CN114831952A - 一种单硝酸异山梨酯渗透泵控释片及其制备方法 - Google Patents

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Abstract

本发明涉及药物制剂领域，具体涉及了一种单硝酸异山梨酯渗透泵控释片及其制备方法。所述渗透泵控释片包含：1)片芯，其中所述片芯包括：a)上层的延迟层，所述延迟层包含高分子聚合物和粘合剂；b)中层的含药层，所述含药层包含单硝酸异山梨酯、高分子聚合物、和渗透压调节剂；和c)下层的推动层，所述推动层包含高分子聚合物、粘合剂和渗透压调节剂；2)半透膜层，其包裹于片芯表面，所述半透膜包含半透性聚合物、致孔剂；和3)释药孔，其位于延迟层半透膜上。本发明采用延迟层、多药物层、推动层、半透膜层以及单面打孔制备的制剂，成功实现了药物可选择性释放的要求，并满足了泵室内末端释放残留不大于5％的制剂学要求。

Description

一种单硝酸异山梨酯渗透泵控释片及其制备方法
本申请为申请号201711432396.7，申请日2017年12月26日，发明名称为“一种单硝酸异山梨酯渗透泵控释片及其制备方法”的分案申请
技术领域
本发明涉及药物制剂领域，具体涉及一种单硝酸异山梨酯渗透泵延迟控释系统及其制备方法。
背景技术
单硝酸异山梨酯(5-ISMN)是硝酸异山梨酯的主要活性代谢产物，通过使静脉血管扩张以减少静脉内血液回流，亦使全身动脉及主冠状动脉扩张，从而减少心脏负荷及促进供氧或平衡心肌缺氧，临床上主要用于冠心病的长期治疗，预防血管痉挛型和混合型心绞痛，是迄今为止最理想的硝酸酯类药物。
单硝酸异山梨酯口服吸收后分布迅速，不需首过代谢而直接起作用，半衰期4-5小时，绝对生物利用度近100％。市售普通制剂(速释制剂，immediate release)经口服后，血药浓度迅速达到峰值，通常可达有效作用剂量的四倍，过高的血药浓度可产生较为严重的副作用，如头痛、恶心、呕吐等。同时，普通制剂每天需要两至三次的服用，需要小心地选择服药时间，既要保证在白天尤其是清晨得到足够的体内血药浓度而控制可能的疾病发作，同时还要避免持续的血药浓度产生的硝酸酯类药物的“耐药性”。
冠心病患者在5-ISMN连续治疗过程中，会出现耐药性问题，表现为需不断增加原有药物剂量才能维持原治疗效果。研究发现，尽管人体易产生对5-ISMN的耐药性，但在经历一段无或低5-ISMN血药浓度间期后，耐药性可被很快逆转。因此，预防5-ISMN耐药性的唯一实用方法即是在每24小时内设置1个无5-ISMN或低5-ISMN血药浓度间期，即每天存在无药区间(a drug-free intevel)10～12小时，即可避免这种耐药性。对血管的5-ISMN耐药性与其血药浓度的相关性研究显示，体内血药浓度300ng/ml以上连续用药可很快产生耐药性，100ng/ml是最低有效血药浓度，在100ng/ml～300ng/ml的浓度范围内连续用药也可产生明显耐药性，小于100ng/ml不会产生耐药性，保持夜间血药浓度较长时间低于100ng/ml，可恢复药物对血管的敏感性，避免耐药性。
另外，临床研究表明，心绞痛的发病具有时辰节律性。Von Ammin T研究发现，虽然由于夜间人体心脏负荷度大大低于白天，心绞痛发病率低，但在上午6:00～10:00却为心绞痛高危期。由于凌晨人体血浆中儿茶酚胺以及皮质醇浓度较高，从而导致心肌耗氧量增加和冠状动脉血流阻力增加，心绞痛突发率较其它时段高，且入睡后心绞痛发作的愈后较白天发作更为严重，危险性更大。所以理想的给药方案是既兼顾心绞痛发病的上午高危时段，又兼顾凌晨的突发时段。
因此对于单硝酸异山梨酯的即释制剂，临床上以及FDA推荐的给药方案是采用不对称时间间隔方式，即服药时间为每天早晨8点和下午3点。然而，临床调查数据显示，能够遵循医嘱按照上述不对称方式用药的患者微乎其微。
