CN1891229B

CN1891229B - 预防或治疗代谢综合征的药物制剂

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Publication number: CN1891229B
Application number: CN200510082929A
Authority: CN
Inventors: 戴成祥; 王文艳; 李华; 于多; 王燕; 邢厚恂; 陈光亮; 徐希平
Original assignee: HUA'ANFO MEDICINE RESEARCH CENTER Co Ltd BEIJING
Current assignee: BEIJNG AOSA MEDICAL RESEARCH CENTER Inc; Shenzhen Ausa Pharmaceutical Co ltd; Shenzhen Ausa Pharmed Co ltd
Priority date: 2005-07-07
Filing date: 2005-07-07
Publication date: 2010-05-05
Anticipated expiration: 2025-07-07
Also published as: CN1891229A

Abstract

本发明涉及一种含有双胍类降糖药物或其可药用盐和B族维生素或与其相关的具有相似生物活性的化合物的口服药物制剂，属于药学领域。制剂包含药用剂量的双胍类降糖药物或其可药用盐、药用剂量的B族维生素或与其相关的具有相似生物活性的化合物及可药用载体或赋形剂，本发明详述了多种剂型的处方及制备工艺。本发明还涉及该制剂在预防或治疗患有代谢综合征的生命体中的用途，为代谢综合征提供了一种有效的治疗方案。

Description

预防或治疗代谢综合征的药物制剂

技术领域

本发明涉及一种含有双胍类降糖药物和B族维生素的口服药物制剂，以及该制剂在预防或治疗患有代谢综合征(metabolic syndrome，MS)的生命体中的用途。本发明属于药学领域。

背景技术

1988年美国学者Reaven将肥胖症、2型糖尿病、血脂异常、高血压、高胰岛素血症、冠心病常集中发生于同一患者倾向的现象，称之为“X综合征”，以后又有“慢性心血管危险因素综合征”、“胰岛素抵抗综合征”等多种名称。1999年世界卫生组织(WHO)建议采用“代谢综合征(metabolic syndrome，MS)”。2005年4月13-16日，由国际糖尿病联盟(International Diabetes Federation，IDF)主办的第一届国际糖尿病前期暨代谢综合征大会(The 1^st international congress on prediabetes and the metabolic syndrome)颁布了代谢综合征的定义：以中心性肥胖为核心，合并血压、血糖、甘油三酯(TG)升高和/或高密度脂蛋白胆固醇(HDL-C)降低。这是国际学术界第一个代谢综合征的全球统一定义。

代谢综合征是心血管疾病的高危因素，对其早期诊断和治疗有助于心血管疾病的防治。MS的特征是同时存在胰岛素抵抗(IR)和高胰岛素血症，并且常常伴随着血脂异常、原发性高血压、腹部肥胖、糖耐量异常或2型糖尿病，同时发生心血管事件的几率增高。凝血功能障碍、高尿酸血症和微量白蛋白尿也常伴发于MS【Timar 0，et al.Metabolic syndrome X：a review.Can J Cardiol，2000，16(6)：779-789】。

微量白蛋白尿是MS的临床表现之一。微量白蛋白尿是指尿中白蛋白含量超出健康人参考范围，即常规尿蛋白试验阴性的低浓度白蛋白尿。微量白蛋白尿是原发性高血压早期肾脏结构和功能改变的标志，是原发性高血压心血管合并症的发病率及死亡率的独立危险因素【Veerman DP，et al.Relationship of steady state and ambulatory blood pressurevariability to left ventricular mass and urinary albumin excretion in essentialhypertension.Hypertens，1996，9(5)：455-460】。微量白蛋白尿也是非胰岛素依赖性糖尿病和非糖尿病患者心血管病发病和死亡的强有力的预报因子。

MS的核心机制是IR。IR是指正常剂量的胰岛素产生低于正常生物学效应的一种状态，常伴血中胰岛素浓度代偿性升高。胰岛素生物学效应下降影响糖、脂肪物质代谢的各个环节，造成动脉硬化症和血栓形成。新近的观点认为，MS实际上是一种慢性炎症综合征。与动脉粥样硬化过程一样，IR总是以脂肪源性前炎症细胞因子如肿瘤坏死因子-α(TNF-α)、白细胞介素-6(IL-6)释放作为始动因子，而随后出现的IR、糖尿病、高血压、脂蛋白异常及最终出现的动脉粥样硬化都是一个慢性血管内膜炎症的过程【张苏明等.代谢综合征、胰岛素抵抗与脑血管疾病.中华神经科杂志，2004，37(5)：486-470】。

近年研究又发现，MS的核心机制IR也是高血压肾功能损害的发病机制之一，微量蛋白尿的产生与IR有关【Neal L，et al.Pathophysiology of chronic progressive renal diseasein the African American patient with hypertension.Am J Med Sci，2002，323：72-77.Razzaque ME，et al.Increased expression of type III and type IV collagen in diabeticnephropathy.Diabetologia，1995，38：632-633】。高血压微量蛋白尿阳性患者与微量蛋白尿阴性者相比，存在明显的IR，提示高血压肾损害的发生与高血压患者的胰岛素敏感状态密切相关【朱艳利等.原发性高血压伴微量蛋白尿患者胰岛素抵抗性研究.临床心血管病杂志，2003，19(12)：710-711】。IR导致肾脏受损的可能机制是高胰岛素血症兴奋下丘脑交感神经中枢，影响肾脏血流动力学，造成肾小球滤过率增加；高胰岛素血症还可刺激细胞外基质集聚，增加各种炎性细胞因子表达。上述因素都会对肾脏产生多种不利的影响。因此，降低微量白蛋白尿治疗对MS患者具有非常重要的意义。

有文献报道，MS患者血总同型半胱氨酸(tHcy)水平增加，合并冠心病(CHD)的MS患者更为明显，并与胰岛素敏感性下降相关。MS患者中胰岛素抵抗越严重，同型半胱氨酸代谢紊乱则越明显【刘幼硕等.代谢综合征合并冠心病的老年患者血清总同型半胱氨酸水平与胰岛素敏感性的关系.中华老年心脑血管病杂志.2004，6(1)：7-9】。Framinghan研究测定了2011例具有0-3种胰岛素抵抗表现的患者血清tHcy水平，结果表明，胰岛素水平较高者，血浆tHcy水平也增高【Meigs JB，et al.Vat’ms plasma homocysteine levels in theinsulin resistance syndrome：the Framingham study.Diabetes Care，2001，24：1403-1410】。

通过对大样本中国人群的研究发现，血浆Hcy水平超过18μmol/L时，微量白蛋白尿的发生显著增高，多因素分析显示，微量白蛋白尿的发生与患者是否有高tHcy有相关性。【邵姣梅等.中国人血浆同型半胱氨酸水平与微量白蛋白尿的关系.中华内科杂志，2003，42(4)：283-284】

目前认为，MS反映着非特异性的血管功能失常，特别是内皮功能失调。而高tHcy对内皮功能失调具有重要作用，tHcy可以增加内皮细胞内氧自由基的产生，从而损伤内皮细胞。在氧自由基产生增多时，一氧化氮作为一种内皮保护因子可以与其反应生成超氧化氮(OONO)，后者进一步使内皮功能恶化。高tHcy可能通过使内质网非折叠蛋白的聚集，激活非折叠蛋白反应，从而诱导人血管内皮细胞凋亡【Zhang C，et al.Homocysteine induces programmedcell death in human vascular endothelial cell through activation of the unfoldedprotein response.J Biol Chem，2001，276：35867-35874】。

