雷替曲塞普通缓释片由片芯和肠溶型包衣层组成，

其中片芯的各组分及其重量份配比为：

雷替曲塞2.0份、羟丙甲基纤维素(K4M)110份、PVP 10份、β—环糊精35份、滑石粉20份。

包衣层的组分为：

醋酸纤维素2份、聚乙二醇20001.0份、纤维醋法酯0.15份。

本实施例制备方法如下：

(1)、制备片芯：称取所述份量的雷替曲塞、羟丙甲基纤维素、PVP、β—环糊精和滑石粉，混匀后过120～140目筛；加入适量的PVP10％乙醇溶液，混匀，测试混粉主药含量合格后，用压片机压片，制成每片含主药2.0mg的片芯；

(2)、包衣：先将所述配比的包衣材料加入到适量水中，配成固体物含量为2％的肠溶型包衣液；将(1)步制得的片芯置于包衣锅内，以60转每分的转速旋转，吹入热空气预热约10min，待片芯温度约为30～35℃时，包衣至包衣增重5％，继续吹入热空气30分钟，然后将包衣片在干燥箱中50℃下干燥固化6～8个小时，即得。

实施例3

本实施例雷替曲塞普通缓释片由片芯和肠溶型包衣层组成，

其中片芯的各组分及其重量份配比为：

雷替曲塞1.5份、羟丙甲基纤维素120份、乳糖55份、硬脂酸镁12份、PVP适量(配成10％的乙醇溶液作粘合剂)。

包衣层的组分为：

聚丙烯酸树脂S1003份、邻苯二甲酸二丁酯0.25份。

本实施例制备方法如下：

(1)、制备片芯：称取所述份量的雷替曲塞、羟丙甲基纤维素、乳糖和硬脂酸镁，混匀后过120～140目筛；加入适量的PVP10％乙醇溶液，混匀，测试混粉主药含量合格后，用压片机压片，制成每片含主药1.5mg的片芯；

(2)、包衣：先将所述配比的包衣材料加入到适量80％的乙醇溶液中，配成固体物含量为10％的肠溶型包衣液；将(1)步制得的片芯置于包衣锅内，以50转每分的转速旋转，吹入热空气预热约10min，待片芯温度约为35～40℃时，包衣至包衣增重10％，继续吹入热空气30分钟，然后将包衣片在干燥箱中40℃下干燥固化6～8个小时；再用激光在包衣层表面单侧打上一个直径为2.0mm的小孔，40～50℃干燥，即得。

实施例4

本实施例雷替曲塞普通缓释片由片芯和肠溶型包衣层组成，

其中片芯的各组分及其重量份配比为：

雷替曲塞3份、聚羧乙烯(Carrboro 974P—NF)150份、乙基纤维素50份、微粉硅胶(Syloid 244)20份、硬脂酸镁9份、PVP适量(配成10％的乙醇溶液作粘合剂)。

包衣层的组分为：

聚丙烯酸树脂L100-55 3份、邻苯二甲酸二丁酯0.2份。

本实施例制备方法如下：

(1)、制备片芯：称取所述份量的聚羧乙烯(Carrboro 974P-NF)与乙基纤维素混匀后，过120～140目筛混合均匀，加入所述份量的微粉硅胶(Syloid244)、硬脂酸镁、及适量的PVP，混匀，再加入所述份量的雷替曲塞，混匀，测试混粉主药含量合格后，用压片机压片，制成每片含主药3mg的片芯；

(2)、包衣：先将所述配比的包衣材料加入到适量丙酮溶剂中，配成固体物含量为8％的肠溶型包衣液；将(1)步制得的片芯置于包衣锅内，以70转每分的转速旋转，吹入热空气预热约10min，待片芯温度约为35～40℃时，包衣至包衣增重25％，继续吹入热空气30分钟，然后将包衣片在干燥箱中40℃下干燥；再用激光在包衣层表面两侧各打上一个直径为0.2mm的小孔，40～50℃干燥，即得。

实施例5

本实施例雷替曲塞普通缓释片由片芯和肠溶型包衣层组成，

其中片芯的各组分及其重量份配比为：

雷替曲塞5份、NaCl 105份、乳糖85份、硬脂酸镁3份、PVP适量(配成10％的乙醇溶液作粘合剂)。

包衣层的组分为：

醋酸纤维素2份，聚乙二醇2000 1.5份，邻苯二甲酸二丁酯0.15份。

本实施例制备方法如下：

(1)、制备片芯：称取所述份量的氯化钠和乳糖，分别过120目筛，加入所述份量的硬脂酸镁，及适量的PVP，混匀，再加入所述份量的雷替曲塞，混匀，测试混粉主药含量合格后，用压片机压片，控制硬度为40～60N，制成每片含主药5mg的片芯；