市售的产品依姆多(Imdur，阿斯利康生产)为单硝酸异山梨酯缓释制剂，服用后药物在0至10小时区间缓慢释放，每日清晨服用一次，白天维持体内相对高的血药浓度，至晚间血药浓度低至50ng/ml及以下，以消除耐药。依姆多为基质型缓释片，虽然可以达到一定的缓释效果，但由于单硝酸异山梨酯的水溶性，这类制剂容易受体内胃肠蠕动、pH值、食物等因素影响，产生突释、个体间差异较大以及血药浓度较大波动等不利因素。因为基质型缓释片对药物的缓慢释放依赖于基质在水介质中形成的水凝胶屏障以及基质的不断溶蚀，因此会受到释放环境影响，例如由患者的性别、年龄以及体质等因素而产生的胃肠蠕动差异、胃排空差异，食物以及进食状况差异等。而对于单硝酸异山梨酯，每日的药物浓度区间必须十分谨慎，否则因耐药性问题而失去治疗作用。因此，药物释放一旦因环境影响而不确定，对临床不期有的影响可能更大。
US4871549为定时速释给药系统，它采用崩解剂和控释层共同控制释药时滞。CN101143140为通过片芯外的不同材料包衣层产生时滞效应，及多层含药层来调节药物释放速率。CN102293760A公开的是由隔离衣膜、含药层和助推层组成的渗透泵制剂，通过隔离衣膜，产生具有一定时滞释药特征。CN101732276 A为经典型推拉式渗透泵制剂(以聚氧乙烯作为助推剂)，由一个含药层和一个推动层组成，具有线性释药特征，可在16-24小时内均匀释放，但不具有择时或延迟释放功能。CN200810130483.1为单层渗透泵制剂及其工艺，存在着药物活性成分释放不完全等缺点。以上这些一次释药制剂或二次释药制剂的技术方案对有效血药浓度的维持时限还是难以完全覆盖冠心病患者每天易发作时段。
因此、有必要开发一种新的药物制剂，以实现药物延迟释放的要求，每日睡前服用一次，在夜间保持延迟不释药状态，有效避免耐药性的产生，并在清晨高发期达到药效浓度，并在其后8～10小时连续提供治疗量的药物，完全覆盖冠心病患者每天易发作时段，既兼顾心绞痛发病的上午高危时段，又兼顾凌晨的突发时段。
发明内容
针对以上技术现状，本发明提供了一种新的延迟控制系统，具体提供了一种单硝酸异山梨酯渗透泵控释片及其制备方法，其中所述渗透泵控释片包含：
1)片芯，其中所述片芯包括：
a)上层的延迟层，所述延迟层包含高分子聚合物和粘合剂；
b)中层的含药层，所述含药层包含单硝酸异山梨酯、高分子聚合物、和渗透压调节剂；和
c)下层的推动层，所述推动层包含高分子聚合物、粘合剂和渗透压调节剂；
2)半透膜层，其包裹于片芯表面，所述半透膜包含半透性聚合物和/或致孔剂；和
3)释药孔，其位于延迟层半透膜上。
本发明中，作为实施方案之一，所述延迟层的量为占片芯总质量的2～40％，优选4～25％，更优选15-20％；
本发明中，作为实施方案之一，所述含药层的量为占片芯总质量的35-80％，优选45-75％；更优选50-70％。
本发明中，作为实施方案之一，所述推动层的量为占片芯总质量的15-55％；优选20-45％；更优选25-40％。
本发明中，作为实施方案之一，所述延迟层中高分子聚合物的量为占延迟层质量的40-90％，优选55-80％，更优选65-70％；粘合剂的量延迟层的0-20％，优选2-15％，更优选4-10％。
本发明中，作为实施方案之一，所述延迟层中的高分子聚合物为10万～200万分子量的聚氧乙烯、HPMC(CR)或两者的混合物；
本发明中，作为示例性的说明，所述含药层中的聚氧乙烯例如可以为10万、20万、30万、40万、50万、60万、70万、80万、90万100万、110万、120万、130万、140万、150万、160万、170万、180万、190万或200万分子量的聚氧乙烯。
本发明中，作为实施方案之一，所述延迟层中的粘合剂为羟丙甲基纤维素、聚维酮或它们的组合物。作为进一步实施方案之一，所述延迟层中聚氧乙烯为10万分子量或20万分子量的聚氧乙烯，更优选20万分子量聚氧乙烯；所述HPMC为K15M或K4M、优选K4M。
本发明中，作为实施方案之一，所述含药层中单硝酸异山梨酯的量为占含药层质量的5-50％，优选10-35％，更优选15-30％；所述高分子聚合物的量为占含药层质量的30-85％，优选40-65，更优选50-55％；渗透压调节剂的量为占含药层质量的0-50％，优选5-30％，更优选10-20％。
