CN101380311B - 盐酸二甲双胍缓释片及其制备方法 - Google Patents
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Abstract
本发明公开了一种盐酸二甲双胍缓释片,由重量百分比为68%的盐酸二甲双胍、18~22%的缓释材料和余量的药用辅料制成,其中所述缓释材料选用羟丙甲纤维素K100和山嵛酸甘油酯配比组合,且羟丙甲纤维素K100与和山嵛酸甘油酯的重量比是:1:0.1~0.5。本发明的盐酸二甲双胍缓释片片和片之间,批和批之间体外释放差异很小,具有疗效好、药效长、副作用小、病人服用次数少及使用方便等优点;既具有治疗缓解II型糖尿病症状的作用,更兼有预防突然发病,保护病人日常生活和安全度过发病高峰期的独特优点,给病人的治疗和自身预防突然发病提供了可靠的手段和极大的方便。
Description
技术领域
本发明涉及一种治疗糖尿病的缓释片及其制备,具体涉及一种治疗糖尿病的口服药物盐酸二甲双胍缓释片及其制备方法。属药物制剂技术领域。
背景技术
盐酸二甲双胍缓释片是由青岛黄海制药有限责任公司研制,于2004年1月获得批准文号,用于II型糖尿病。商品名麦特美。剂型为缓释片剂,剂量为500mg/片。用法用量:每日口服1次,每次1片,每日最大剂量不超过4片。
糖尿病可发生多种并发症,有些还直接威胁到患者的生命。II型糖尿病发生心血管疾病和中风的危险性要比普通人群高出2~4倍,患者会因此而减少寿命5~10年。在所有与糖尿病相关的死亡中,有80%左右与心血管疾病(CVD)有关,因此,医学界一直都积极地采取一切措施,尽最大努力来减少II型糖尿病心血管危险的因素。目前,二甲双胍已被认为是胰岛素增敏剂之一,可有效降低血糖,改善胰岛素抵抗。与胰岛素和磺酰脲类降糖药相比,它对超重糖尿病患者可强化血糖控制,且不增加低血糖的发生,也不增加体重,还可降低大小血管并发症的发生率。英国前瞻性糖尿病研究表明,盐酸二甲双胍可作为治疗型糖尿病的一线用药。但其普通制剂药效维持时间短,生物利用度较低,一日内需多次服药。
缓释片的采用克服了上述普通制剂所存在的缺陷,缓释片与普通片剂有明显的不同:缓释片是将经过测算剂量的药物,用特定的辅料和工艺方法制成的片剂,口服后在消化道内按释放程序定时、定量的释放药物,使人体内的有效血药浓度保持较稳定而持久的状态。因此,缓释片较同类普通片具有:疗效好、药效长、副作用小、病人服用次数少及使用方便等优点。将盐酸二甲双胍制成缓释长效片,使之既有治疗缓解II型糖尿病症状的作用,更兼有降低其副作用,保护病人日常生活的优点,给病人的治疗提供了可靠的手段和极大的方便。但现有的用普通高分子材料制成的盐酸二甲双胍缓释片体外释放有一定的差距,每批之间不很稳定,特别是10小时后各片间及各批间释放差别较大,不能很好的实现定时、定量的释放药物的目的。
发明内容
针对上述现有技术中存在的缺陷,本发明的目的旨在提供一种长效盐酸二甲双胍缓释片及其制备方法。
本发明所述盐酸二甲双胍缓释片,由重量百分比为68%的盐酸二甲双胍、18~22%的缓释材料和余量的药用辅料制成,其特征在于,所述缓释材料选用羟丙甲纤维素K100和山嵛酸甘油酯配比组合,且羟丙甲纤维素K100与和山嵛酸甘油酯的重量比是:1:0.1~0.5。
上述药用辅料是填充剂、润滑剂和粘合剂,其中:填充剂选用乳糖;润滑剂选用硬脂酸镁和滑石粉;粘合剂选用聚乙烯吡咯烷酮K90。
本发明所述盐酸二甲双胍缓释片优选以如下重量百分比的组分制成:
盐酸二甲双胍 68%
羟丙甲纤维素K100 12~20%
山嵛酸甘油酯 2~6%
乳糖 4.8~7%