(2)、包衣：先将所述配比的包衣材料加入到适量体积比为2:1的丙酮-乙醇混合溶剂中，配成固体物含量为5％的肠溶型包衣液，将(1)步制得的片芯置于包衣锅内，以50转每分的转速旋转，吹入热空气预热约10min，待片芯温度约为35～40℃时，包衣至包衣增重5％，继续吹入热空气30分钟，然后将包衣片在干燥箱中40℃下干燥固化6～8个小时，即得。

实施例6

本实施例雷替曲塞普通缓释片由片芯、隔离层(内包衣层)和肠溶型包衣层(外包衣层)组成，

其中片芯的各组分及其重量份配比为：

雷替曲塞2份、NaCl 115份、β—环糊精75份、硬脂酸钙5.0份，PVP适量(配成10％的乙醇溶液作粘合剂)；

内包衣层的组分为：

蔗糖1份、明胶9份。

外包衣层的组分为：

醋酸纤维素2.0份、聚乙二醇2000 1.5份、枸橼酸三乙酯0.20份。

本实施例制备方法如下：

(1)、制备片芯：称取所述份量的雷替曲塞、NaCl和β—环糊精，分别过80目筛后混匀，，加入所述份量的硬脂酸钙，及适量的PVP，混匀后压片，控制硬度为40～60N，制成每片含雷替曲塞2mg的片芯；

(2)、包衣：

先包隔离层：将所述的蔗糖加入到加热后呈熔融状态的明胶中，充分搅拌均匀，以此蔗糖明胶热溶液为包衣液，将(1)步制得的片芯置于包衣锅内，包衣至增重5％，加适量滑石粉，搅拌均匀，使增重2％，35～40℃烘箱中干燥；

再包肠溶型包衣层：将所述的外层包衣材料加入到适量体积比为2:1的丙酮-乙醇混合溶剂中，配成固体物含量为5％的肠溶型包衣液；将前述已包裹隔离层的片芯置于包衣锅内，以50转每分的转速旋转，吹入热空气预热约10min，待片芯温度约为35～40℃时，包衣至包衣增重10％，继续吹入热空气30分钟，然后将包衣片在干燥箱中60℃下干燥固化4～6个小时，即得。

实施例7

本实施例雷替曲塞普通缓释片由片芯、隔离层(内包衣层)和肠溶型包衣层(外包衣层)组成，

其中片芯的各组分及其重量份配比为：

雷替曲塞1.0份、NaCl 80份、乳糖85份、硬脂酸镁2.0份，PVP适量(配成10％的乙醇溶液作粘合剂)；

内包衣层的组分为：

HMPC 3份、PEG 400 0.2份。

外包衣层的组分为：

聚丙烯酸树脂S100 3份，邻苯二甲酸二丁酯0.25份。

本实施例制备方法如下：

(1)、制备片芯：称取所述份量的雷替曲塞、NaCl和乳糖，分别过80目筛后混匀，加入所述份量的硬脂酸镁，及适量的PVP，混匀后压片，控制硬度为40～60N，制成每片含雷替曲塞1mg的片芯；

(2)、包衣：

先包隔离层：以HMPC为包衣材料，适量PEG为增塑剂，加入到适量体积比为2:1的丙酮-乙醇混合溶剂中，配成固体物含量为6％的肠溶型包衣液，将(1)步制得的片芯置于包衣锅内，包衣至包衣增重50％，35～40℃烘箱中干燥6～8h；

再包肠溶型包衣层：将所述配比的外层包衣材料加入到适量体积比为2:1的丙酮-乙醇混合溶剂中，配成固体物含量为2％的肠溶型包衣液；将前述已包裹隔离层的片芯置于包衣锅内，以50转每分的转速旋转，吹入热空气预热约10min，待片芯温度约为35～40℃时，包衣至包衣增重2.5％，继续吹入热空气30分钟，然后将包衣片在干燥箱中40℃下干燥固化6～8个小时，用激光打孔机在包衣片表面两侧肠溶型包衣层上各打上一个直径为0.2mm的小孔，即得。

实施例8

本实施例雷替曲塞普通缓释片由片芯、隔离层(内包衣层)和肠溶型包衣层(外包衣层)组成，

其中片芯的各组分及其重量份配比为：

雷替曲塞2.0份、NaCl 105份、微晶纤维素60份、硬脂酸镁3.0份，PVP适量(配成10％的乙醇溶液作粘合剂)；

内包衣层的组分为：

PVP 2份、滑石粉0.15份。

外包衣层的组分为：

聚丙烯酸树脂L100-55 3份，邻苯二甲酸二丁酯0.25份。

本实施例制备方法如下：

(1)、制备片芯：称取所述份量的雷替曲塞、NaCl和微晶纤维素，分别过80目筛后混匀，加入所述份量的硬脂酸镁，及适量的PVP，混匀后压片，控制硬度为40～60N，制成每片含雷替曲塞2mg的片芯；

