CN101953809A

CN101953809A - 格列美脲分散片及其制法和检测方法

Info

Publication number: CN101953809A
Application number: CN 200910023340
Authority: CN
Inventors: 赵涛
Original assignee: SHAANXI BUCHANG PHARMACEUTICAL CO Ltd
Current assignee: SHAANXI BUCHANG PHARMACEUTICAL CO Ltd
Priority date: 2009-07-16
Filing date: 2009-07-16
Publication date: 2011-01-26

Abstract

本发明公开了一种格列美脲分散片及其制法和检测方法，由格列美脲、预胶化淀粉、微晶纤维素、交联聚维酮、二氧化硅、硬脂酸镁、50％乙醇水溶液等制备而成，具有临床使用方便、确切疗效，能较好地改善临床症状、副作用少、价格便宜的特点，临床用于治疗II型糖尿病。

Description

格列美脲分散片及其制法和检测方法

技术领域

本发明涉及格列美脲分散片及其制法和检测方法，属于医药技术领域。

背景技术

格列美脲(glimepiride)：是新一代磺酰脲类降糖药，由德国Hochst MariomRoussel(HMR)公司开发，1995年9月首次在瑞典以商品名Amaryl上市，1996年经FDA批准进入美国市场，用于治疗节制饮食和从事运动而未能控制的II型糖尿病，它是FDA批准的第一个可与胰岛素同时使用的磺酰脲类降糖药，由于该药与受体的作用时间较短，使胰岛素分泌时间缩短，因此具有较强的节省胰岛素作用，在一定程度上可克服胰岛细胞继发性衰竭，格列美脲具有高效、长效，用药量少(2-4mg/d)副作用小等优点，是目前临床评价很好的磺酰脲类降糖药。

格列美脲临床应用多年，疗效确切，目前国内上市的已有片剂、胶囊等剂型。

分散片是近年来研制开发的一种优良的新剂型，有“固体口服液”之美誉。其集片剂和液体制剂的优点于一身，并克服了两者的不足。具有以下特点：1、崩解时间短、分散状态佳；2、药物溶出迅速、吸收快、生物利用度高；3、不良反应少；4、服用方便且服用方法多样，可以直接吞服或在水中分散后与果汁、牛奶并服，尤其适合老、幼和吞咽困难的患者；5、能用普通片剂生产工艺和设备进行生产；6、口服分散片剂其生物利用度与口服混悬液相当；分散片生产工艺简单，应用普通片剂生产设备即可进行生产。因此为方便临床患者用药，我们选择研制开发了格列美脲分散片。

发明内容

本发明的目的在于提供一种既有确切疗效，又能较好地改善临床症状、副作用少、价格便宜的治疗糖尿病的优良制剂及其制法和检测方法。

本发明技术方案是这样实现的：

每1000片由以下重量配比的活性成分格列美脲和辅料制成，其中格列美脲1.1-4.0g、预胶化淀粉19.0g-76.0g、微晶纤维素10.0g-42.0g、交联聚维酮3.5g-14.0g、二氧化硅0.7g-2.8g、硬脂酸镁0.35g-1.4g、50％乙醇水溶液适量。处方配比优选为：格列美脲2.0g、预胶化淀粉38.0g、微晶纤维素21.0g、交联聚维酮7.0g、二氧化硅1.4g、硬脂酸镁0.7g、50％乙醇水溶液适量。处方中，预胶化淀粉、微晶纤维素为稀释剂，交联聚维酮为崩解剂；二氧化硅为助流剂；硬脂酸镁为润滑剂；50％乙醇水溶液为润湿剂。

上述的处方成分通过以下步骤制备而成分散片：

(1)将原料粉碎过100目筛，备用，其余辅料分别过100目筛，备用；

(2)配制50％的乙醇水溶液，备用；

(3)按照处方量称取原辅料；

(4)将格列美脲与预胶化淀粉、微晶纤维素和交联聚维酮以等量递加的方法混合均匀；

(5)加入润湿剂50％的乙醇水溶液适量，搅拌均匀，制成适宜软材，过20目筛制粒；

(6)颗粒在60℃条件下干燥；

(7)干燥后的颗粒加入二氧化硅和硬脂酸镁过18目筛整粒混合均匀；

(8)半成品化验。测定颗粒中格列美脲的含量，确定片重；

(9)压片；

(10)成品全检，包装入库。

最佳条件生产的成品检测方法如下：

(1)鉴别：

(a)取本发明分散片粉适量(约相当于格列美脲1mg)，加无水乙醇适量，超声处理使格列美脲溶解，滤过，滤液加无水乙醇至100ml，摇匀，照分光光度法(中国药典2005年版二部附录IV A)测定，在228nm波长处有最大吸收；