聚乙烯吡咯烷酮K90 1.8~4%
硬脂酸镁 1.4%
滑石粉 1.8%。
进一步的,本发明所述缓释片最优选以如下重量百分比的组分制成:
盐酸二甲双胍 68%
羟丙甲纤维素K100 16.0%
山嵛酸甘油酯 4.0%
乳糖 6.0%
聚乙烯吡咯烷酮K90 2.8%
硬脂酸镁 1.4%
滑石粉 1.8%。
本发明所述盐酸二甲双胍缓释片的制备方法,步骤是:
按照组分量分别备料,先将粘合剂溶于乙醇中,搅拌溶解至澄明,保存备用;将盐酸二甲双胍、缓释材料和填充剂分别按照药用级粉碎并过筛;然后将其混和均匀,加入上述备用的粘合剂制成适宜软材,用16~24目筛制粒,45~55℃干燥,干燥后用16~24目整粒,在整好的颗粒中加入润滑剂,混合均匀;然后应用已有技术制成片剂。
其中,所述主药和辅料过筛优选用80~120目不锈钢筛;所述制粒和整粒选优用20~22目筛。
本发明技术方案中采用了羟丙甲纤维素K100和山嵛酸甘油酯配比组合,制成盐酸二甲双胍缓释片。它与用普通高分子材料制成的盐酸二甲双胍缓释片有明显的不同:药物从山嵛酸甘油酯基体中的释放遵循Higuchi扩散模型,即药物的释放量同时间的平方根成正比关系,山嵛酸甘油酯同羟丙甲纤维素K100按比例配合使用可有效调节主药的释放,具有良好的可压性及稳定性。因此,本发明工艺处方制成的盐酸二甲双胍缓释片较同类剂型具有:工艺稳定,片和片之间,批和批之间体外释放差异很小,疗效更加确切的优点,给病人的治疗提供了可靠的手段和极大的方便。
1918年,药学家发现植物中的胍类物质可减少尿糖,并将目标锁定在山羊豆(法国紫丁香,Galega officinalis,goat’srue)上;1922年,爱尔兰的科学家将紫丁香中具有降血糖作用的成分二甲双胍首次合成成功;1957年,由百时美施贵宝(BMS)拥有专利权的二甲双胍在法国首次被获准作为降糖药物运用于临床,并命名为“格华止(Glucophage)”。在之后的50年里,作为最早的口服降糖药之一的二甲双胍,成为了2型糖尿病治疗的经典用药,并于1994年12月29日获得美国FDA的上市批准。1998年,UKPDS里程碑研究(英国糖尿病前瞻性研究)肯定了二甲双胍心血管保护的长期益处;2002年,欧盟批准格华止用于10~16岁儿童2型糖尿病的治疗。BMS公司的(I)专利原本应于当年3月3日到期,2005年就是基于这项对10~16岁2型糖尿病儿童患者的临床研究,FDA将格华止(I)的专利期延长了6个月。2007年,二甲双胍还成为新版中国糖尿病指南中肥胖患者的唯一首选口服降糖药物。
缓释材料选用羟丙甲纤维素K100和山嵛酸甘油酯。采用K100高粘度型羟丙甲纤维素作为骨架材料制备的缓释剂具有可控性强,可压性好,储存期稳定等特点。山嵛酸甘油酯可有效调节主药的释放,具有良好的可压性及稳定性。
本发明的突出优点在于:采用了羟丙甲纤维素K100和山嵛酸甘油酯配比组合,制成盐酸二甲双胍缓释片,工艺稳定,片和片之间,批和批之间体外释放差异很小。由于口服后在消化道内按程序释放药物,稳定而持久的保持人体内的有效血药浓度,因此本发明的盐酸二甲双胍缓释片具有疗效好、药效长、副作用小、病人服用次数少及使用方便等优点。将盐酸二甲双胍制成缓释长效片,使之既有治疗缓解II型糖尿病症状的作用,更兼有预防突然发病,保护病人日常生活和安全度过发病高峰期的独特优点,给病人的治疗和自身预防突然发病提供了可靠的手段和极大的方便。
本发明的缓释制剂完全达到了缓释制剂的要求,体外释放度试验(参照中国药典2000年版二部附录XD和附录XC)结果证明如下:
1小时:20~40%
3小时:40~65%
10小时:≥75%。
