CN100551386C

CN100551386C - 一种治疗关节炎的干包衣控释片及其制备方法

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Publication number: CN100551386C
Application number: CNB200610122306XA
Authority: CN
Inventors: 刘强
Original assignee: Southern Medical University
Current assignee: Southern Medical University
Priority date: 2006-09-25
Filing date: 2006-09-25
Publication date: 2009-10-21
Anticipated expiration: 2026-09-25
Also published as: CN1969929A

Abstract

本发明公开一种治疗关节炎的干包衣控释片，该干包衣控释片由药物片芯和干包衣组成，其中干包衣由缓释骨架材料110～150份、致孔剂100～120份、粘合剂和硬脂酸镁适量组成；药物片芯由雷公藤多苷20～30份、崩解剂10～20份、粘合剂20～30份、稀释剂30～40份、硬脂酸镁适量组成。本发明所述干包衣控释片用于关节炎，在患者体内时滞为5小时左右迅速溶出，不仅可在患者方便的时段服用，而且既符合雷公藤多苷的低毒释放规律，也顺应关节炎发病的节律性，具有低毒高效的显著效果。

Description

一种治疗关节炎的干包衣控释片及其制备方法

技术领域

本发明涉及一种中药制剂，具体涉及一种干包衣控释片，还涉及干包衣控释片的制备方法。

背景技术

类风湿性关节炎临床表现为四肢关节肿痛、僵硬、变形，如不及时治疗，将导致关节畸形甚至残废，严重影响患者的生活质量。本病发病率高，迁延难治。治类风湿性关节炎的西药分为“三线”药物。非激素性抗炎药物称“一线”药物，主要通过抑制前列腺素的合成达到消炎、止痛作用。另外，这类药物尚可抑制磷酸二酯酶使细胞内的cAMP增加，溶酶体膜稳定性增加，减少酶的释放，主要有消炎痛、阿司匹林、炎痛喜康、布洛芬等。经半年治疗无效时，应考虑应用“二线”药物。缓解性药物又称“二线”药物，如金盐、青霉胺、氯喹及其衍生物、左旋咪唑等。免疫抑制剂又称“三线”药物，凡对一二线药物治疗无效或有严重反应者可应用，如环孢菌素、柳氮磺胺吡啶、环磷酰胺、甲氨喋呤等。治疗类风湿性关节炎的中成药主要有白芍总甙胶囊(帕夫林)、正清风痛宁片、风湿马钱片、益肾蠲痹丸等，这些药物有非甾体抗炎药和慢性作用药的特点，但毒副作用亦较大，特别是对肝肾功能、生殖腺、血液及消化道。

雷公藤产于我国各地，是卫矛科雷公藤属。雷公藤多苷是从中药雷公藤中提取得到的有效部位，该提取物用于治疗类风湿性关节炎疗效显著，总有效率高达87.3％～95.3％。但是，关节炎发病的昼夜节律性发作的特点，要求给药能适应这种特点，提供相应的节律性有效血药浓度。而现有的药物剂型却不能满足上述给药要求，致使药物的毒副作用的蓄积、加强，患者主要表现在食欲减退、消化不良、胃溃疡等胃肠道症状，白细胞和血小板减少，女性闭经，肾功能受损等。如：目前临床上所用雷公藤通口服剂型需日服3-4次，血药浓度波动较大，不能保证在需要的时间提供有效的血药浓度，无法克服对胃肠道的毒副作用；缓释片制剂虽能长时间维持稳态血药浓度，但不能满足患者节律性发作的特点需要，且易产生耐受性，增强药物对人体的毒副作用，使药物生物利用度降低。因此研制高效低毒的治疗关节炎的新制剂成为广大患者的渴求。

发明内容

本发明人通过大量的临床实践证明，关节炎的发病有昼夜节律性，其基本模式为：由00:00始定时发作数逐渐上升，05:00～06:00升至最高峰，然后递降，11:00前后降至谷值；复再度上升至16:00～17:00达相对高峰后又逐次下降，22:00前后为第2个波谷，然后又是缓慢上升趋势。本发明人又对雷公藤多苷的毒副作用作了进一步研究，结果表明：其胃毒性反应一般于1周内出现，发生率达45～70％；毒、副作用呈明显的季节变化，其出现率以夏季最高，其次为秋、冬和春季。本发明人又进一步用雷公藤多苷的LD50剂量，按不同时辰，于4小时内分组给药实验，结果表明：各组间1周内的死亡率具有明显差异，其中于中午12时给药毒性最大，死亡率可达40％；晚上8时至次日上午8时给药毒性最小，为10％。提示临床应用如按时辰疗法制订合理的给药方案，有可能在增加疗效的同时，减少毒副作用。