MS具有较高的患病率。MS是遗传因素和生活方式综合作用的结果，当具有遗传易感性的人群体重增加时，就可能表现出代谢综合征。特别值得关注的是，绝大多数国家，有20％～40％(甚至更多)的人群具有这种遗传易感性。由于使用的诊断标准和调查的人群不同，不同国家和地区代谢综合征的患病率有较大差异【潘长玉等.代谢综合征：值得关注的心血管疾病高危因素.中华内科杂志，2004，43(11)：801-802】。美国第三次国家健康和营养调查研究(The US National Health and Nutrition Examination Surveys III，NHANESIII)以美国国家胆固醇教育计划(The US National Cholesterol Education Programme Adult TreatmentPanel III，NCEP ATP III)提出的标准在成年美国人中诊断代谢综合征的患病率为23.7％【FordES，et al.Prevalence of the metabolic syndrome among US adults：findings from thethird Natioal Health and Nutrition Examination Survey.JAMA.2002，287：356-359】.随着我国经济的发展，人们的生活水平普遍提高，生活方式逐渐西化，我国也正在步入老龄化社会.对我国人群的代谢综合征流行病学调查显示，代谢综合征的患病率也很高，且随年龄的增大而增高.采用多级分层、随机抽样的流行病学调查方法对上海市曹阳社区20岁以上人群进行问卷调查，结果显示，20岁以上人群代谢综合征的患病率为7.72％【姜素英等.上海市曹杨社区20岁以上人群代谢综合征及其相关疾病的流行病学调查.上海医学，2003，26：3-6】.对上海华阳社区40岁以上自然人群代谢综合征及有关疾病的患病情况调查结果显示，40岁以上中老年人中代谢综合征患病率为13.06％【吴元民等.上海市华阳社区糖尿病、高血压、血脂紊乱及代谢综合征基线调查.上海医学，2001，24(4)：195-198】.

目前，临床尚没有有效的预防或治疗代谢综合征的药物。专利文献中公开的用于制备治疗代谢综合征的药物有：PCT专利02820658公开的雌二醇代谢物；PCT专利01814761公开的一种吡唑衍生物；中国专利03133889申请公开的中药药物组合物；PCT专利01821884公开的乳杆菌属菌株尤其是植物乳杆菌299(DSM6595)或植物乳杆菌299v(DSM9843)；PCT专利01813397公开的咪唑衍生物；PCT专利01803904公开的用于传递皮质醇拮抗剂的组合物；PCT专利01805870公开的包含二环[3.2.1]辛烷化学结构或贝壳杉烯的物质；中国专利00127877公开的类固醇脱氢酶。目前，对于代谢综合征患者，在临床实践中采用改善胰岛素抵抗、降血糖治疗、降压治疗、调脂治疗、抗凝治疗等对症治疗的策略，依据代谢综合征患者的临床症状分而治之：格列酮类、α-糖苷酶抑制剂、磺脲类、双胍类发挥降糖作用；他汀类及贝特类等为目前最有效最常用的降脂调脂药物；血管紧张素转换酶抑制剂、利尿剂、β-受体阻滞剂、钙拮抗剂、α-受体阻滞剂用于降压【张京春等.代谢综合征与中西医结合综合干预.中国中西医结合杂志，2004，24(11)：1029-1032】。但由于代谢综合征为继发性的代谢异常疾病，它不等同于单纯的胰岛素抵抗、肥胖、高胰岛素血症、高血压、高血脂等病症的简单组合，因此常常不能收到良好的效果。事实上，代谢综合征各种表象之间具有复杂的内在联系，代谢综合征在核心机制——IR的作用下影响整个机体糖、脂肪等物质代谢的各个环节，从而造成胰岛素抵抗、肥胖、血压升高、血脂代谢异常等病理表象，而这些异常病理之间相互影响，构成了代谢综合征复杂网络。而且，上述表象也可以成为诱发代谢综合征的危险因素。单纯治疗胰岛素抵抗并不能有效治疗代谢综合征，因为虽然胰岛素抵抗是代谢综合征的核心机制，但单纯地治疗胰岛素抵抗却无法切断代谢综合征各种病理或表象之间的联络及其相互之间的影响和/或促进。而降糖、降压、降脂、抗凝、减肥等的单独治疗虽然可以有效或部分控制单个诱因、病理或表象的临床特征，但却仍然无法有效控制并治疗代谢综合征。况且临床针对各种病症的联合用药还易造成相当大的毒副作用。

双胍类降糖药物由2个胍基和一条侧链组成，是目前国内外临床最常用的治疗2型糖尿病的药物.临床常用的双胍类降糖药物有二甲双胍(metformin)、苯乙双胍(phenformin)和丁二胍(buformin).文献报道的双胍类降糖药物的药理作用包括：(1)增加肌肉内葡萄糖的无氧酵解；(2)增加周围组织对葡萄糖的利用；(3)抑制或延缓葡萄糖在肠道的吸收，从而抑制病人食欲，协助病人控制饮食；(4)抑制肝糖元异生(即由非糖物质转变为糖)减少肝糖输出；(5)增加靶细胞的胰岛素受体数目和对胰岛素的亲合力，即增加对胰岛素的敏感性，故双胍类降糖药虽不刺激胰岛β细胞释放胰岛素，但可加强内、外源胰岛素的作用；(6)对胰岛功能正常或已丧失的糖尿病人均有降血糖作用，但对正常人无降血糖作用.双胍类降糖药物作用机制是通过促进肌肉等外周组织摄取葡萄糖和无氧降解，抑制葡萄糖异生；抑制或延缓葡萄糖在胃肠道吸收，对正常人并无降血糖作用.与磺脲类联合使用可增强降血糖作用.双胍类降糖药物最主要的副作用是致乳酸性酸中毒.

二甲双胍是临床最常用的双胍类降糖药物，其分子结构与苯乙双胍不同，致乳酸性酸中毒的危险性仅为后者的1/50。其结构式如下：

二甲双胍可使循环血细胞胰岛素受体数目增加及增加受体酪氨酸激酶活性，其为一种不刺激胰岛素分泌的增敏剂。该药使血糖降低后也能使胰岛素水平降低，具有改善IR增加胰岛素敏感性的作用。另外该药还能降低血浆游离脂肪酸(FFA)和TG水平，降低血浆纤溶酶原激活物抑制物水平和血小板的黏附聚集作用，有潜在的抗动脉粥样硬化及血管保护作用【王萍.胰岛素抵抗与相关疾病及防治.中国误诊学杂志，2004，4(11)：1796-1797】。现已广泛用作肥胖型非胰岛素依赖型糖尿病(NIDDM)的首选药物。

二甲双胍还有降脂减肥作用，它通过降低极低密度脂蛋白(VLDL)、TG而降低NIDDM病人的甘油三酯和胆固醇。文献【甘振钊等.二甲双胍降脂作用临床观察.医学文选，1999，18(6)：877-878】报道二甲双胍对血脂(TC、TG)、体重有一定的降低作用。二甲双胍可改善高脂血症并胰岛素抵抗患者脂代谢异常【霍嘉欣等.二甲双胍对高脂血症并胰岛素抵抗患者脂代谢的影响.广西医科大学学报，1999，16(6)：761-763】。