(2)、包衣：

先包隔离层：将滑石粉加入5％PVP无水乙醇液中，搅拌均匀，配制成20％的混悬液作为隔离层包衣液，将(1)步制得的片芯置于包衣锅内，包衣至包衣增重10％，35～40℃烘箱中干燥6～8h；

再包肠溶型包衣层：将所述配比的外层包衣材料加入到适量体积比为2:1的丙酮-乙醇混合溶剂中，配成固体物含量为3％的肠溶型包衣液；将前述已包裹隔离层的片芯置于包衣锅内，以50转每分的转速旋转，吹入热空气预热约10min，待片芯温度约为35～40℃时，包衣至包衣增重2％，继续吹入热空气30分钟，然后将包衣片在干燥箱中40℃下干燥固化6～8个小时，用激光打孔机在包衣片表面两侧肠溶型包衣层上各打上一个直径为0.5mm的小孔，即得。

实施例9

本实施例雷替曲塞普通缓释片由片芯、隔离层(内包衣层)和肠溶型包衣层(外包衣层)组成，

其中片芯的各组分及其重量份配比为：

雷替曲塞2.0份、交联羧甲基纤维素钠80份、微晶纤维素60份、预胶化淀粉40份、硬脂酸镁3.0份、胶体二氧化硅1.0份，PVP适量(配成10％的乙醇溶液作粘合剂)；

内包衣层的组分为：邻苯二甲酸醋酸纤维素。

外包衣层的组分为：

聚丙烯酸树脂s100 3份，柠檬酸三乙酯0.25份。

本实施例制备方法如下：

(1)、制备片芯：称取所述份量的雷替曲塞、交联羧甲基纤维素钠、微晶纤维素和预胶化淀粉，分别过80目筛后混匀，加入所述份量的硬脂酸镁、胶体二氧化硅、及适量的PVP，混匀后压片，控制硬度为40～60N，制成每片含雷替曲塞2mg的片芯；

(2)、包衣：

先包隔离层：将包衣材料配成10％的邻苯二甲酸醋酸纤维素(CAP)乙醇溶液作为隔离层包衣液，将(1)步制得的片芯置于包衣锅内，包衣至包衣增重25％，35～40℃烘箱中干燥6～8h；

再包肠溶型包衣层：先将所述配比的外层包衣材料加入到适量80％乙醇溶液中，配成固体物含量为4％的肠溶型包衣液；将前述已包裹隔离层的片芯置于包衣锅内，以50转每分的转速旋转，吹入热空气预热约10min，待片芯温度约为35～40℃时，包衣至包衣增重1％，继续吹入热空气30分钟，然后将包衣片在干燥箱中40℃下干燥固化6～8个小时，用激光打孔机在包衣片表面一侧肠溶型包衣层上打上一个直径为1.0mm的小孔，即得。

实施例10

本实施例雷替曲塞普通缓释片由片芯、隔离层(内包衣层)和肠溶型包衣层(外包衣层)组成，

其中片芯的各组分及其重量份配比为：

雷替曲塞2.5份、硫酸钙35份、乙基纤维素55份、预胶化淀粉40份、硬脂酸镁5份、胶体二氧化硅2份、PVP适量(配成10％的乙醇溶液作粘合剂)；

内包衣层的组分为：玉米朊。

外包衣层的组分为：

Rohm公司生产的肠溶型药用树脂Eudragit L100-55 4份、EudragitS1001份、邻苯二甲酸二甲酯(增塑剂)0.25份、滑石粉0.15份。

本实施例制备方法如下：

(1)、制备片芯：称取所述份量的雷替曲塞、硫酸钙、乙基纤维素和预胶化淀粉，分别过80目筛后混匀，加入所述份量的硬脂酸镁、胶体二氧化硅、及适量的PVP，混匀后压片，控制硬度为40～60N，制成每片含雷替曲塞2mg的片芯；

(2)、包衣：

先包隔离层：将包衣材料配成10％的玉米朊乙醇溶液作为隔离层包衣液，将(1)步制得的片芯置于包衣锅内，包衣至包衣增重2％，35～40℃烘箱中干燥6～8h；

再包肠溶型包衣层：将所述配比的外层包衣材料加入到适量体积比为2:1的丙酮-乙醇混合溶剂中，配成固体物含量为15％的肠溶型包衣液；将前述已包裹隔离层的片芯置于包衣锅内，以50转每分的转速旋转，吹入热空气预热约10min，待片芯温度约为35～40℃时，包衣至包衣增重25％，继续吹入热空气30分钟，然后将包衣片在干燥箱中40℃下干燥固化6～8个小时，用激光打孔机在包衣片表面一侧肠溶型包衣层上打上一个直径为2.0mm的小孔，即得。