因此，本发明的目的是提供一种治疗关节炎的干包衣控释片，该控释片服用后有5个小时的滞后期定时释放，很好地适应关节炎发病的昼夜节律性。

本发明的另一目的是提供所述治疗关节炎的干包衣控释片的制备方法。

本发明实现上述目的的技术解决方案是：

一种治疗关节炎的干包衣控释片，该干包衣控释片由药物片芯和干包衣组成，其特征是：

所述的干包衣由以下重量配比的成分组成：缓释骨架材料110～150份、致孔剂100～120份、粘合剂和硬脂酸镁适量。

所述的药物片芯由以下重量配比的成分组成：雷公藤多苷20～30份、崩解剂10～20份、粘合剂20～30份、稀释剂30～40份、硬脂酸镁适量。

本发明所述干包衣的最佳配比为：缓释骨架材料135份、致孔剂105份、粘合剂和硬脂酸镁适量；所述药物片芯的最佳配比为：雷公藤多苷25份、崩解剂15份、粘合剂30份、稀释剂30份、硬脂酸镁适量。

本发明所述中药制剂中干包衣所用缓释骨架材料是PEG6000或/和乙基纤维素；所用致孔剂是亲水性载体，如氢化蓖麻油(HCO)、微晶纤维素或PEG4000。

本发明所述中药制剂中药物片芯所用崩解剂可以是微晶纤维素或/和甲基纤维素；所用粘合剂可以是甲基纤维素、预胶化淀粉、PVPK30、HPMC中的一种或两种以上；所用稀释剂可以是预胶化淀粉、微晶纤维素、乳糖、糊精中的一种或两种以上。

本发明所述治疗关节炎的干包衣控释片的制备方法是：

1)、药物片芯的制备

按配比精密称取雷公藤多苷、崩解剂和稀释剂，过60目筛混合三次，加入粘合剂制成软材，再过20目筛制粒，55℃烘干60min，再过20目筛整粒，最后加入适量的外加崩解剂和硬脂酸镁，总混，压片至片芯硬度为4-5kg/cm³即可。

2)、干包衣材料的制备

按配比精密称取缓释骨架材料，置于蒸发皿中加热融熔，搅拌均匀，加入到EC-乙醇液中，研磨使其分散均匀后置50℃烘箱内挥尽乙醇，放冷，研细；以HPMC水溶液为粘合剂制软材，过20目筛制粒，于50℃烘箱内烘干一小时，称重，加硬脂酸镁，总混；

3)、包衣

取步骤2)制得的干包衣材料，置1/2于压片机模孔内，将步骤1)制得的片芯轻置于模孔中央，再填入另1/2干包衣材料，转动压片机轮轴，加压，转出即可。

上述干包衣控释片的制备方法步骤1)中压片的最佳工艺参数为：压片至片芯硬度为4.5kg/cm³。

本发明所述的干包衣控释片用于治疗关节炎，在患者体内时滞为5小时左右迅速溶出，不仅可方便患者服用，而且既符合雷公藤多苷的毒性释放规律，也顺应关节炎发病的节律性，降低了总服药剂量，具有低毒高效的显著效果。

以下通过制剂学实验和疗效及毒性对比实验来进一步说明本发明所述干包衣控释片所能达到的技术效果。

一、溶出度实验

本试验中所用干衣控释片为下述实施例1所得制品。

按《中国药典》2005版转篮法规定进行溶出度实验，溶出条件：以900ml水、人工胃液、人工肠液为溶出介质，转篮转速(100±1)r/min，温度(37±0.5)℃，定时取样6ml，0.8mm微孔滤膜过滤，并补以同样量溶出介质，用HPLC法测定雷公藤甲素含量，按标准曲线计算溶出百分率。结果如图1所示，表明本发明所制备控释片在体外实验中，可以保持5个小时左右的时滞，后有一个爆释现象，崩解后迅速溶出。