虽然，双胍类降糖药在调节血糖、血脂及改善胰岛素抵抗等代谢综合症的临床表现方面具有显著的应用价值，但是，有文献报道双胍类降糖药经常导致胃肠道失调，如腹泻，在慢性治疗期间会导致肠内B族维生素尤其是叶酸的缺乏，这种缺乏会导致血浆同型半胱氨酸水平升高【Fisman EZ，et al.Oral antidiabetic therapy in patients with heart disease.A cardiologic standpoint.Herz.2004，29(3)：290-298】。2型糖尿病患者服用二甲双胍可引起胃肠道维生素B6、B12及叶酸等营养成分吸收减少，这些成分均是同型半胱氨酸代谢过程中重要的辅助因子，其减少可导致高同型半胱氨酸血症【李兴等.糖尿病血清同型半胱氨酸测定的临床意义.中华内分泌代谢杂志，2001，17(3)：169-170】。二甲双胍治疗可以增加血浆总同型半胱氨酸水平，降低VB12和叶酸水平【Carlsen SM，et al.Metformin increasestotal serum homocysteine levels in non-diabetic male patients with coronary heartdisease.Scand-J-Clin-Lab-Invest，1997，57(6)：521-527】。近年来许多研究表明，高同型半胱氨酸与糖尿病大血管病变(冠状动脉病变、脑血管病变和外周血管病变等)明显相关【Fanapour PC，et al.Hyperhomocysteinemia：an additional cardiovascular risk factor.WMJ，1999，98(8)：51-54；Okada E，et al.Hyperhomocysteinemia is a risk factor forcoronary arteriosclerosis in Japanese patients with type 2 diabetes.DiabetesCare，1999，22(2)：484-490】。血浆同型半胱氨酸水平升高是心肌梗死、脑梗死等心脑血管疾病以及外周阻塞性血管疾病的一个独立危险因素【The Homocysteine Studies Collaboration.Homocysteine and risk of ischemic heart disease and stroke：a Metaanalysis.JAMA，2002，288：2015-2022；Kang SS，et al.Hyperhomocysteine mia as a riskfactor for occlusive vascular disease.AnnuRevNutr，1992，12：279-298；Stampfer MJ，etal.A prospec tive study of plasma homocysteine and risk of myocardial infarction inUS physicians.JAMA，1992，268：877-881】。

总之，二甲双胍降糖作用肯定，无低血糖反应，对正常人无明显降血糖作用；对肥胖和非肥胖的NIDDM均有效；二甲双胍不增加胰岛素分泌，能明显改善胰岛素抵抗；还有降低血脂、抗动脉粥样硬化、增加血纤溶活性和减低对血小板聚积剂敏感性、减少动脉平滑肌细胞及纤维母细胞的生长等作用，对合并有周围血管病变者显示有增加血流量作用。二甲双胍降糖作用虽不及磺脲类，但磺脲类刺激胰岛素分泌加重原有的高胰岛素血症，而二甲双胍则不增加胰岛素【钱荣立.对双胍类降糖药——二甲双胍的新评价.中国糖尿病杂志，1994，2(1)：48-49】。另外，二甲双胍长期应用会引起胃肠道叶酸、维生素B6及维生素B12等的吸收减少，可导致高同型半胱氨酸血症，后者是制约双胍类药物临床应用的瓶颈。

B族维生素包括叶酸、维生素B12(氰钴胺)、维生素B6(吡哆醇)、维生素B1(硫胺)、维生素B2(核黄素)、维生素B3(烟酸)、泛酸及生物素，都是人体健康不可缺少的微量营养素。对于B族维生素的研究，目前倍受关注的是叶酸、维生素B12和维生素B6。

机体摄入的叶酸、维生素B12、维生素B6不足可造成体内维生素叶酸缺乏，而维生素B12、维生素B6又分别是胱硫醚β合成酶及蛋氨酸合成酶的辅酶，叶酸是体内甲基的间接供体，两者的缺乏既阻碍了蛋氨酸的再合成，同时也造成Hcy的蓄积，血浆同型半胱氨酸升高，从而导致同型半胱氨酸血症及心血管相关疾病的发生，严重威胁到生命体的健康。此外，B族维生素对新陈代谢、红细胞形成、保持神经系统和免疫系统功能具有重要作用，B族维生素的缺乏可导致许多不良的后果，包括肌肉无力、瘫痪、精神混乱、神经系统紊乱、消化障碍、皮肤皱裂及鳞皮、严重的贫血和心脏损害。

发明内容

为了解决临床上尚没有一种有效的预防或治疗代谢综合征的药物的问题，本发明的目的在于提供一种治疗范围广、疗效确切、理化性质稳定的药物制剂，该制剂具有有效预防或治疗代谢综合征的作用。

本发明提供的药物制剂含有药用剂量的双胍类降糖药物中的一种或该双胍类降糖药物的可药用盐、药用剂量的B族维生素或与其相关的具有相似生物活性的化合物，以及可药用载体或赋形剂。

本发明提供的药物制剂中的双胍类降糖药物包括二甲双胍、苯乙双胍、丁二胍等，更加优选二甲双胍。应当认识到，上述说明并非对本发明的限制，凡是以二甲双胍、苯乙双胍、丁二胍为活性成分，并与B族维生素或与其相关的具有相似生物活性的化合物所构成的药物组合物制剂，都是本发明保护的范围。

本发明提供的药物制剂中的B族维生素包括叶酸、维生素B12(氰钴胺)、维生素B6(吡哆醇)、维生素B1(硫胺素)、维生素B2(核黄素)、维生素B3(烟酸)、泛酸及生物素，更加优选叶酸、维生素B12和维生素B6。在本发明中，B族维生素中叶酸、维生素B12、维生素B6的用量为：叶酸0.1mg～7.5mg；维生素B12 0.005mg～2mg；维生素B6 2mg～75mg。

本发明提供的药物制剂中的与B族维生素相关的具有相似生物活性的化合物包括但不限于(1)与叶酸相关的具有相似生物活性的化合物，如甲酰四氢叶酸、甲基四氢叶酸、亚甲基四氢叶酸、叶酸盐、叶酸或叶酸盐的活性代谢产物和可在体内代谢和/或生成叶酸的物质等；(2)与维生素B12相关的具有相似生物活性的化合物，如钴胺素、甲钴胺素、5’-脱氧腺苷钴胺素、羟钴胺素及上述物质的衍生物和可在体内代谢和/或生成该类化合物的物质；(3)与维生素B6相关的具有相似生物活性的化合物，如吡哆醛、吡哆胺、磷酸吡哆醇、磷酸吡哆醛、磷酸吡哆胺及上述物质的衍生物和可在体内代谢和/或生成该类化合物的物质。