本发明的盐酸二甲双胍缓释片(新处方),同普通高分子材料制成的盐酸二甲双胍缓释片(旧处方)体外释放度的比较:
新处方 | 旧处方 |
批号:807028 | 批号:806005 |
1h:29%、29%、29%、28%、31%、28%均:29% | 1h:25%、28%、30%、27%、28%、24%均:27% |
3h:51%、52%、52%、51%、53%、51%均:52% | 3h:48%、50%、52%、49%、49%、46%均:49% |
10h:89%、88%、84%、89%、86%、88%均:87% | 10h:80%、82%、88%、78%、82%、79%均:82% |
批号:807029 | 批号:806006 |
1h:30%、31%、31%、30%、30%、31%均:30% | 1h:31%、34%、28%、27%、30%、33%均:31% |
3h:52%、53%、52%、52%、53%、53%均:52% | 3h:56%、50%、55%、56%、50%、58%均:55% |
10h:87%、87%、90%、90%、86%、90%均:88% | 10h:91%、93%、88%、87%、93%、96%均:91% |
批号:808001 | 批号:806008 |
1h:30%、30%、31%、31%、30%、30%均:30% | 1h:35%、35%、34%、28%、34%、28%均:32% |
3h:52%、52%、52%、52%、52%、52%均:52% | 3h:60%、58%、59%、53%、61%、55%均:58% |
10h:85%、85%、87%、87%、86%、87%均:86% | 10h:95%、93%、94%、87%、94%、88%均:92% |
批号:808002 | 批号:806010 |
1h:32%、32%、33%、32%、32%、32%均:32% | 1h:27%、25%、30%、32%、27%、27%均:28% |
3h:54%、53%、54%、54%、54%、54%均:54% | 3h:46%、45%、55%、51%、48%、47%均:49% |
10h:89%、91%、91%、88%、88%、89%均:89% | 10h:81%、79%、88%、87%、83%、78%均:83% |
批号:808003 | 批号:806012 |
1h:32%、31%、31%、31%、31%、31%均:31% | 1h:35%、31%、34%、28%、28%、29%均:31% |
3h:52%、51%、52%、51%、53%、52%均:52% | 3h:61%、58%、59%、48%、49%、49%均:54% |
10h:85%、85%、86%、86%、85%、87%均:86% | 10h:94%、94%、95%、87%、84%、88%均:90% |
批号:808004 | 批号:806016 |
1h:31%、31%、31%、31%、31%、31%均:31% | 1h:36%、36%、34%、34%、28%、29%均:33% |
3h:54%、54%、53%、54%、54%、54%均:54% | 3h:60%、61%、59%、61%、50%、52%均:57% |
10h:87%、89%、89%、89%、89%、88%均:88% | 10h:92%、95%、88%、93%、82%、82%均:89% |
批号:808005 | 批号:806018 |
1h:32%、32%、32%、32%、32%、31%均:32% | 1h:24%、29%、24%、27%、32%、25%均:27% |