(b)在含量测定项下记录的色谱图中，供试品主峰的保留时间应与对照品主峰的保留时间一致；

(2)检查：

(a)有关物质取本发明分散片粉适量(约相当于格列美脲20mg)，精密称定，置50ml量瓶中，加甲醇适量，超声使溶解，放冷，加甲醇至刻度，摇匀，滤过，精密量取续滤液5ml，置10ml容量瓶中，加0.01mol/L的磷酸二氢铵溶液(pH 3.5)3ml，用甲醇稀释至刻度，摇匀，作为供试品溶液；精密量取供试品溶液1ml，置100ml量瓶中，加流动相稀释至刻度，摇匀，作为对照溶液(1)；另分别取杂质1(4-[2-[3-乙基-4-甲基-2-氧-3-吡咯啉-1-甲酰胺基]乙基]苯磺酰胺基甲酸乙酯)对照品与杂质2(4-[2-[3-乙基-4-甲基-2-氧-3-吡咯啉-1-甲酰胺基]乙基]苯磺酰胺)对照品各适量，分别用甲醇50ml超声处理后，加流动相制成每1ml中含1μg的溶液，作为对照品溶液(2)与(3)，照含量测定项下的色谱条件，精密量取对照溶液(1)10μl，注入液相色谱仪，调节检测灵敏度，使主成分色谱峰的峰高约为记录仪满量程的10％～15％；再分别量取上述三种溶液各10μl，分别注入液相色谱仪，记录色谱图至主成分峰保留时间的2倍，供试品溶液的色谱图中如有保留时间与对照溶液(2)与(3)相应的杂质峰，按外标法以峰面积计算，其峰面积不得大于对照溶液(2)与(3)的峰面积(0.5％)，量取其它单一杂质峰的峰面积，不得大于对照溶液(1)主成分峰面积的0.5倍(0.5％)，杂质总量不得过2.0％；

(b)含量均匀度取本发明1片，置50ml量瓶中，加甲醇适量，超声使溶解，放冷后，加甲醇稀释至刻度，摇匀，滤过，取续滤液作为供试品溶液。照含量测定项下的方法测定，应符合规定(中国药典2005年版二部附录X E)；

(c)溶出度取本发明，照溶出度测定法(中国药典2005年版二部附录X C第三法)进行测定，以0.02％三羟甲基氨基甲烷溶液200ml为溶剂，转速为每分钟75转，依法操作，45分钟时，取溶液5ml，滤过，取续滤液作为供试品溶液。另精密称取格列美脲对照品约10mg，置100ml量瓶中，加无水乙醇20ml，超声溶解后，放冷，加0.02％三羟甲基氨基甲烷溶液稀释至刻度，摇匀，精密量取5ml置50ml量瓶中，加0.02％三羟甲基氨基甲烷溶液稀释至刻度，摇匀，作为对照品溶液。照含量测定项下的方法进行测定，计算每片的溶出量。限度为标示量的75％，应符合规定；

(d)其它应符合片剂项下有关的各项规定(中国药典2005年版二部附录I A)。

(3)含量测定照高效液相色谱法(中国药典2005年版二部附录V D)测定；

(a)色谱条件与系统适用性试验用十八烷基硅烷键合硅胶为填充剂；以甲醇-0.01mol/L磷酸二氢铵溶液(pH 3.5)(70∶30)为流动相；检测波长为228nm。理论板数按格列美脲峰计算应不低于2000，格列美脲峰与相邻杂质峰的分离度应符合要求；

(b)测定法取本品20片，精密称定，研细，混匀，精密称取细粉适量(约相当于格列美脲10mg)，置50ml量瓶中，加甲醇适量，超声处理使溶解，放冷，用流动相稀释至刻度，摇匀，滤过，精密量取续滤液5ml，置25ml量瓶中，加流动相稀释至刻度，摇匀，作为供试品溶液；另取格列美脲对照品约10mg，置50ml量瓶中，加甲醇超声溶解后，加流动相稀释至刻度，摇匀，精密量取5ml，置25ml量瓶中，加流动相稀释至刻度，摇匀，作为对照品溶液。取上述两种溶液各10μl，分别注入液相色谱仪，记录色谱图。按外标法以峰面积计算，即得。