本发明提供的药物制剂中的活性成分优选二甲双胍和叶酸。

本发明提供的药物制剂剂型包括药学上可以接受的任何口服剂型，例如将含有双胍类降糖药物或其可药用盐和B族维生素或与其相关的具有相似生物活性的化合物的组合物制成普通片剂、双层片剂、缓释片剂、控释片剂、分散片剂、肠溶片剂、颗粒剂、普通胶囊、缓释胶囊、控释胶囊、肠溶胶囊、含有微丸或小片的胶囊、含有微丸或小片的pH依赖型胶囊等剂型，应该特别指出的是，将含有双胍类降糖药物或其可药用盐和B族维生素或与其相关的具有相似生物活性的化合物的组合物制成普通片剂、双层片剂、缓释片剂、肠溶片剂和普通胶囊、缓释胶囊、肠溶胶囊。

根据本发明，药物制剂中两种活性成分可以是同一个制剂中的基本组分，在同一治疗剂中给药，其中一种活性成分来自于双胍类降糖药物中的一种药物或其可药用盐，另一个活性成分来自于B族维生素中的一种或一种与B族维生素相关的具有相似生物活性的化合物。

根据本发明，药物制剂中双胍类降糖药物或其可药用盐和B族维生素或与其相关的具有相似生物活性的化合物两种活性成分也可以分别制成制剂，做成联合包装形式给药。

在实验研究中，我们惊奇地发现，以上述药用剂量的双胍类降糖药物或其可药用盐和药用剂量的B族维生素或与其相关的具有相似生物活性的化合物为活性成分的药物制剂对预防或治疗患有代谢综合征的生命体具有显著的效果。

本发明提供的药物制剂中的活性成分之一是双胍类降糖药物，临床上用于治疗2型糖尿病。该类药物具有增加肌肉内葡萄糖的无氧酵解、抑制或延缓葡萄糖在肠道的吸收、抑制肝糖元异生减少肝糖输出、增加对胰岛素的敏感性等药理作用，对胰岛功能正常或已丧失的糖尿病人均有降血糖作用，但对正常人无降血糖作用，同时，该类药物还有降低血脂、抗动脉粥样硬化、减低对血小板聚集剂敏感性等作用。本发明提供的药物制剂中的另一活性成分是B族维生素中的一种，B族维生素是人体必需的营养素，对生命体新陈代谢、红细胞形成、保持神经系统和免疫系统功能具有重要作用，更为重要的是对同型半胱氨酸具有降低作用。

在临床实践或者是已经发表的文献中，我们尚没有发现双胍类降糖药物或其可药用盐与B族维生素或与其相关的具有相似生物活性的化合物联用用于预防或治疗代谢综合征的报道.在实验研究中，我们惊奇地发现，以药用剂量的双胍类降糖药物或其可药用盐和药用剂量的B族维生素或与其相关的具有相似生物活性的化合物为活性成分的药物制剂可以有效控制代谢综合征——即改善代谢综合症患者的微量蛋白尿、同型半胱氨酸水平和内皮细胞功能损伤等重要的病理生理机制，而且两药单独应用均不能达到此复合制剂的效果；同时具有明显的降低血糖、血脂、切断代谢综合征各种表象的内在联系等作用，从而有效预防或治疗代谢综合征(见实施例).

本发明提供的具有有效预防或治疗代谢综合征作用的药物制剂，其活性成分之一是双胍类降糖药物，包括二甲双胍、苯乙双胍、丁二胍等，更加优选二甲双胍；另一活性成分是B族维生素中的至少一种，所述B族维生素包括叶酸、维生素B12(氰钴胺)、维生素B6(吡哆醇)、维生素B1(硫胺素)、维生素B2(核黄素)、维生素B3(烟酸)、泛酸及生物素，更加优选叶酸、维生素B12和维生素B6。在本发明中，B族维生素中叶酸、维生素B12、维生素B6的用量为：叶酸0.1mg～7.5mg；维生素B12 0.005mg～2mg；维生素B6 2mg～75mg。

本发明提供的具有有效预防或治疗代谢综合征作用的药物制剂中的活性成分更加优选二甲双胍和叶酸的组合。

根据本发明，所涉及的药物制剂对患有代谢综合征的生命体的预防或治疗作用，其机制至少部分与其改善内皮细胞功能或血浆同型半胱氨酸水平有关。

根据本发明，在该制剂对代谢综合征的作用机制的研究中，我们发现：本发明提供的药物制剂药用效果并非是组成成分药效的简单相加，而是通过两类活性成分与生命体的相互作用改变原有有益效应而发挥药效的。同时，根据本发明，应当清楚代谢综合征与高血压、高血糖、高血脂、肥胖、糖耐量异常等疾病的区别，本发明中公开的药物制剂的用途是用于预防或治疗代谢综合征。代谢综合征是多种病变表象的疾病，含有肥胖、血压异常、血脂异常、糖耐量异常或血糖异常中的至少三种表象。对于包含代谢综合征表象的疾病，本发明提供的药物制剂也同样具有治疗作用。

根据本发明，术语“可药用载体或赋形剂”是指在本领域已知的、可在片剂、丸剂、胶囊等中充当充填剂或载体原料的那些物质。通常这些物质是获得批准用于此目的的，而且作为药学试剂，它们是无活性的。《药学赋形剂手册》(A.Wade和P.J.Weller主编，第二版，美国药学会、华盛顿和药学出版社，伦敦，1994年)编辑了可药用载体和赋形剂。特别是乳糖、淀粉、纤维素衍生物等等，以及它们的混合物可用作本发明组合物活性组分的载体。所述的赋形剂和辅料包含(但不限于)淀粉、微晶纤维素、无机盐类、羟丙基甲基纤维素、乙基纤维素、聚丙烯酸树脂类、聚羧乙烯类、海藻酸的可溶性/不溶性盐类、十八醇、十八酸、糊精、氯化钠、半胱氨酸、柠檬酸和亚硫酸钠等的一种或几种物质的组合物。制作过程中所用的药用辅料和制备方法都是本领域技术人员公知和熟悉的。

根据本发明，术语“药用剂量”是本领域的常用术语，是指以疾病的治疗为目的而使用的药物的剂量，作为公开的常识，双胍类降糖药物的药用剂量是现有技术，每种药物剂量，可以参考《新编药物学》、《新编医院药物大全》、《临床用药指南》、《临床用药双向指南》、《临床实用新药手册》、《新药临床应用手册》和《新编临床用药手册》等。

本发明所指的生命体是指对拥有生命的个体的一种描述，尤其指哺乳类动物，特别指人类。

本发明的优点在于提供了含有双胍类降糖药物或其可药用盐和B族维生素或与其相关的具有相似生物活性的化合物的口服药物制剂，该制剂可改善胰岛素抵抗状态、有效降低代谢综合症患者微量白蛋白尿、有效控制血糖和甘油三酯水平的升高，并可预防同型半胱氨酸升高，为预防或治疗代谢综合征提供了一种可行、安全的治疗方案。

下面结合具体实施方式对本发明做进一步说明，并非对本发明的限定，凡依照本发明内容进行的任何本领域的等同替换，均属于本发明的保护范围。

具体实施方式

以下药物制剂实施例的制剂制备过程和制剂所用物质或制剂所用物质的用量不限于文字表述，凡含有本发明提供的药物组合物的制剂方法，均属于本发明的保护范围，具体的实验方法可参考药物制剂常用参考书，如《药剂辅料应用与制备》、《药剂学》、《生物药剂学与药物动力学》等。