3h:55%、53%、54%、54%、54%、53%均:54% | 3h:45%、50%、48%、51%、58%、45%均:50% |
10h:94%、87%、90%、88%、89%、87%均:89% | 10h:78%、82%、79%、80%、83%、76%均:80% |
从列表中可看出本发明所述盐酸二甲双胍缓释片(新处方)片和片之间,批和批之间体外释放差异很小,而旧工处方差别较大。
具体实施方式
实施例1
盐酸二甲双胍缓释片,包括主药、缓释材料和其它辅料,其特征在于按下述重量百分比配制而成:主药68%,缓释材料19%,其它辅料13%。
其中所述的缓释片由下述重量配比的原料配制而成:
1000片处方
盐酸二甲双胍 68%
羟丙甲纤维素K100 16.3%
山嵛酸甘油酯 2.7%
乳糖 6.8%
聚乙烯吡咯烷酮K90 3%
干配辅料:
硬脂酸镁 1.4%
滑石粉 1.8%
共制得 1000片
上述羟丙甲纤维素K100、山嵛酸甘油酯为缓释剂,乳糖为填充剂,滑石粉、硬脂酸镁为润滑剂,聚乙烯吡咯烷酮K90的乙醇液为粘合剂。
制备方法:
按照组分量分别备料,先将粘合剂溶于乙醇中,搅拌溶解至澄明,保存备用;将盐酸二甲双胍、缓释材料和填充剂分别按照药用级粉碎并过100~120目不锈钢筛;然后将其混和均匀,加入上述备用的粘合剂制成适宜软材,用22目筛制粒,50℃干燥,干燥后用20目整粒,在整好的颗粒中加入润滑剂,混合均匀;然后应用已有技术制成片剂。
实施例2
盐酸二甲双胍缓释片,包括主药、缓释材料和其它辅料,其特征在于按下述重量百分比配制而成:主药68%,缓释材料18%,其它辅料14%。
其中所述的缓释片由下述重量配比的原料配制而成:
1000片处方
盐酸二甲双胍 68%
羟丙甲纤维素K100 12%
山嵛酸甘油酯 6%
乳糖 7%
聚乙烯吡咯烷酮K90 3.8%
干配辅料:
硬脂酸镁 1.4%
滑石粉 1.8%
共制得 1000片
上述羟丙甲纤维素K100、山嵛酸甘油酯为缓释剂,乳糖为填充剂,滑石粉、硬脂酸镁为润滑剂,聚乙烯吡咯烷酮K90的乙醇液为粘合剂。
制备方法:
按照组分量分别备料,先将粘合剂溶于乙醇中,搅拌溶解至澄明,保存备用;将盐酸二甲双胍、缓释材料和填充剂分别按照药用级粉碎并过100目不锈钢筛;然后将其混和均匀,加入上述备用的粘合剂制成适宜软材,用22目筛制粒,50℃干燥,干燥后用20目整粒,在整好的颗粒中加入润滑剂,混合均匀;然后应用已有技术制成片剂。
实施例3
盐酸二甲双胍缓释片,包括主药、缓释材料和其它辅料,其特征在于按下述重量百分比配制而成:主药68%,缓释材料22%,其它辅料10%。
本发明所述的缓释片由下述重量配比的原料配制而成:
1000片处方
盐酸二甲双胍 68%
羟丙甲纤维素K100 20%
山嵛酸甘油酯 2%
乳糖 4.8%
聚乙烯吡咯烷酮K90 2%
干配辅料:
硬脂酸镁 1.4%
滑石粉 1.8%
共制得 1000片
其中,羟丙甲纤维素K100、山嵛酸甘油酯为缓释剂,乳糖为填充剂,滑石粉、硬脂酸镁为润滑剂,聚乙烯吡咯烷酮K90的乙醇液为粘合剂。
制备方法:
按照组分量分别备料,先将粘合剂溶于乙醇中,搅拌溶解至澄明,保存备用;将盐酸二甲双胍、缓释材料和填充剂分别按照药用级粉碎并过120目不锈钢筛;然后将其混和均匀,加入上述备用的粘合剂制成适宜软材,用24目筛制粒,55℃干燥,干燥后用22目整粒,在整好的颗粒中加入润滑剂,混合均匀;然后应用已有技术制成片剂。
实施例4
盐酸二甲双胍缓释片,包括主药、缓释材料和其它辅料,其特征在于按下述重量百分比配制而成:主药68%,缓释材料20%,其它辅料12%。
本发明所述的缓释片由下述重量配比的原料配制而成:
1000片处方
