CN1562034A - 格列吡嗪盐酸二甲双胍肠溶制剂及其药物释放度的测定方法 - Google Patents

Abstract

本发明涉及格列吡嗪盐酸二甲双胍肠溶片及肠溶胶囊处方选择，制剂工艺以及片或胶囊中格列吡嗪释放度的测定，将两种降血糖的经典药物格列吡嗪及盐酸二甲双胍按处方量组合，制成肠溶片及肠溶胶囊，增加两种药物的协同作用，减少机体的胰岛素抵抗，降低了药物的不良反应，可更好控制2型糖尿病患者的血糖水平。同时本发明也建立了格列吡嗪盐酸二甲双胍肠溶片及肠溶胶囊中格列吡嗪释放度的测定方法，为药物的质量提供了保证。

Description

格列吡嗪盐酸二甲双胍肠溶制剂 及其药物释放度的测定方法

【技术领域】

本发明涉及药物制剂，特别是格列吡嗪盐酸二甲双胍降糖肠溶制剂及其中的格列吡嗪的释放度的测定方法。

【背景技术】

糖尿病是一种常见病和多发病，同时也是一种世界性的疾病，据世界卫生组织统计，1985年全世界约有3000万糖尿病人，至1997年增至1.35亿，1999年增加到1.43亿，据估计2010年将达到2.4亿。我国的官方报告，2002年糖尿病人约4000万，到2010年，将增加6000万。这是一个巨大的疾病群体，其严重的并发症，对人民健康造成巨大影响，对政府、社会造成巨大的经济负担。如何控制糖尿病的发生和发展，以及控制并发症的发生，最主要的是控制住血糖。格列吡嗪盐酸二甲双胍胃溶片及胃溶胶囊降糖作用迅速，确切，可以有效控制血糖，减少并发症的发生和发展，格列吡嗪盐酸二甲双胍胃溶片及胃溶胶囊具有一定的酸性，长期服用，临床上发现服用此药的糖尿病患者30～60％患有“胃轻瘫”的并发症，主要症状是烧心、厌食、恶心、呕吐、腹账、便泌等。

基于以上因素，我们开发了格列吡嗪盐酸二甲双胍肠溶制剂。按药典附录的要求，格列吡嗪盐酸二甲双胍肠溶制剂应进行药物释放度的检查，由于该处方制剂中两种主药成分的比例相差较大，应用紫外分光光度法测定释放溶液中格列吡嗪干扰较大，无法测定。目前国内外未见有关格列吡嗪盐酸二甲双胍肠溶制剂中药物释放度测定方法的报道。

【发明内容】

为了解决上述问题，本发明的目的是研制开发疗效确切，安全性高，不良反应少的格列吡嗪盐酸二甲双胍肠溶制剂及其中的药物释放度的测定方法。

本发明的技术方案如下：

一种降糖肠溶制剂，由格列吡嗪与盐酸二甲双胍以及药物可接受的载体组成。

本发明所述的降糖肠溶制剂，是格列吡嗪盐酸二甲双胍肠溶片或肠溶胶囊。肠溶胶囊的囊壳为肠溶囊壳。肠溶片为薄膜衣片，薄膜衣料为：a.聚合物：醋酸纤维酞酸酯(CAP)、甲基丙稀酸共聚物、聚乙烯醇酞酸酯(PVAP)、虫胶、醋酸纤维素苯三酸酯(CAT)、羟丙甲纤维素酞酸酯(HPMCP)；b.增塑剂：(1)多醇类：甘油、丙二醇、聚乙二醇(200-6000)；(2)有机酯类：酞酸酯，二丁基癸二酸酯，枸橼酸酯，甘油工酯酸酯，柠檬酸三乙酯；(3)油类/甘油酯：蓖麻油，甘油单醋酸酯，精制椰子油。

本发明所述的降糖肠溶制剂，所述的格列吡嗪和盐酸二甲双胍的重量比为1.0-5.0∶100-500，优选的比值为1∶100或1∶200；具体的含量分别为2.5毫克∶250毫克、2.5毫克∶500毫克和5.0毫克∶250毫克。

本发明所述的降糖肠溶制剂的工艺流程为：格列吡嗪粉碎后过筛，与预胶化淀粉、羧甲淀粉钠配料混合均匀，将盐酸二甲双胍粉碎过筛后，与上述混合物混匀，5％PVP乙醇溶液制软材，制颗粒，干燥，整粒，加硬酯酸镁总混，制成半成品，进行含量检测，合格后压片，片芯检测合格，包簿膜衣，检测合格，内包装，外包装，检验合格后，入库。