实施例1制备复方二甲双胍叶酸(0.4mg)片(1000片量)

配方：二甲双胍 250g

叶酸 0.4g

淀粉 100g

微晶纤维素 50g

羧甲基淀粉钠 20g

低取代羟丙基纤维素 20g

聚维酮乙醇溶液适量

硬脂酸镁 1％

制备方法：将原辅料粉碎过80目筛，干燥备用。取250g二甲双胍、0.4g叶酸按照等量递增法混合均匀，按照处方量分别加入淀粉、微晶纤维素、羧甲基淀粉钠和低取代羟丙基纤维素，按等量递增法均匀混合，用5％聚维酮K29/30-95％乙醇溶液制成软材，20目筛制粒，40℃干燥约2h，20目筛整粒，控制颗粒的含水量为2-3％，将干燥后的颗粒与硬脂酸镁混合均匀，半成品进行检测，测定含量，用压片机压制成1000片。制备过程中注意避光，制成的片剂需铝塑泡罩包装，避光保存。制成的复方片剂中每片含二甲双胍250mg、叶酸0.4mg，其质量比为250∶0.4。

实施例2制备复方二甲双胍叶酸(0.8mg)片(1000片量)

配方：二甲双胍 250g

叶酸 0.8g

淀粉 100g

微晶纤维素 50g

羧甲基淀粉钠 20g

低取代羟丙基纤维素 20g

聚维酮乙醇溶液适量

硬脂酸镁 1％

制备方法与实施例1相同，制成的复方片剂中每片含二甲双胍250mg、叶酸0.8mg，其质量比为250∶0.8。

实施例3制备复方二甲双胍叶酸(1.0mg)片(1000片量)

配方：二甲双胍 250g

叶酸 1.0g

淀粉 100g

微晶纤维素 50g

羧甲基淀粉钠 20g

低取代羟丙基纤维素 20g

聚维酮乙醇溶液适量

硬脂酸镁 1％

制备方法与实施例1相同，制成的复方片剂中每片含二甲双胍250mg、叶酸1.0mg，其质量比为250∶1。

实施例4制备复方苯乙双胍叶酸(0.8mg)片(1000片量)

配方：苯乙双胍 25g

叶酸 0.8g

淀粉 30g

微晶纤维素 50g

羧甲基淀粉钠 20g

低取代羟丙基纤维素 20g

聚维酮乙醇溶液适量

硬脂酸镁 1％

制备方法与实施例1相同，制成的复方片剂中每片含苯乙双胍25mg、叶酸0.8mg，其质量比为25∶0.8。

实施例5制备复方二甲双胍叶酸(0.8mg)胶囊(1000粒量)

配方：二甲双胍 250g

叶酸 0.8g

淀粉 50g

微晶纤维素 60g

羧甲基淀粉钠 20g

低取代羟丙基纤维素 10g

聚维酮乙醇溶液适量

硬脂酸镁 1％

制备方法：将原辅料粉碎过80目筛，干燥备用。取250g二甲双胍、0.8g叶酸按照等量递增法混合均匀，分别加入淀粉、微晶纤维素、羧甲基淀粉钠和低取代羟丙基纤维素，按照等量递增法均匀混合，用5％聚维酮K29/30-95％乙醇溶液制成软材，20目筛制粒，40℃干燥约2h，20目筛整粒，控制颗粒的含水量为2-3％，将干燥后的颗粒与硬脂酸镁混合均匀，半成品进行检测，测定含量，装入空心胶囊即得。制备过程中注意避光，制成的胶囊需铝塑泡罩包装，避光保存。制成的胶囊中每粒含二甲双胍250mg、叶酸0.8mg，其质量比为250∶0.8。

实施例6制备复方二甲双胍叶酸(0.8mg)双层片(1000片量)

配方：

二甲双胍层：

二甲双胍 250g

淀粉 50g

微晶纤维素 60g

羧甲基淀粉钠 20g

低取代羟丙基纤维素 10g

聚维酮水溶液适量

硬脂酸镁 1％

叶酸层：

叶酸 0.8g

淀粉 50g

微晶纤维素 50g

羧甲基淀粉钠 10g

低取代羟丙基纤维素 10g

聚维酮乙醇溶液适量

硬脂酸镁 1％

制备方法：

(1)二甲双胍层：将原辅料粉碎过80目筛，干燥备用。取250g二甲双胍，按照等量递增法分别加入淀粉、微晶纤维素、羧甲基淀粉钠和低取代羟丙基纤维素，均匀混合，用5％聚维酮水溶液制成软材，20目筛制粒，60℃干燥约2h，20目筛整粒，控制颗粒的含水量为2-3％，得到颗粒A；

(2)叶酸层：取0.8g叶酸，按照等量递增法分别加入淀粉、微晶纤维素、羧甲基淀粉钠和低取代羟丙基纤维素，均匀混合，用5％聚维酮K29/30-95％乙醇溶液制成软材，20目筛制粒，40℃干燥约2h，20目筛整粒，控制颗粒的含水量为2-3％，得到颗粒B；

(3)双层片制备方法：将干燥后的颗粒A、B分别与硬脂酸镁混合均匀，半成品分别进行检测，测定含量后，分别装入饲料斗中，用双层片压片机压制成1000片。制备过程中注意避光，制成的片剂需铝塑泡罩包装，避光保存。制成的复方片剂中每片含二甲双胍250mg、叶酸0.8mg，其质量比为250∶0.8。

实施例7制备复方二甲双胍叶酸(0.8mg)双层缓释片(1000片量)

配方：

二甲双胍缓释层：

盐酸二甲双胍 500g

羟丙基甲基纤维素(K100M) 200g

羟丙基甲基纤维素(K15M) 100g

十八醇 100g

硬脂酸镁适量

5％乙基纤维素醇溶液适量

叶酸层：

叶酸 0.8g

淀粉 50g

微晶纤维素 100g

羧甲基淀粉钠 20g

低取代羟丙基纤维素 10g

聚维酮乙醇溶液适量

硬脂酸镁 1％

制备方法：

(1)二甲双胍缓释层：将过80目筛的盐酸二甲双胍、羟丙基甲基纤维素和十八醇按处方量混合均匀，加入5％乙基纤维素醇溶液制软材，用20目筛制粒，于60℃干燥2小时，用18目筛整粒，然后加入硬酯酸镁，质检。

(2)叶酸层：制备方法与实施例6中叶酸层的制备方法相同。半成品进行检测，测定水分和含量。

(3)双层片制备方法：将上述制备好的二甲双胍和叶酸颗粒分别装入饲料斗中，用双层片压片机压制成异型片1000片。制成的片剂需避光，并用铝塑泡罩包装。制成的复方片剂中每片含二甲双胍500mg、叶酸0.8mg，其质量比为500∶0.8。

实施例8制备复方二甲双胍叶酸(0.8mg)缓释胶囊(1000粒量)

1二甲双胍缓释微丸的制备

1.1微晶纤维素母核的制备

称取微晶纤维素500g置离心包衣造粒机内，以3％羟丙甲基纤维素水溶液为粘合剂，按下列参数开动离心包衣造粒机：主机转速200rpm，鼓风流量20L/min，喷气流量15～20L/min，喷气压力0.5MPa，喷浆速度20～30ml/min。喷浆时间10分钟，抛光时间2分钟。60℃烘干，筛分选取24～26目母核。