为了进一步验证格列美脲分散片的临床效果，我们进行了一系列的临床试验，现总结如下：

实验1：观察格列美脲分散片对2型糖尿病患者的疗效。方法：2型糖尿病患者58例，随机分为格列美脲分散片组和格列苯脲片组各29例，观察时间为12周。结果：格列美脲组有效率为89.6％，格列苯脲组为85.5％，二组间差异无显著性；格列美脲在降低空腹血糖、餐后2小时血糖及HbAlc方面与格列苯脲同样有效，但是低血糖发生率低于格列苯脲组，分别为12.7％和30.1％，P＜0.05，有显著差异。结论：格列美脲分散片治疗2型糖尿病与格列苯脲片同样有效，但比格列苯脲片更安全。

实验2：评价格列美脲分散片对单纯饮食或用二甲双胍和/或阿卡波糖治疗控制不满意的2型糖尿病治疗的安全性、耐受性和优效性。方法：用多中心、开放性、非对照性临床研究，入选患者给予格列美脲分散片1.1～4mg，每日早餐前顿服，疗程16周。试验前后测定血糖、糖化血红蛋白、血脂和肝肾功能。结果：132例患者入选，125例患者完成试验，格列美脲治疗16周空腹和餐后2h血糖平均分别下降1.32和1.84mmol.L^-1，糖化血红蛋白平均下降1.9％。治疗后空腹血浆胰岛素水平无变化，HOMA胰岛素抵抗指数明显下降，患者体重指数平均增加0.4kg.m^-2。与格列美脲治疗有关的主要不良事件为低血糖反应和消化道症状，16例次与药物有关的低血糖反应均为轻度，进食后可自行缓解。对血脂和血压无不良影响。结论：格列美脲糖尿病患者的空腹和餐后2h时血糖以及糖化血红蛋白，且不增加空腹胰岛素水平，副作用小，耐受性好，使用较安全。

实验3：对60例2型糖尿病人应用格列美脲分散片治疗，取得较好的疗效。60例2型糖尿病患者，符合1999年WHO诊断标准。其中男39例，女21例，年龄50～75岁，平均60.8±6.5岁，病程1～12年，平均7.5±2.3年，体重指数25.6±4.5岁。其中高血压12例，冠心病3例，无糖尿病肾病、眼底病变。方法：受试者详细记录病史，完成临床和实验室检查。停用其他降糖药物。试验组服用格列美脲分散片，初始剂量为1mg，每次根据血糖增减1mg，至最大剂量6mg/日。对照组服用格列吡嗪片，初始剂量5mg3次/日，分三餐前半小时服用，最大剂量30mg/日。病程为8周。疗程结束时测定血糖、胰岛素、C肽、肝肾功能、血脂和HbA1C。结果：用药后血糖、脂代谢、胰岛素、C肽、肝肾功能等变化：空腹血糖，餐后2小时血糖及HbA1C均为明显降低，血脂呈下降趋势，胰岛素及C肽空腹无明显变化，但餐后2小时明显上升；其他指标：体重指数与治疗前后无统计学意义，心电图于治疗后无明显改变；不良反应较轻，表现为嗜睡、腹胀、上腹不适等。总之，格列美脲分散片是一个安全、有效、病人顺应性好的磺酰脲类降糖药，值得临床应用。

具体实施方式

实施例1：每1000片由以下重量配比的活性成分格列美脲和辅料制成，其中格列美脲1.1g、预胶化淀粉29.0g、微晶纤维素10.0g、交联聚维酮5.3g、二氧化硅0.7g、硬脂酸镁0.5g、50％乙醇水溶液适量。将原料粉碎过100目筛，备用；其余辅料分别过100目筛，备用；配制50％的乙醇水溶液，备用；按照处方量称取原辅料；将格列美脲与预胶化淀粉、微晶纤维素和交联聚维酮以等量递加的方法混合均匀；加入润湿剂50％的乙醇水溶液适量，搅拌均匀，制成适宜软材，过20目筛制粒；颗粒在60℃条件下干燥；干燥后的颗粒加入二氧化硅和硬脂酸镁过18目筛整粒混合均匀；半成品化验。测定颗粒中格列美脲的含量，确定片重；压片；成品全检，包装入库。

实施例2：每1000片由以下重量配比的活性成分格列美脲和辅料制成，其中格列美脲1.6g、预胶化淀粉19.0g、微晶纤维素16.0g、交联聚维酮3.5g、二氧化硅1.0g、硬脂酸镁0.35g、50％乙醇水溶液适量。将原料粉碎过100目筛，备用；其余辅料分别过100目筛，备用；配制50％的乙醇水溶液，备用；按照处方量称取原辅料；将格列美脲与预胶化淀粉、微晶纤维素和交联聚维酮以等量递加的方法混合均匀；加入润湿剂50％的乙醇水溶液适量，搅拌均匀，制成适宜软材，过20目筛制粒；颗粒在60℃条件下干燥；干燥后的颗粒加入二氧化硅和硬脂酸镁过18目筛整粒混合均匀；半成品化验。测定颗粒中格列美脲的含量，确定片重；压片；成品全检，包装入库。