本发明中，作为实施方案之一，所述含药层中高分子聚合物为10万～200万分子量的聚氧乙烯、HPMC(CR)或其混合物；所述含药层中渗透压调节剂包括但不限于为氯化钠、甘露醇或它们的组合物。
本发明中，作为示例性的说明，所述含药层中的聚氧乙烯例如可以为10万、20万、30万、40万、50万、60万、70万、80万、90万100万、110万、120万、130万、140万、150万、160万、170万、180万、190万或200万分子量的聚氧乙烯。本发明方法中，作为实施方案之一，所述含药层中聚氧乙烯为10万分子量或20万分子量的聚氧乙烯，更优选20万分子量的聚氧乙烯；所述HPMC(CR)为K15M、K4M；更优选K4M。
本发明中，作为实施方案之一，所述推动层中高分子聚合物的量为占推动层质量的50-95％，优选60-85，更优选65-70％。所述粘合剂的量为占推动层质量的0-30％，优选2-20％，更优选5-10％；所述渗透压调节剂的量为占推动层质量的0-50％，优选10-40％，更优选20-30％。
本发明中，作为实施方案之一，所述推动层中高分子聚合物为200-700万分子量的聚氧乙烯，KM系列羟丙甲纤维素、971PNF卡波姆或它们中的两种或两种以上的混合物；
本发明中，作为实施方案之一，所述推动层中的聚氧乙烯为400-700万分子量的聚氧乙烯，作为示例性说明，例如为400万、450万、500万、550万、600万、650万或700万分子量的聚氧乙烯；作为实施方案之一，优选500万分子量的聚氧乙烯；所述KM系列羟丙甲纤维素为K100M羟丙甲纤维素。本发明中，作为实施方案之一，所述推动层中粘合剂为羟丙甲基纤维素、聚维酮或它们的组合；所述渗透压调节剂包括但不限于为氯化钠。
本发明中，作为实施方案之一，所述含药层包括为一层、两层或两层以上的含药层；优选一层或两层，更优选一层。
本发明中，作为实施方案之一，其中所述半透膜中所述致孔剂和半透性聚合物的质量比例为0.5︰10～4︰10，优选1︰10～3︰10，更优选2︰10。
本发明中，作为实施方案之一，所述半透膜中致孔剂为甘油、丙二醇、聚乙烯醇、水溶性无机盐、聚乙二醇或它们中的两种或两种以上的混合物；所述致孔剂优选聚乙二醇400、1500、4000或6000；优选聚乙二醇1500。
本发明中，作为实施方案之一，所述半透膜中的半透性聚合物为非水溶性纤维素衍生物；优选为醋酸纤维素、乙基纤维素、二乙酸纤维素、三乙酸纤维素等或它们中两种或两种以上混合物，优选醋酸纤维素。
本发明方法中，作为实施方案之一，所述控释片包括位于延迟层一侧的一个或多个释药孔。
本发明中，作为实施方案之一，所述释药孔的孔径为0.2～1.2mm，优选0.3～1.0mm，更优选0.3～0.8mm，作为示例性的说明，例如可以为0.3、0.4、0.5、0.6、0.7或0.8mm。
本发明中，作为实施方案之一，所述最外层进一步包裹一层薄膜包衣层，其中所述薄膜包衣层的材料为胃溶型或肠溶型包衣材料；所述胃溶型可选自HPMC、PVA、欧巴代系列；所述肠溶型选自HPMCP或肠溶型欧巴代系列。
本发明中，包衣增重量的确定也是本领域技术人员通过简单试验就可以获得的，作为示例性的说明，控释衣增重占片芯重5-30％，优选8-25％，更优选10-18％，作为示例性的说明，可以为10％、11％、12％、13％、14％、15％、16％、17％或18％。
本发明中，作为实施方案之一，所述渗透压调节剂包括但不限于可产生渗透压调节能力的糖或盐类，如蔗糖、乳糖、甘露醇、氯化钠或它们中的一种或两种或两种以上混合物，所述渗透压调节剂优选氯化钠和甘露醇。
本发明中，作为实施方案之一，本发明的含药层还可以各自任选地含有其他辅料，包括但不限于填充剂、粘合剂、润滑剂、表面活性剂、芳香剂等，这些辅料的种类与使用都是公知技术，目的是能够实现片剂的工业化生产。
本发明中，作为实施方案之一，为使多层有所区别，以便准确在最上层激光打孔，可选用已知的适合药用的颜料或染料对各层进行区分，颜料或染料可以根据实际需要选择所有可药用的颜料或染料，例如红氧化铁、黄氧化铁、黑氧化铁。