1.2含药丸芯的制备

处方：微晶纤维素母核24～26目 400g

二甲双胍粉末(100目以下) 500g

微晶纤维素(100目以下) 150g

3％羟丙甲基纤维素水溶液 250ml

制备过程：将微晶纤维素母核置离心包衣造粒机内，以二甲双胍和微晶纤维素混合物供粉，以3％羟丙甲基纤维素水溶液为粘合剂，按下列参数开动离心包衣造粒机：主机转速150rpm，鼓风流量20L/min，喷气流量15～20L/min，喷气压力0.5MPa，喷浆速度7～10ml/min，供粉速度5～10g/min。至粉末全部层积在母核上为止。60℃烘干即得。20～24目含药丸芯收率≥92％。

1.3包衣的制备

配方：含药丸芯 500克

S100 27.25g

L100 5.25g

HPMC 5.0g

SDS 250mg

70％乙醇 375ml

制备过程：采用自制流化床包衣机包衣，每批投料量为50克，鼓风速度10米/秒，鼓风温度30～40℃，喷浆速度0.5ml/min，喷枪压力1.5kg/cm²。干燥后，得到二甲双胍的缓释微丸。

2叶酸颗粒的制备

配方：叶酸 0.8g

淀粉 20g

微晶纤维素 20g

低取代羟丙基纤维素 10g

聚维酮乙醇溶液适量

硬脂酸镁 1％

制备方法：按照处方量，根据实施例6中叶酸层的制备方法制备叶酸颗粒。

3复方二甲双胍叶酸(0.8mg)缓释胶囊的制备

将半成品进行检测，将二甲双胍缓释微丸和叶酸颗粒按照处方量，测定含量，装入空心胶囊即得。制备过程中注意避光，制成的胶囊需铝塑泡罩包装，避光保存。制成的胶囊中每片含二甲双胍500mg、叶酸0.8mg，其质量比为500∶0.8。

实施例9制备复方二甲双胍叶酸(0.8mg)肠溶片(1000片量)

配方：二甲双胍 250g

叶酸 0.8g

淀粉 100g

微晶纤维素 50g

羧甲基淀粉钠 20g

低取代羟丙基纤维素 20g

聚维酮乙醇溶液适量

硬脂酸镁 1％

包衣液：选择Eudragit L100和Eudragit S100(1∶4，w/w)为包衣材料，DEP为增塑剂，PEG400为致孔剂，乙醇为溶剂。包衣增重5.0％。包衣液处方如下：

Eudragit L 100 3g

Eudragit S 100 12g

DEP 2.7ml

PEG400 2.7ml

乙醇 300ml

素片制备方法：制备方法与实施例1相同，制成的复方片剂中每片含二甲双胍250mg、叶酸0.8mg，其质量比为250∶0.8。

包衣工艺：

(1)包衣工艺参数

采用实验室用小型包衣机，包衣锅直径为20cm，包衣温度为30℃，包衣锅转速为25r/min，垂直仰角为30°，包衣液流速为5ml/min，喷嘴内径0.75mm，喷嘴距片芯17cm，雾化压力0.6MPa。

(2)包衣过程

①将洁净的包衣锅加热至30℃；

②向包衣锅喷入一定量的包衣液，加热至干，作为保护膜；

③将适量的素片放入包衣锅内，加适量滑石粉，预热；

④开启空气压缩机，将包衣液喷入转动的片芯表面，不时吹入热空气。最终片剂的包衣增重为5％。

实施例10制备复方二甲双胍叶酸(0.8mg)肠溶胶囊(1000粒量)

配方：二甲双胍 250g

叶酸 0.8g

淀粉 60g

微晶纤维素 100g

羧甲基淀粉钠 20g

低取代羟丙基纤维素 10g

聚维酮乙醇溶液适量

硬脂酸镁 1％

制备方法与实施例5相同，将测定含量后的半成品，装入肠溶空心胶囊即得。制备过程中注意避光，制成的肠溶胶囊需铝塑泡罩包装，避光保存。制成的肠溶胶囊中每粒含二甲双胍250mg、叶酸0.8mg，其质量比为250∶0.8。

实施例11复方二甲双胍叶酸制剂溶出度的测定

1.复方二甲双胍叶酸(0.8mg)片

取本品，按照《中国药典》2000年版附录XC溶出度测定法第一法，以水1000ml为溶剂，转速为每分钟100转，依法操作，经45分钟时，取溶液10ml，滤过，精密量取滤液2ml，置100ml量瓶中，用水稀释至刻度，照分光光度法(《中国药典》2000年版二部附录IV A)，在233nm的波长处测定吸收度，按C4H11N5·HCl的吸收系数(E_1cm ^1％)为798计算出每片的溶出量。限度为标示量的70％，应符合规定。绘出复方二甲双胍叶酸(0.8mg)片溶出曲线，见图1。

图1中显示了自制复方二甲双胍叶酸(0.8mg)片的溶出百分比，表明该制剂具有很好的溶出特性，其溶出度符合药典规定。

2.复方二甲双胍叶酸(0.8mg)双层缓释片

《中国药典》2000年版中规定盐酸二甲双胍片采用水为溶出介质并采用吸收系数法计算溶出量，故本品采用水为释放介质，以与药典保持一致。在此基础上考察了不同释放介质对本品释放的影响，分别采用水，人工肠液，及人工胃液作为释放介质，试验结果见表1。由表1可见，释放介质不同，本品的释放也有不同。

表1不同释放介质下的释放度试验结果

释放度测定法：取本品，照释放度测定法(《中国药典》2000年版二部附录XD)，采用溶出度测定法(《中国药典》2000年版二部附录XC)中的第二法，以水1000ml为溶剂，转速为每分钟50转，依法操作，在1小时、4小时和8小时分别取溶液5ml，0.80μm微孔滤膜滤过，并及时在操作容器中补充水5ml，分别精密量取续滤液2ml置100ml中，用水稀释至刻度，照分光光度法(《中国药典》2000年版二部附录IV A)，在233nm的波长处测定吸收度，按C4H11N5·HCl的吸收系数(E_1cm ^1％)为798分别计算出每片在不同时间的释放量。本品每片在1小时、4小时和8小时的释放量应分别相应为标示量的20％～40％、45％～70％与75％以上，均应符合规定。绘出复方二甲双胍叶酸(0.8mg)双层缓释片在水溶液中的溶出曲线，见图2。

由图2可知，自制复方二甲双胍叶酸(0.8mg)双层缓释片具有很好的溶出特性，其溶出度符合药典规定。

3.复方二甲双胍叶酸(0.8mg)肠溶制剂

按照《中国药典》2000年版附录XD释放度测定法中所述的用于肠溶制剂的方法，采用转篮法，转速为100r/min，将精密称重且片重差异合格的样品6片分别加入1000ml已恒温(37.0℃±0.5℃)的0.1mol/L的HCl溶液中溶出2h，于0、0.5、1、2小时定时定点取样。2小时后取出片剂，再置于pH为6.8的磷酸盐缓冲液中，分别于5、15、25、35、45、60、120分钟定时定点取样10ml(同时补充同温介质10ml)，在30秒钟内用适当的微孔滤膜过滤，取滤液，按照药典规定的方法测定，算出每片的溶出量。绘出复方二甲双胍叶酸肠溶制剂溶出曲线，见图3。