实施例3：每1000片由以下重量配比的活性成分格列美脲和辅料制成，其中格列美脲4.0g、预胶化淀粉57.0g、微晶纤维素42.0g、交联聚维酮11.0g、二氧化硅2.8g、硬脂酸镁1.1g、50％乙醇水溶液适量。将原料粉碎过100目筛，备用；其余辅料分别过100目筛，备用；配制50％的乙醇水溶液，备用；按照处方量称取原辅料；将格列美脲与预胶化淀粉、微晶纤维素和交联聚维酮以等量递加的方法混合均匀；加入润湿剂50％的乙醇水溶液适量，搅拌均匀，制成适宜软材，过20目筛制粒；颗粒在60℃条件下干燥；干燥后的颗粒加入二氧化硅和硬脂酸镁过18目筛整粒混合均匀；半成品化验。测定颗粒中格列美脲的含量，确定片重；压片；成品全检，包装入库。

实施例4：每1000片由以下重量配比的活性成分格列美脲和辅料制成，其中格列美脲3.0g、预胶化淀粉76.0g、微晶纤维素32.0g、交联聚维酮14.0g、二氧化硅2.1g、硬脂酸镁1.4g、50％乙醇水溶液适量。将原料粉碎过100目筛，备用；其余辅料分别过100目筛，备用；配制50％的乙醇水溶液，备用；按照处方量称取原辅料；将格列美脲与预胶化淀粉、微晶纤维素和交联聚维酮以等量递加的方法混合均匀；加入润湿剂50％的乙醇水溶液适量，搅拌均匀，制成适宜软材，过20目筛制粒；颗粒在60℃条件下干燥；干燥后的颗粒加入二氧化硅和硬脂酸镁过18目筛整粒混合均匀；半成品化验。测定颗粒中格列美脲的含量，确定片重；压片；成品全检，包装入库。

实施例5：每1000片由以下重量配比的活性成分格列美脲和辅料制成，其中格列美脲2.0g、预胶化淀粉38.0g、微晶纤维素21.0g、交联聚维酮7.0g、二氧化硅1.4g、硬脂酸镁0.7g、50％乙醇水溶液适量。将原料粉碎过100目筛，备用；其余辅料分别过100目筛，备用；配制50％的乙醇水溶液，备用；按照处方量称取原辅料；将格列美脲与预胶化淀粉、微晶纤维素和交联聚维酮以等量递加的方法混合均匀；加入润湿剂50％的乙醇水溶液适量，搅拌均匀，制成适宜软材，过20目筛制粒；颗粒在60℃条件下干燥；干燥后的颗粒加入二氧化硅和硬脂酸镁过18目筛整粒混合均匀；半成品化验。测定颗粒中格列美脲的含量，确定片重；压片；成品全检，包装入库。

Claims

1.一种格列美脲分散片，其特征在于：每1000片由以下重量配比的活性成分格列美脲和辅料制成，其中格列美脲1.1-4.0g、预胶化淀粉19.0g-76.0g、微晶纤维素10.0g-42.0g、交联聚维酮3.5g-14.0g、二氧化硅0.7g-2.8g、硬脂酸镁0.35g·1.4g、50％乙醇水溶液适量。

2.根据权利要求1所述的格列美脲分散片，其特征在于：每1000片由以下重量配比的活性成分格列美脲和辅料制成，其中格列美脲2.0g、预胶化淀粉38.0g、微晶纤维素21.0g、交联聚维酮7.0g、二氧化硅1.4g、硬脂酸镁0.7g、50％乙醇水溶液适量。

3.根据权利要求1或2所述的格列美脲分散片，其特征在于：预胶化淀粉、微晶纤维素为稀释剂，交联聚维酮为崩解剂，二氧化硅为助流剂，硬脂酸镁为润滑剂，50％乙醇水溶液为润湿剂。

4.根据1-3任一权利要求所述的格列美脲分散片的制备方法，其特征在于包括以下步骤：

(2)配制50％的乙醇水溶液，备用；

(3)按照处方量称取原辅料；

(6)颗粒在60℃条件下干燥；

(8)半成品化验，测定颗粒中格列美脲的含量，确定片重；

(9)压片。

5.根据1-3任一权利要求所述的格列美脲分散片的鉴别方法，其特征在于该方法包括如下方法中的一种或几种：

(1)紫外鉴别：取本发明分散片粉适量，相当于格列美脲1mg，精密称定后加无水乙醇适量，超声处理使格列美脲溶解，滤过，滤液加无水乙醇至100ml，摇匀，照中国药典分光光度法测定，在228nm波长处有最大吸收；