盐酸二甲双胍 68%
羟丙甲纤维素K100 16%
山嵛酸甘油酯 4%
乳糖 6%
聚乙烯吡咯烷酮K90 2.8%
干配辅料:
硬脂酸镁 1.4%
滑石粉 1.8%
共制得 1000片
其中,羟丙甲纤维素K100、山嵛酸甘油酯为缓释剂,乳糖为填充剂,滑石粉、硬脂酸镁为润滑剂,聚乙烯吡咯烷酮K90的乙醇液为粘合剂。
制备方法:
按照组分量分别备料,先将粘合剂溶于乙醇中,搅拌溶解至澄明,保存备用;将盐酸二甲双胍、缓释材料和填充剂分别按照药用级粉碎并过100目不锈钢筛;然后将其混和均匀,加入上述备用的粘合剂制成适宜软材,用22目筛制粒,50℃干燥,干燥后用22目整粒,在整好的颗粒中加入润滑剂,混合均匀;然后应用已有技术制成片剂。
实验例1 盐酸二甲双胍缓释片人体相对生物利用度研究
目的:评价盐酸二甲双胍缓释片与普通片的人体相对生物利用度。
方法:采用自身交叉试验设计,18名健康男性志愿者单剂量及多剂量口服盐酸二甲双胍普通片或缓释片,血药浓度采用HPLC-UV法测定。研究盐酸二甲双胍缓释片的相对生物利用度,并对缓释制剂的缓释情况进行评价。
结果如表1和表2:
表1 盐酸二甲双胍缓释片和普通片单剂量给药
表2 盐酸二甲双胍缓释片和普通片多次给药
实验例2 国产盐酸二甲双胍缓释片的人体药动学及相对生物利用度
目的:研究健康志愿者单次及多次口服国产盐酸二甲双胍缓释片的药动学及与进口制剂比较的相对生物利用度。
方法:40例健康志愿者随机交叉自身对照分别口服国产及进口盐酸二甲双胍缓释片,单剂量1g及多剂量1g/(次·d),5d。用HPLC法检测服药后0~24h(单剂量)和0~120h(多剂量)内系列时间点的血药浓度,以外标法定量。
结果如表3和表4:
表3 单次口服国产和进口制剂1g
表4 多次口服国产和进口制剂1g/(次·d),5d
实验例3 盐酸二甲双胍缓释片对2型糖尿病患者血糖的影响
目的:观察盐酸二甲双胍缓释片对2型糖尿病患者血糖的影响。
方法:对48例2型糖尿病患者随机分为治疗组和对照组各24例。治疗组给予盐酸二甲双胍缓释片(泰白)治疗,对照组给予普通盐酸二甲双胍片治疗,疗程8周,分别观察治疗前后空腹血糖(FPG)、餐后2小时血糖(2hPG)、糖化血红蛋白(HbAlc)。
结果(见表5):两组治疗后FPG、2hPG、HbAlc差异无显著性,两组间不良反应发生率差异无显著性。
结论:盐酸二甲双胍缓释片和普通片在为期8周的治疗中有相同的降糖作用,且不良反应轻微。
结果统计见如表5:
表5
实验例4 盐酸二甲双胍缓释片对2型糖尿病血脂水平的影响
本研究共观察了92例2型糖尿病合并有血脂异常的患者。随机将患者分成实验组(52例)和对照组(40例)。实验组使用泰白及其他降糖药物,对照组使用除双胍类以外的降糖药物。
结果(见表6):两组患者治疗前后的空腹及餐后2小时血糖、HbAlC均有明显下降,两组间无显著差异性。实验组服用泰白(1.0g/d)10周后,TG从3.15±0.60mmol/L下降到2.08±0.33mmol/L(P<0.01),而对照组下降不明显。
结论:本品除了能使空腹及餐后血糖水平明显降低以外还能改善血脂异常,特别是使甘油三酯水平显著下降。
结果统计见表6:
表6
Claims (1)
1.一种盐酸二甲双胍缓释片,其特征在于,所述缓释片以如下重量百分比的组分制成:
盐酸二甲双胍 68%
羟丙甲纤维素K100 16.0%
山嵛酸甘油酯 4.0%
乳糖 6.0%
聚乙烯吡咯烷酮K90 2.8%
硬脂酸镁 1.4%
滑石粉 1.8%。
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