格列吡嗪盐酸二甲双胍肠溶制剂药理作用机制及主要药效学：

格列吡嗪盐酸二甲双胍肠溶制剂包含两种抗高血糖的经典药物格列吡嗪及盐酸二甲双胍，上述二者联合用药，可更好控制2型糖尿病患者的血糖水平，其作用机制如下：

(1)格列吡嗪可刺激胰腺β细胞释放胰岛素，同时刺激α细胞使高血糖素受到抑制从而降低血糖；二甲双胍可促进肌肉对葡萄糖的利用，降低肝葡萄糖量，同时增加周围组织对糖的无氧酵解，双重功效降低血糖。

(2)格列吡嗪对体重影响不明显，但可以降低血小板聚集和黏附，调节血脂；二甲双胍可降低肥胖病人的体重，曾用作减肥药，二者联合应用，可更好的控制病人体重。

格列吡嗪与盐酸二甲双胍联合用药的主要药效学：

研究表明，磺脲类药物与二甲双胍联用有明显的相加作用，联用较单独用副作用少。在一组随机、双盲对照研究中，632例患者，治疗前平均空腹血糖(fasting plasma glucose，FPG)水平13.9mmol/L，糖化血红蛋白Alc(glyoosylated hemoglobin，HbAlc)水平8.8％，一组服用全剂量格列吡嗪(5mg/d)转换成全剂量的二甲双(＜2500mg/d)，另一组继续接受单用格列吡嗪，或两药继续联用。单用格列吡嗪连续治疗者，血糖控制不理想，把格列吡嗪转换成二甲双胍治疗效果也不理想。而联合治疗者，疗效增加。观察6个月，联合使用者能降低HbAlc达1.5％～2.0％，接近7％水平，低于两者中任一单独应用。用二甲双胍治疗的主要副作用是恶心和腹泻，但轻微和短暂。

在糖尿病确诊以后，血糖明显升高之前，磺脲类药物加二甲双胍的疗效优于单一疗法。观察了144例最近诊断2型糖尿病患者，把他们分成三组：格列吡嗪治疗组、二甲双胍治疗及小剂量的两者联合治疗组，最大剂量使用如下：格列吡嗪5mg/d，二甲双胍500mg/d，小剂量联合为格列吡嗪2.5mg/d，二甲双胍250mg/d，当血糖控制不理想时可大剂量联合治疗。单用二甲双胍、单用格列吡嗪及小剂量联合滴定剂量治疗6个月，大约2/3患者得到良好的控制，平均HbAlc为5.3％～6.2％。联合治疗与单一治疗(格列吡嗪或二甲双胍)同样有效，但很少出现低血糖症状，体重增加较单用格列吡嗪少。胃肠道反应较单用二甲双胍少。血糖得到良好控制的3组患者，治疗前FPG大约为8.9mmol/L。单一治疗及小剂量联合治疗组均有1/3患者未能达到良好控制。全剂量治疗组患者的疗效是好的，这组患者开始治疗前FPG水12.8mmol/L，经6个月治疗后HbAlc降至6％。

本发明所述的降糖肠溶制剂疗效确切，安全性高，不良反应少生产过程可控性强。本发明的问世将给糖尿病患者带来福音。

下面是格列吡嗪盐酸二甲双胍肠溶片及胶囊与单剂的疗效和不良反应的比较：

单用盐酸二甲双胍或格列吡嗪治疗糖尿病药量比肠溶片多，24周后一线治疗的结果是：肠溶片比单用盐酸二甲双胍或格列吡嗪所能控制HbAlc正常的比例高，未能控制HbAlc正常的比例低。18周后一线治疗的结果是：肠溶片比单用盐酸二甲双胍或格列吡嗪对HbAlc的影响明显，对患者的体重无明显的影响。单用盐酸二甲双胍或格列吡嗪，约有20％的患者出现胃肠道不良反应，0.5％的患者出现低血糖，而肠溶片所能引起的胃肠道不良反应和低血糖明显降低。

注：葡萄糖与血红蛋白(Hb)长时间接触后，经缓慢的非酶缩合反应，生成糖化血红蛋白(HbAlc)，其糖化的程度与平均血糖水平呈正相关。HbAlc水平稳定，不受一过性血糖升高的影响，测定HbAlc可以反映出人体8～12周内的平均血糖水平，是目前国内外公认的评价糖尿病人总体血糖控制水平及判断血糖控制状态的重要指标。