(2)色谱鉴别：在含量测定项下记录的色谱图中，供试品主峰的保留时间应与对照品主峰的保留时间一致。

6.根据1-3任一权利要求所述的格列美脲分散片的检查方法，其特征在于该方法包括如下方法中的一种或几种：

(1)有关物质：取本发明分散片粉适量，相当于格列美脲20mg，精密称定，置50ml量瓶中，加甲醇适量，超声使溶解，放冷，加甲醇至刻度，摇匀，滤过，精密量取续滤液5ml，置10ml容量瓶中，加0.01mol/L、pH3.5的磷酸二氢铵溶液3ml，用甲醇稀释至刻度，摇匀，作为供试品溶液；精密量取供试品溶液1ml，置100ml量瓶中，加流动相稀释至刻度，摇匀，作为对照溶液1；另分别取杂质1对照品，即4-[2-[3-乙基-4-甲基-2-氧-3-吡咯啉-1-甲酰胺基]乙基]苯磺酰胺基甲酸乙酯，与杂质2对照品，即4-[2-[3-乙基-4-甲基-2-氧-3-吡咯啉-1-甲酰胺基]乙基]苯磺酰胺各适量，分别用甲醇50ml超声处理后，加流动相制成每1ml中含1μg的溶液，作为对照品溶液2与3，照含量测定项下的色谱条件，精密量取对照溶液1 10μl，注入液相色谱仪，调节检测灵敏度，使主成分色谱峰的峰高约为记录仪满量程的10％～15％；再分别量取上述三种溶液各10μl，分别注入液相色谱仪，记录色谱图至主成分峰保留时间的2倍，供试品溶液的色谱图中如有保留时间与对照溶液2与3相应的杂质峰，按外标法以峰面积计算，其峰面积不得大于对照溶液2与3的峰面积，即0.5％，量取其它单一杂质峰的峰面积，不得大于对照溶液1主成分峰面积的0.5倍即0.5％，杂质总量不得过2.0％；

(2)含量均匀度：取本发明1片，置50ml量瓶中，加甲醇适量，超声使溶解，放冷后，加甲醇稀释至刻度，摇匀，滤过，取续滤液作为供试品溶液，照中国药典2005年版二部附录XE的含量测定项下的方法测定，应符合规定；

(3)溶出度：取本发明，照中国药典2005年版二部附录XC第三法的溶出度测定法进行测定，以0.02％三羟甲基氨基甲烷溶液200ml为溶剂，转速为每分钟75转，依法操作，45分钟时，取溶液5ml，滤过，取续滤液作为供试品溶液；另精密称取格列美脲对照品约10mg，置100ml量瓶中，加无水乙醇20ml，超声溶解后，放冷，加0.02％三羟甲基氨基甲烷溶液稀释至刻度，摇匀，精密量取5ml置50ml量瓶中，加0.02％三羟甲基氨基甲烷溶液稀释至刻度，摇匀，作为对照品溶液；照含量测定项下的方法进行测定，计算每片的溶出量；限度为标示量的75％，应符合规定。

7.根据1-3任一权利要求所述的格列美脲分散片的含量测定方法，其特征在于：

用十八烷基硅烷键合硅胶为填充剂；以70∶30的甲醇-0.01mol/L、pH 3.5磷酸二氢铵溶液为流动相；检测波长为228nm；理论板数按格列美脲峰计算应不低于2000，格列美脲峰与相邻杂质峰的分离度应符合要求；取本发明20片，精密称定，研细，混匀，精密称取细粉适量，约相当于格列美脲10mg，置50ml量瓶中，加甲醇适量，超声处理使溶解，放冷，用流动相稀释至刻度，摇匀，滤过，精密量取续滤液5ml，置25ml量瓶中，加流动相稀释至刻度，摇匀，作为供试品溶液；另取格列美脲对照品约10mg，置50ml量瓶中，加甲醇超声溶解后，加流动相稀释至刻度，摇匀，精密量取5ml，置25ml量瓶中，加流动相稀释至刻度，摇匀，作为对照品溶液；取上述两种溶液各10μl，照中国药典高效液相色谱法，分别注入液相色谱仪，记录色谱图；按外标法以峰面积计算，含分子式为C₂₄H₃₄N₄O₅S的格列美脲应为标示量的90.0％～110.0％。

8.根据1-3任一权利要求所述的格列美脲分散片在制备降血糖药物中的应用。