二、药动学试验

本试验中所用药物片芯和干衣控释片均为下述实施例1所得制品。

取家兔8只，随机分为两组，每组4只，给药前禁食12小时。第一组给予药物片芯(25mg)，第二组给予干衣控释片(25mg)。采用灌胃给药，同时给予温水20ml，给药后分别于不同时间自耳缘静脉取血2ml，置10ml离心管中，同法处理后取20μl注入液相色谱仪，记录色谱图，计算峰面积比，代入标准曲线回归方程，计算血药浓度。如图2所示，本发明所述的治疗关节炎的干包衣控释片的家兔体内时滞为5小时左右，而片芯的时滞约为0.5小时，而禁食12小时的家兔其胃排空时间约为1.5小时，说明在家兔体内的时滞与体外试验及设计的时滞一致。

由溶出度试验及药动学试验说明，本发明制剂可以实现雷公藤多苷在体内的定时释放，该释药特点符合关节炎发病的昼夜节律性特点，减少了给药次数和剂量，与雷公藤多苷的普通制剂及缓释制剂相比，病人摄入雷公藤多苷量少及毒性小的特点。

附图说明

图1是本发明所述的治疗关节炎的干包衣控释片的溶出特性图；

图2是雷公藤多苷的血药浓度时间图，其中●是雷公藤多苷片芯的血药浓度时间曲线，■是本发明所述的治疗关节炎的干包衣控释片的血药浓度时间曲线。

具体实施方式

实施例1

1、制剂处方：

干包衣：PEG6000 110份，氢化蓖麻油(HCO)110份，乙基纤维素(EC)15份。

药物片芯：雷公藤多苷25份、微晶纤维素15份、预胶化淀粉35份、甲基纤维素25份、硬脂酸镁适量、乳糖适量。

2、制备方法：

1)、按处方量称取雷公藤多苷、微晶纤维素、预胶化淀粉、甲基纤维素和乳糖(应根据制备量的大小增加适量损耗)，过60目筛混合三次，加预胶化淀粉和甲基纤维素的混合粘合剂制成软材。过20目筛制粒，55℃烘干60min。过20目筛整粒。加入适量的外加微晶纤维素和硬脂酸镁，总混，调节压片机压力，使片芯硬度为4kg/cm³即可。

2)、按处方量称取PEG6000和HCO，置于蒸发皿中加热融熔，搅拌均匀，加入到EC-乙醇液中，研磨使其分散均匀后置50℃烘箱内挥尽乙醇。放冷，研细；以HPMC水溶液为粘合剂制软材，过20目筛制粒，于50℃烘箱内烘干一小时，称重，加硬脂酸镁，总混。

3)、先将一半衣料置于压片机模孔内，将片芯轻置于模孔正中央，再填入另一半衣料，转动压片机轮轴，加压，转出即可。

实施例2

1、制剂处方：

干包衣：PEG6000 120份，氢化蓖麻油(HCO)110份，乙基纤维素(EC)15份。

2、制备方法：

1)、按处方量称取雷公藤多苷、微晶纤维素、预胶化淀粉、甲基纤维素和乳糖(应根据制备量的大小增加适量损耗)，过60目筛混合三次，加预胶化淀粉和甲基纤维素的混合粘合剂制成软材。过20目筛制粒，55℃烘干60min。过20目筛整粒。加入适量的外加微晶纤维素和硬脂酸镁，总混，调节压片机压力，使片芯硬度为5kg/cm³即可。

实施例3

1、制剂处方：

干包衣：PEG6000 110份，氢化蓖麻油(HCO)100份，乙基纤维素(EC)10份。

药物片芯：雷公藤多苷30份、微晶纤维素10份、预胶化淀粉30份、甲基纤维素30份、硬脂酸镁适量、乳糖适量。

2、制备方法：

1)、按处方量称取雷公藤多苷、微晶纤维素、预胶化淀粉、甲基纤维素和乳糖(应根据制备量的大小增加适量损耗)，过60目筛混合三次，加预胶化淀粉和甲基纤维素的混合粘合剂制成软材。过20目筛制粒，55℃烘干60min。过20目筛整粒。加入适量的外加微晶纤维素和硬脂酸镁，总混，调节压片机压力，使片芯硬度为4.5kg/cm³即可。