格列吡嗪盐酸二甲双胍肠溶制剂的格列吡嗪释放度的测定方法下：

采用高效液相色谱法使盐酸二甲双胍和格列吡嗪分离后，然后进行测定。本法简便、准确、专属性强，可用于肠溶片及肠溶胶囊中的格列吡嗪释放度的测定。但在试验中我们发现格列吡嗪在pH6.8的磷酸盐缓冲液中，色谱峰分裂，影响测定，为此我们进行了有关研究，具体方法为：

仪器与试药

仪器：ZRS-6智能溶出仪(天津大学无线电厂)

高效液相色谱仪(日本岛津公司)(LC-10AT VP泵，SPD-10AVP检测器)

色谱柱：十八烷基硅烷键合硅胶C18柱Kromasil(5μm，4.6×150mm)(北京超能自控实验技术研究所)N2000色谱工作站(浙江大学智能信息工程研究所)UV-2401PC紫外可见光分光光度计(岛津公司)

试药：乙腈(色谱纯)、冰醋酸、磷酸钠、盐酸、氢氧化钠(均为A.R.)、三蒸水。

色谱条件与系统适应性试验

用十八烷基硅烷键合硅胶为填充剂；以乙腈-0.06％冰醋酸溶液(50∶50)为流动相；流速为0.8ml/min；检测波长为275nm；柱温30℃；进样量20μl；理论板数按格列吡嗪峰计算应不低1500。

释放度方法

取本品，照释放度测定法(中国药典2000版附录XD第二(2)法)，采用溶出度测定法中国药典2000版附录XC)第三法的装置。先以盐酸溶液(9→1000)250ml为溶剂，转速为每分钟75转，依法操作，经2小时，检查供试品均不得有裂缝或崩解等现象，继以磷酸盐缓冲液(pH6.8)250ml为溶剂，转速不变，继续依法操作，经45分钟时，取溶液滤过，精密量取续滤液5ml，置25ml量瓶中，加流动相稀释至刻度，摇匀，作为供试品溶液；另取格列吡嗪对照品约20mg，置100ml量瓶中，加流动相约75ml，超声约2分钟，加流动相稀释至刻度，摇匀，精密量取1ml，置100ml量瓶中，加流动相稀释至刻度，摇匀，作为对照品溶液。取上述两种溶液各20ul注入液相色谱仪，记录色谱图，按外标法以峰面积计算出供试品的溶出度。

【具体实施方式】

实施方式一：格列吡嗪盐酸二甲双胍肠溶片处方格列吡嗪2.5g，盐酸二甲双胍250.0g，预胶化淀粉40.0g，羧甲淀粉钠2.5g，聚维酮K30乙醇溶液(5％)适量，硬脂酸镁3.0g，欧巴代(肠溶型)适量，制成1000片。

处方中格列吡嗪、盐酸二甲双胍为主药，预胶化淀粉为填充剂，5％聚维酮K30(PVP)乙醇溶液为粘合剂，羧甲淀粉钠崩解剂，硬脂酸镁为润滑剂，欧巴代为薄膜包衣材料，其组成为：a.聚合物：(1)醋酸纤维酞酸酯(CAP)；(2)甲基丙稀酸共聚物；(3)聚乙烯醇酞酸酯(PVAP)；(4)虫胶；(5)醋酸纤维素苯三酸酯(CAT)；(6)羟丙甲纤维素酞酸酯(HPMCP)。b.增塑剂：(1)多醇类：甘油、丙二醇、聚乙二醇(200-6000)；(2)有机酯类：酞酸酯，二丁基癸二酸酯，枸橼酸酯，甘油工酯酸酯，柠檬酸三乙酯；(3)油类/甘油酯：蓖麻油，甘油单醋酸酯，精制椰子油。

制剂工艺：称取处方量的格列吡嗪(粉碎过120目筛)与预胶化淀粉混匀，按处方量等量递加加入羧甲淀粉钠混合均匀，然后按处方量等量递加加入粉碎过80目筛的盐酸二甲双胍粉末混合均匀，加入适量5％聚维酮K30(PVP)乙醇溶液制软材，过20目筛制颗粒，于60℃干燥4h，过16目筛整粒，加处方量的硬酯酸镁与颗粒总混均匀，检测含量，算出片重，选择相应冲模压片，检验合格后，将压出的片进行簿膜包衣，然后铝塑内包，装盒、装箱、打包，检验合格后入库。