图3中分别显示了复方二甲双胍叶酸(0.8mg)肠溶片和肠溶胶囊的溶出曲线，二者均具有较好的溶出特性；肠溶胶囊的溶出度略优于肠溶片，且二者的溶出度均符合药典规定。

实施例12复方二甲双胍叶酸(0.8mg)制剂生物利用度与生物等效性研究

一、复方二甲双胍叶酸(0.8mg)缓释片生物利用度与生物等效性研究

研究二甲双胍普通市售片与自制复方二甲双胍叶酸(0.8mg)缓释片在Beagle犬体内的药物动力学和相对生物利用度。

6条健康雄犬随机分成两组，进行双交叉自身对照试验。采用反相高效液相色谱法测定Beagle犬血浆中的药物浓度，以血药浓度-时间数据计算药动学参数。

6条雄犬单次交叉口服自制复方二甲双胍叶酸(0.8mg)缓释片(Test)和市售普通片(Reference)的经时血药浓度平均值进行连线，得Beagle犬口服复方二甲双胍叶酸缓释片与普通片后的二甲双胍血药浓度-时间曲线(n＝6)，见图4。

结果：

1、生物等效性评价

将两种制剂的药动学参数对数转换后进行方差分析，结果显示AUC_0-∞、C_max处理间、周期间、个体间均无显著性差异(P＞0.05)，t_max方差分析结果显示处理间有显著性差异(P＜0.05)，而周期间、个体间均无显著性差异(P＞0.05)。并进行双单侧检验法(Two One-Sided Test)和(1-2a)(a＝0.05)置信区间法考察，结果受试制剂的lnAUC_0-∞(4.25)落在参比制剂的(1-2α)％置信区间(3.79～4.38)内，即有90％的概率推断出两种制剂生物等效。具体结果见表2。

表2盐酸二甲双胍主要参数的方差分析、双单侧检验及置信区间分析结果

*F_1-0.05(1，4)＝7.71，**F_1-0.05(5，4)＝6.26。

2、药动学参数

复方二甲双胍叶酸缓释片与普通片的t_1/2(ke)分别为(8.26±2.83)和(3.77±2.07)h；ke分别为(0.09±0.03)和(0.24±0.13)h-1；T max分别为(3.33±0.82)h和(1.50±0.84)h；C_max分别为(9.82±3.50)和(14.58±4.27)μg·ml^-1；AUC_0-∞分别为(70.20±33.47)和(62.50±23.30)μg·h·ml^-1。经方差分析均无显著性差异(P＞0.05)，自制复方二甲双胍叶酸缓释片的相对生物利用度为112.3％。

结论：自制复方二甲双胍缓释片与普通片具有生物等效性，且自制缓释片有较明显的缓释作用。

二、复方二甲双胍叶酸(0.8mg)肠溶片生物利用度与生物等效性研究

研究市售二甲双胍肠溶片与自制复方二甲双胍叶酸(0.8mg)肠溶片在Beagle犬体内的药物动力学和相对生物利用度。

6条Beagle犬单次交叉口服自制复方二甲双胍叶酸(0.8mg)肠溶片(Test)和市售肠溶片(Reference)的经时血药浓度平均值进行连线，得Beagle犬口服复方二甲双胍叶酸肠溶片与二甲双胍肠溶片后的二甲双胍血药浓度-时间曲线(n＝6)，见图5。

结果：

1、生物等效性评价

复方二甲双胍叶酸肠溶片相对于普通二甲双胍肠溶片的生物利用度按F＝AUC_0→t(T)/AUC_0→ _t(R)×100％计算为(112.5±20.5)％，按F＝AUC_0→∞(T)/AUC_0→∞(R)×100％×100％计算为(113.84±26.9)％。

将两种制剂的药动学参数对数转换后进行方差分析，结果显示AUC_0-∞、C_max处理间、周期间、个体间均无显著性差异(P＞0.05)，t_max经方差分析检验无显著性差异(P＞0.05)；双单侧t检验结果显示AUC_1-∞、C_max的90％的置信区间均在规定范围内，表明2种制剂具有生物等效性。

2、药动学参数

复方二甲双胍叶酸肠溶片和二甲双胍肠溶片的t_1/2(ke)分别为(3.36±2.43)和(3.77±2.16)h；ke分别为(0.11±0.04)和(0.26±0.15)h^-1；T_max分别为(3.03±0.82)h和(3.80±0.84)h；C_max分别为(8.74±3.30)和(8.094±4.27)μg·ml^-1；AUC_0-∞分别为(73.20±36.42)和(64.30±21.32)μg·h·ml^-1.经方差分析均无显著性差异(P＞0.05)，自制复方二甲双胍叶酸肠溶片的相对生物利用度为113.84％.

结论：自制复方二甲双胍叶酸肠溶片与二甲双胍肠溶片具有生物等效性。

实施例13二甲双胍叶酸组合物对大鼠血糖和胰岛素抵抗的影响

雄性Wistar大鼠20只，体重在(150±10)克。单笼、恒温(25℃)饲养，每天光照12h，天黑前投食，自由饮水。适应性喂养一周后，随机分为5组：①对照组：继续给予普通饲料喂养；②模型组：给予含高饱和脂肪酸的饲料喂养(热卡百分比为碳水化合物26％，蛋白质15.2％，脂肪(炼猪油)58.8％，能量1.98×106焦耳/100g)，给予生理盐水1ml/100克灌胃，1次/日，共8周；③二甲双胍组：喂养同模型组，给予二甲双胍50mg/kg，溶于生理盐水，灌胃，1次/日，共8周；④叶酸组：喂养同模型组，给予叶酸0.1mg/kg，溶于生理盐水，灌胃，1次/日，共8周；⑤二甲双胍+叶酸组：喂养同模型组，给予二甲双胍50mg/kg+叶酸0.1mg/kg，溶于生理盐水，灌胃，1次/日，共8周。每天测定大鼠的摄食量，每周测大鼠体重。各组喂饲8周末时，分别留取血标本测定血糖、血甘油三脂、血清胰岛素水平和血浆同型半胱氨酸水平。计量资料以均数±标准差(x±s)表示，采用配对资料的t检验。结果见表3。

试验结果表明，在高脂饮食诱发的胰岛素抵抗大鼠模型上，二甲双胍+叶酸灌胃治疗可显著抑制大鼠血胰岛素水平的增加和血糖水平的升高，抑制同型半胱氨酸水平的增加和甘油三脂水平的升高。单用叶酸和单用二甲双胍均不能达到上述显著的效果。此研究进一步支持双胍类降糖药与B族维生素尤其是叶酸的组合物制剂对代谢综合症的生命体具有显著的效果。

表3二甲双胍叶酸组合物对胰岛素抵抗大鼠的作用(x±s，n＝4)