实施例4

1、制剂处方：

干包衣：PEG6000 110份，微晶纤维素110份，乙基纤维素(EC)15份。

2、制备方法：

1)、按处方量称取雷公藤多苷、微晶纤维素、预胶化淀粉、甲基纤维素和乳糖(应根据制备量的大小增加适量损耗)，过60目筛混合三次，加预胶化淀粉和甲基纤维素的混合粘合剂制成软材。过20目筛制粒，55℃烘干60min。过20目筛整粒。加入适量的外加甲基纤维素和硬脂酸镁，总混，调节压片机压力，使片芯硬度为4.5kg/cm³即可。

2)、按处方量称取PEG6000和微晶纤维素，置于蒸发皿中加热融熔，搅拌均匀，加入到EC-乙醇液中，研磨使其分散均匀后置50℃烘箱内挥尽乙醇。放冷，研细；以HPMC水溶液为粘合剂制软材，过20目筛制粒，于50℃烘箱内烘干一小时，称重，加硬脂酸镁，总混。

实施例5

1、制剂处方：

干包衣：PEG6000 120份，微晶纤维素110份，乙基纤维素(EC)15份。

2、制备方法：

实施例6

1、制剂处方：

干包衣：PEG6000 110份，微晶纤维素100份，乙基纤维素(EC)10份。

2、制备方法：

实施例7

1、制剂处方：

干包衣：PEG6000 110份，PEG4000 110份，乙基纤维素(EC)15份。

2、制备方法：

2)、按处方量称取PEG6000和PEG4000，置于蒸发皿中加热融熔，搅拌均匀，加入到EC-乙醇液中，研磨使其分散均匀后置50℃烘箱内挥尽乙醇。放冷，研细；以HPMC水溶液为粘合剂制软材，过20目筛制粒，于50℃烘箱内烘干一小时，称重，加硬脂酸镁，总混。

实施例8

1、制剂处方：

干包衣：PEG6000 120份，PEG4000 110份，乙基纤维素(EC)15份。

2、制备方法：

实施例9

1、制剂处方：

干包衣：PEG6000 110份，PEG4000 100份，乙基纤维素(EC)10份。

2、制备方法：

实施例10

1、制剂处方：

干包衣：PEG6000 110份，氢化蓖麻油HCO 110份，乙基纤维素(EC)15份。

药物片芯：雷公藤多苷25份、微晶纤维素15份、PVPK30 20份，HPMC 15份、甲基纤维素25份、硬脂酸镁适量、乳糖适量。

2、制备方法：

1)、按处方量称取雷公藤多苷、微晶纤维素、PVPK30、HPMC、甲基纤维素和乳糖(应根据制备量的大小增加适量损耗)，过60目筛混合三次，加PVP K30和HPMC的混合粘合剂制成软材。过20目筛制粒，55℃烘干60min。过20目筛整粒。加入适量的外加微晶纤维素和硬脂酸镁，总混，调节压片机压力，使片芯硬度为4.5kg/cm³即可。

实施例11

1、制剂处方：

干包衣：PEG6000120份，氢化蓖麻油(HCO)110份，乙基纤维素(EC)15份。

2、制备方法：

实施例12

1、制剂处方：

药物片芯：雷公藤多苷30份、微晶纤维素10份、PVPK30 20份，HPMC 10份、甲基纤维素30份、硬脂酸镁适量、乳糖适量。

2、制备方法：

实施例13

1、制剂处方：

干包衣：PEG6000110份，微晶纤维素110份，乙基纤维素(EC)15份。

2、制备方法：

1)、按处方量称取雷公藤多苷、微晶纤维素、PVPK30、HPMC、甲基纤维素和乳糖(应根据制备量的大小增加适量损耗)，过60目筛混合三次，加PVP K30和HPMC的混合粘合剂制成软材。过20目筛制粒，55℃烘干60min。过20目筛整粒。加入适量的外加甲基纤维素和硬脂酸镁，总混，调节压片机压力，使片芯硬度为4.5kg/cm³即可。

实施例14

1、制剂处方：

2、制备方法：

实施例15

1、制剂处方：

2、制备方法：

1)、按处方量称取雷公藤多苷、微晶纤维素、PVPK30、HPMC、甲基纤维素、和乳糖(应根据制备量的大小增加适量损耗)，过60目筛混合三次，加PVP K30和HPMC的混合粘合剂制成软材。过20目筛制粒，55℃烘干60min。过20目筛整粒。加入适量的外加微晶纤维素和硬脂酸镁，总混，调节压片机压力，使片芯硬度为4.5kg/cm³即可。