发明人将上述实施例1-10的雷替曲塞肠溶缓释片进行体外释放度测定，结果显示，在0.01mol/L盐酸中2小时以上均不释药，在pH7.4的磷酸缓冲液中可缓慢释药，而相同配方制成的雷替曲塞普通片在0.01mol/L盐酸溶液中即迅速溶解，其体外溶出曲线比较示意图见图1。证明其口服后在酸性胃液中也不溶而在肠液中可缓慢溶解，以达到口服肠溶、结肠定位和缓释的效果，使药物达到病灶后能缓慢释放，发挥治疗作用，有利于提高疗效，并减少毒副作用的产生。

Claims (8)

1.一种雷替曲塞缓释制剂，包括片芯和肠溶型包衣层，片芯由有效量的主药雷替曲塞和药用辅料组成，其中药用辅料主要包括缓释材料、填充剂、润滑剂和粘合剂，且片芯的各组分重量份配比为：雷替曲塞1.0～5.0份，缓释材料80.0～200.0份，填充剂10～100份，润滑剂2.0～20.0份，粘合剂适量；肠溶型包衣层为肠溶型高分子材料层，其重量为片芯重量的1.0％～25.0％；

所述的缓释材料选自：羟丙甲基纤维素、卡波姆、甲基纤维素、乙基纤维素、聚维酮、醋酸纤维素、氯化钠、羟丙基取代纤维素、交联羧甲基纤维素钠、交联羧甲基淀粉钠、聚丙烯酸树脂类中的至少一种；

所述的填充剂选自：微晶纤维素、淀粉、微粉硅胶、β-环糊精、蔗糖、葡萄糖、乳糖中的至少一种；

所述的润滑剂选自：硬脂酸钙、硬脂酸镁、微粉硅胶、滑石粉、胶体二氧化硅中的至少一种；

所述的粘合剂选自：羟丙甲基纤维素、聚乙烯吡咯烷酮K30、乙醇、聚维酮中的至少一种；

所述的肠溶型高分子材料选自：甲基丙烯酸—丙烯酸树脂共聚体类成分、聚醋酸乙烯苯二甲酸酯、邻苯二甲酸羧丙甲纤维素酯、醋酸纤维素酞酸酯中的至少一种。

2.根据权利要求1所述的雷替曲塞缓释制剂，其特征在于：所述片芯各组分的重量份配比为：雷替曲塞1.0份，缓释材料120.0～180.0份，填充剂20～60份，润滑剂10.0～20.0份，粘合剂适量。

3.根据权利要求1所述的雷替曲塞缓释制剂，其特征在于：所述的肠溶型包衣层重量为片芯重量的2.0％～10.0％。

4.根据权利要求1所述的雷替曲塞缓释制剂，其特征在于：所述的片芯和肠溶型包衣层之间还有一内包衣层作为隔离层，该层为亲水凝胶或吸水膨胀型高分子材料层，其重量为片芯重量的1.0％～50.0％。

5.根据权利要求4所述的雷替曲塞缓释制剂，其特征在于：所述内包衣层的重量为片芯重量的2.0％～5.0％。

6.根据权利要求4所述的雷替曲塞缓释制剂，其特征在于：所述的亲水凝胶或吸水膨胀型高分子材料选自：果胶、壳聚糖、海藻酸盐、甲基纤维素、羧甲基纤维素、羧丙基纤维素、羧丙甲纤维素、羧乙基纤维素、羧乙基甲基纤维素、卡波普、聚乙烯醇、聚乙二醇、聚乙烯吡咯烷酮、泊洛沙姆中的至少一种。

7.一种权利要求1-6中任一项所述的雷替曲塞缓释制剂的制备方法，包括下述步骤：

(1)、制备片芯：称取所述份量的雷替曲塞，加入所述份量的药用辅料，混匀，制粒后压成每片含主药0.5～5.0mg的单层片芯；或者将粉末直接压制成每片含主药0.5～5.0mg的片芯；

(2)、包衣：先将所述包衣材料按常规方法配成适量包衣液，用包衣锅在(1)步制得的片芯上均匀包裹至包衣增重达到要求，低温干燥，即可。

8.权利要求7所述的雷替曲塞缓释制剂的制备方法，其特征在于：在(2)步的外层肠溶型包衣液中加入适量致孔剂，或者不加致孔剂而在外层肠溶型包衣完成后在包衣层上用激光打上至少一个直径为0.2～2.0mm的小孔。