实施方式二：高效液相法测定肠溶制剂中格列吡嗪的释放度

取规格为2.5毫克和250毫克的肠溶片6粒，照释放度测定法(中国药典2000版附录XD第二(2)法)，采用溶出度测定法中国药典2000版附录XC)第三法的装置。先以盐酸溶液(9→1000)250ml为溶剂，转速为每分钟75转，依法操作，经2小时，检查供试品均不得有裂缝或崩解等现象，继以磷酸盐缓冲液(pH6.8)250ml为溶剂，转速不变，继续依法操作，经45分钟时，取溶液滤过，精密量取续滤液5ml，置25ml量瓶中，加流动相稀释至刻度，摇匀，作为供试品溶液；另取格列吡嗪对照品约20mg，置100ml量瓶中，加流动相约75ml，超声约2分钟，加流动相稀释至刻度，摇匀，精密量取1ml，置100ml量瓶中，加流动相稀释至刻度，摇匀，作为对照品溶液。取上述两种溶液各20ul注入液相色谱仪，记录色谱图，按外标法以峰面积计算出供试品的溶出度。结果如下：

A(对照)＝553849、A(样品1)＝474186、A(样品2)＝475026、

A(样品3)＝474635、A(样品4)＝476362、A(样品5)＝471263、

A(样品6)＝475219、W(对照)＝0.0201g、F(样品)＝10000、

F(样品)＝1250

计算公式％＝W(对照)×A(样品)×F(样品)×0.998×0.9992×100％/A(对照)×F(对照)×0.0025

片(样品1)％＝0.0201×474186×1250×0.998×0.9992×100％/553849×10000×0.0025＝85.8％

片(样品2)％＝86.0％、片(样品3)％＝85.9％、

片(样品4)％＝86.2％、片(样品5)％＝85.3％、

片(样品6)％＝86.0％

从上述的结果可知，本品的释放度符合规定(不低于70％)。

Claims (10)

1、一种降糖肠溶制剂，含有格列吡嗪与盐酸二甲双胍。

2、根据权利要求1所述的降糖肠溶制剂，是格列吡嗪盐酸二甲双胍肠溶片或肠溶胶囊。

3、根据权利要求1或2所述的降糖肠溶制剂，所述的格列吡嗪和盐酸二甲双胍的重量比为1.0-5.0∶100-500。(指比值范围)

4、根据权利要求3所述的降糖肠溶制剂，所述的格列吡嗪和盐酸二甲双胍的重量比为1∶100。

5、根据权利要求3所述的降糖肠溶制剂，所述的格列吡嗪和盐酸二甲双胍的重量比为1∶200。

6、根据权利要求4所述的降糖肠溶制剂，所述的格列吡嗪和盐酸二甲双胍的含量分别为2.5毫克和250毫克。

7、根据权利要求5所述的降糖肠溶制剂，所述的格列吡嗪和盐酸二甲双胍的含量分别为2.5毫克和500毫克。

8、根据权利要求4所述的降糖肠溶制剂，所述的格列吡嗪和盐酸二甲双胍的含量分别为5.0毫克和500毫克。

9、根据权利要求2、4或5所述的降糖肠溶制剂，所述的肠溶片为薄膜衣片，薄膜衣料为：a.聚合物：醋酸纤维酞酸酯(CAP)、甲基丙稀酸共聚物、聚乙烯醇酞酸酯(PVAP)、虫胶、醋酸纤维素苯三酸酯(CAT)、羟丙甲纤维素酞酸酯(HPMCP)；b.增塑剂：多醇类、有机酯类、油类/甘油酯。肠溶胶囊，囊壳为肠溶囊壳。

10、一种格列吡嗪盐酸二甲双胍肠溶制剂中格列吡嗪释放度的测定方法，步骤如下：

色谱条件与系统适应性试验：

用十八烷基硅烷键合硅胶为填充剂；以乙腈-0.06％冰醋酸溶液(50∶50)为流动相；流速为0.8ml/min；检测波长为275nm；柱温30℃；进样量20μl；理论板数按格列吡嗪峰计算应不低1500；

对照品溶液的制备：取格列吡嗪对照品约20mg，置100ml量瓶中，加流动相约75ml，超声约2分钟，加流动相稀释至刻度，摇匀，精密量取1ml，置100ml量瓶中，加流动相稀释至刻度，摇匀。

供试品溶液：先以盐酸溶液(9→1000)250ml为溶剂，转速为每分钟75转，依法操作，经2小时，检查供试品均不得有裂缝或崩解等现象，继以磷酸盐缓冲液(pH6.8)250ml为溶剂，转速不变，继续依法操作，经45分钟时，取溶液滤过，精密量取续滤液5ml，置25ml量瓶中，加流动相稀释至刻度，摇匀，作为供试品溶液；

测定法：取上述两种溶液各20ul注入液相色谱仪，记录色谱图，按外标法以峰面积计算出供试品的释出度。