实施例16

1、制剂处方：

干包衣：PEG6000 110份，PEG4000 110份，乙基纤维素(EC)15份。

2、制备方法：

1)、按处方量称取雷公藤多苷、微晶纤维素、PVP K30、HPMC、甲基纤维素、和乳糖(应根据制备量的大小增加适量损耗)，过60目筛混合三次，加PVP K30和HPMC的混合粘合剂制成软材。过20目筛制粒，55℃烘干60min。过20目筛整粒。加入适量的外加微晶纤维素和硬脂酸镁，总混，调节压片机压力，使片芯硬度为4.5kg/cm³即可。

实施例17

1、制剂处方：

干包衣：PEG6000 120份，PEG4000 110份，乙基纤维素(EC)15份。

2、制备方法：

实施例18

1、制剂处方：

干包衣：PEG6000 110份，PEG4000 100份，乙基纤维素(EC)10份。

2、制备方法：

2)、按处方量称取PEG6000和PEG4000，置于蒸发皿中加热融熔，搅拌均匀，加入到EC-乙醇液中，研磨使其分散均匀后置50℃烘箱内挥尽乙醇。放冷，研细；以HPMC水溶液为粘合剂制软材，过20目筛制粒，于50℃烘箱内烘干一小时，称重，加硬脂酸镁，总混。3)、先将一半衣料置于压片机模孔内，将片芯轻置于模孔正中央，再填入另一半衣料，转动压片机轮轴，加压，转出即可。

Claims

1、一种治疗关节炎的干包衣控释片，该干包衣控释片由药物片芯和干包衣组成，其特征是：

所述的干包衣由以下重量配比的成分组成：缓释骨架材料110～150份、致孔剂100～120份、粘合剂和硬脂酸镁适量；

所述的药物片芯由以下重量配比的成分组成：雷公藤多苷20～30份、崩解剂10～20份、粘合剂20～30份、稀释剂30～40份、硬脂酸镁适量；

其中，干包衣所用缓释骨架材料是聚乙二醇6000和乙基纤维素；干包衣所用致孔剂是氢化蓖麻油、微晶纤维素或聚乙二醇4000；药物片芯所用崩解剂是微晶纤维素或/和甲基纤维素。

2、根据权利要求1所述的一种治疗关节炎的干包衣控释片，其特征是所述药物干包衣的配比为：缓释骨架材料135份、致孔剂105份、粘合剂和硬脂酸镁适量；所述的药物片芯的配比为：雷公藤多苷25份、崩解剂15份、粘合剂30份、稀释剂30份、硬脂酸镁适量。

3、根据权利要求1或2所述的一种治疗关节炎的干包衣控释片，其特征是药物片芯所用粘合剂是甲基纤维素、预胶化淀粉、聚乙烯基吡咯烷酮K30、羟丙甲基纤维素中的一种或两种以上。

4、根据权利要求1或2所述的一种治疗关节炎的干包衣控释片，其特征是药物片芯所用稀释剂是预胶化淀粉、微晶纤维素、乳糖、糊精中的一种或两种以上。

5、权利要求1所述的一种治疗关节炎的干包衣控释片的制备方法是：

1)、药物片芯的制备

按配比精密称取雷公藤多苷、崩解剂和稀释剂，过60目筛混合三次，加入粘合剂制成软材，再过20目筛制粒，55℃烘干60min，再过20目筛整粒，最后适量加入处方量的外加崩解剂和硬脂酸镁，总混，压片至片芯硬度为4-5kg/cm³即可；

2)、干包衣材料的制备

按配比精密称取聚乙二醇6000和致孔剂，置于蒸发皿中加热融熔，搅拌均匀，加入到乙基纤维素-乙醇液中，研磨使其分散均匀后置50℃烘箱内挥尽乙醇，放冷，研细；以羟丙甲基纤维素水溶液为粘合剂制软材，过20目筛制粒，于50℃烘箱内烘干一小时，称重，加硬脂酸镁，总混；

3)、包衣

取步骤2制得的干包衣材料，置1/2于压片机模孔内，将步骤1制得的片芯轻置于模孔中央，再填入另1/2干包衣材料，转动压片机轮轴，加压，转出即可。

6、根据权利要求5所述的一种治疗关节炎的干包衣控释片的制备方法，其特征在于步骤1中片芯的硬度为4.5kg/cm³。