组别	FPG(mmol/L)	TG(mmol/L)	tHcy(μmol/L)	FIns(mu/L)	体重(g)
组别	FPG(mmol/L)	TG(mmol/L)	tHcy(μmol/L)	FIns(mu/L)	体重(g)	对照组	4.7±0.28	0.84±0.28	5.64±2.48	0.21±0.09	248±18
模型组	6.8±0.31*	1.48±0.41*	14.64±4.43*	0.84±0.13*	275±15*	对照组	4.7±0.28	0.84±0.28	5.64±2.48	0.21±0.09	248±18
模型组	6.8±0.31*	1.48±0.41*	14.64±4.43*	0.84±0.13*	275±15*	二甲双胍组	5.4±0.23	1.45±0.37	15.89±5.46	0.63±0.20	264±12
叶酸组	6.7±0.29	1.50±0.32	13.14±4.78	0.82±0.10	278±27	二甲双胍组	5.4±0.23	1.45±0.37	15.89±5.46	0.63±0.20	264±12
叶酸组	6.7±0.29	1.50±0.32	13.14±4.78	0.82±0.10	278±27	二甲双胍+叶酸组	4.9±0.33#&	1.43±0.42#	14.25±3.57&	0.54±0.15#&	266±11#

注：①FPG：空腹血糖；TG：甘油三脂；tHcy：同型半胱氨酸；FIns：空腹血浆胰岛素；

②#：与叶酸组比较，P＜0.05；*：与对照组比较，P＜0.01；&：与二甲双胍组比较，P＜0.05。

实施例14二甲双胍肠溶片与叶酸片长期合用可明显减低MS患者血浆同型半胱氨酸及微量白蛋白尿排泄率

对符合代谢综合症诊断标准，常规尿常规检查未见阳性蛋白尿，但经放射免疫法检测尿微量白蛋白在20-200μg/ml(微量白蛋白尿阳性)患者20例，按随机对照配对分组的原则，分为A、B两组。A组给予盐酸二甲双胍肠溶片0.25g，2次/日，口服；B组除了给予盐酸二甲双胍肠溶片0.25g，2次/日口服之外，加服小剂量叶酸片(普通片剂)0.4mg，2次/日，疗程16周。观察治疗前后患者的血压(坐位，袖带式血压计)、空腹血糖(葡萄糖氧化酶法)、空腹血浆胰岛素水平(放射免疫法)、血总胆固醇和甘油三酯(CL-20型全自动生化分析仪)水平、血浆同型半胱氨酸(高效液相色谱法)水平及尿微量白蛋白(ELISA)排泄率。计量资料以均数±标准差(x±s)表示，采用配对资料的t检验。结果见表4、表5。

表4A、B两组患者一般临床特点

组别	n	genderM/F	Age(yr)	BMIkg/m<sup>2</sup>	SBPmmHg	DBPmmHg	FPGmmol/L	TGmmol/L	TCmmol/L	tHcyμmol/L	MAUμg/ml
组别	n	genderM/F	Age(yr)	BMIkg/m<sup>2</sup>	SBPmmHg	DBPmmHg	FPGmmol/L	TGmmol/L	TCmmol/L	tHcyμmol/L	MAUμg/ml	A组	10	5/5	58.40±6.40	24.70±2.04	140.91±10.27	86.73±7.43	7.84±0.43	2.25±0.57	5.25±0.57	13.44±7.43	31.97±4.19
B组	10	4/6	57.50±7.10	23.91±3.15	141.80±10.37	87.93±9.62	7.79±0.45	2.34±0.61	5.41±0.62	13.65±6.57	32.30±4.32	A组	10	5/5	58.40±6.40	24.70±2.04	140.91±10.27	86.73±7.43	7.84±0.43	2.25±0.57	5.25±0.57	13.44±7.43	31.97±4.19
B组	10	4/6	57.50±7.10	23.91±3.15	141.80±10.37	87.93±9.62	7.79±0.45	2.34±0.61	5.41±0.62	13.65±6.57	32.30±4.32	P值	/	/	＞0.05	＞0.05	＞0.05	＞0.05	＞0.05	＞0.05	＞0.05	＞0.05	＞0.05

注：BMI：体重指数(体重(kg)/身高(m²))；SBP：收缩期血压；DBP：舒张期血压；FPG：空腹血糖；TG：甘油三脂；TC：总胆固醇；tHcy：同型半胱氨酸；MAU：微量白蛋白尿。

表5A、B两组二甲双胍肠溶片+叶酸片治疗16周前后FPG、FIns、tHcy及MAU的变化

注：①BMI：体重指数(体重(kg)/身高(m²))；SBP：收缩期血压；DBP：舒张期血压；FPG：空腹血糖；TG：甘油三脂；TC：总胆固醇；tHcy：同型半胱氨酸；MAU：微量白蛋白尿；Fins：空腹血浆胰岛素；②#：与治疗前比较，P＜0.01；*：与A组比较，P＜0.01。

研究结果显示，经16周治疗后，B组患者血糖、血胰岛素水平、血同型半胱氨酸水平、微量白蛋白尿较治疗前明显改善，同时与A组治疗后结果比较，空腹血胰岛素水平、血同型半胱氨酸水平及微量白蛋白尿下降更为显著(P＜0.001)。

如前文所述，血浆同型半胱氨酸水平和微量白蛋白尿是MS重要的临床表型，是MS中心血管和肾脏损害的独立危险因素和预报因子，因此在治疗MS核心机制IR的同时，控制各种重要的危险因素，显得十分必要。此项研究结果强烈地支持双胍类降糖药与B族维生素，尤其是叶酸联合应用治疗代谢综合症具有显著的效果。

附图说明

图1是复方二甲双胍叶酸(0.8mg)片溶出曲线；

图2是复方二甲双胍叶酸(0.8mg)双层缓释片在水溶液中的溶出曲线；

图3是复方二甲双胍叶酸肠溶制剂溶出曲线；

图4是Beagle犬口服复方二甲双胍叶酸缓释片与普通片后的二甲双胍血药浓度-时间曲线(n＝6)；

图5是Beagle犬口服复方二甲双胍叶酸肠溶片与二甲双胍肠溶片后的二甲双胍血药浓度-时间曲线(n＝6)。

Claims

1.一种药物制剂在制备预防或治疗代谢综合征的药物中的用途，其特征在于，所述药物制剂包含：

1)药用剂量的双胍类降糖药或其可药用盐；

2)药用剂量的B族维生素；及

3)可药用载体或赋形剂。

2.权利要求1所述的用途，其特征在于：所述双胍类降糖药选自二甲双胍、苯乙双胍或丁二胍，所述B族维生素选自叶酸、维生素B12、维生素B6、维生素B1、维生素B2、烟酸、泛酸或生物素中的至少一种。

3.权利要求1所述的用途，其特征在于：所述双胍类降糖药是二甲双胍或苯乙双胍，所述B族维生素选自叶酸、维生素B12、维生素B6中的至少一种。

4.权利要求3所述的用途，其特征在于：所述双胍类降糖药是二甲双胍，所述B族维生素是叶酸。

5.权利要求2至3中任何一项所述的用途，其特征在于：所述B族维生素中叶酸、维生素B12和维生素B6的用量分别是：

1)叶酸0.1mg～7.5mg；

2)维生素B12 0.005mg～2mg；

3)维生素B6 2mg～75mg。

6.权利要求1所述的用途，其特征在于：所述药物制剂的剂型为普通片剂、双层片剂、缓释片剂、肠溶片剂、普通胶囊、缓释胶囊或肠溶胶囊。