本发明中，作为实施方案之一，本发明所述单硝酸异山梨酯渗透泵控释片还可以在半透膜外表面裹覆一层保护膜包衣，其膜材可采用本领域常规的胃溶型的包衣材料薄膜包衣材料，例如，胃溶型或肠溶型包衣材料，胃溶型可选自HPMC、PVA、欧巴代系列等，肠溶型选自HPMCP或肠溶型欧巴代系列等。
本发明中，作为实施方案之一，本发明提供这一种制备单硝酸异山梨酯渗透泵控释片的制备方法，包括以下步骤：取处方量的延迟层、含药层和助推层下层含药层的原辅料，分别湿法制粒；用多层压片机压制片芯；半透膜包衣；单面打孔；可选地，薄膜包衣；即得。
本发明中，作为实施方案之一，包括以下步骤：
①将延迟层中辅料过筛破团，混合均匀，用水或乙醇为润湿剂制软材，30目筛制粒，湿颗粒干燥后，经20目筛整粒，加润滑剂硬脂酸镁混匀；
②将含药层按处方量的原辅料粉碎后，过筛破团，混合均匀，用水或乙醇为润湿剂制软材，30目筛制粒，湿颗粒干燥后，经20目筛整粒，加润滑剂硬脂酸镁混匀；
③将推动层按处方量的原辅料粉碎后，过筛破团，混合均匀，用水或乙醇为润湿剂制软材，30目筛制粒，湿颗粒干燥后，经20目筛整粒，加润滑剂硬脂酸镁混匀；
④用多层压片机按处方量要求，以延迟层、含药层、推动层加料顺序或推动层、含药层、延迟层加料顺序压片制成多层片芯；
⑤溶解半透性聚合物和增塑剂或/和致孔剂，采用高效或流化床包衣设备对片芯进行包衣；
⑥用激光打孔器在包衣片的延迟层一侧打一个释药孔；或进一步
⑦用薄膜包衣材料包衣，即得。
本发明单硝酸异山梨酯渗透泵控释片在剂型设计上采用多层渗透泵给药系统，通过延迟层、含药层和助推层，达到药物延迟及控释的效果。本发明通过对含药层和助推层的组分调节，实现了按照临床需要，以一定速度释放药物，避免了单元型缓控释制剂的突释或延迟释放对整个制剂释放行为的影响。
本发明采用了多层压片以及单面打孔的方式，将片芯包半透膜后，选择延迟层的一侧激光打孔，遇水后，半透膜内外两侧形成渗透压差，在推动层的推动下，延迟层先从激光释药孔中释放完毕后，药物层再从激光释药孔中释放，从而实现药物的延迟及非线性释放要求，并满足了泵室内末端释放残留不大于5％的制剂学要求；同时实现了0.5-10小时的延迟释放效果，优选能够实现4-8小时延迟释放效果。
本发明所提供的单硝酸异山梨酯渗透泵制剂在口服后一定时间内药物开始释放，经过一个相对较短的时间达到完全释放，利用单硝酸异山梨酯较宽的治疗浓度，既满足处于凌晨睡眠时期患者对心绞痛发作的防治作用，又可以在清晨心绞痛的高发时段给予患者保护作用，同时随着血药浓度的下降，在非高发病时间段创建一个低血药浓度时期，避免产生耐药性，从而精确地满足和提高心绞痛的治疗效果。
例如在每日睡前服用一次，在夜间保持延迟不释药状态，有效的避免耐药性的产生，而在清晨高发期可以达到药效浓度，并能在其后8～10小时连续提供治疗量的药物，完全覆盖冠心病患者每天易发作时段，既兼顾心绞痛发病的上午高危时段，又兼顾凌晨的突发时段。
本制剂延迟释放时间具有可选择性，对产品的“定量”控制具有显著优势。
如无特别说明，本发明中含量的百分比(％)均为质量百分比。
附图说明
图1实施例1释药曲线；
图2实施例2释药曲线；
图3实施例3释药曲线；
图4实施例4释药曲线；
图5实施例5释药曲线；
图6实施例6释药曲线；
图7实施例7释药曲线；
图8实施例8释药曲线；
图9实施例1～8释药曲线汇总；
图10对比实施例释药曲线。
具体实施方式
以下实施例和试验例用于进一步阐述本发明，但不以任何的方式限制本发明的有效范围。
实施例1
1、片芯组成
Figure BDA0003669172550000081
Figure BDA0003669172550000091
2、包衣膜组成
Figure BDA0003669172550000092
制备方法：
(1)制粒1：将延迟层物料过60目筛破团后，混合均匀，用乙醇制软材，30目制粒，50℃干燥，控制水分在2.0％以下，20目筛整粒，加润滑剂硬脂酸镁混匀；
(2)制粒2：将含药层原、辅料过60目筛破团后，混合均匀，用乙醇制软材，30目制粒，50℃干燥，控制水分在2.0％以下，20目筛整粒，加润滑剂硬脂酸镁混匀；
(3)制粒3：将推动层物料过60目筛破团后，混合均匀，用乙醇制软材，30目制粒，50℃干燥，控制水分在2.0％以下，20目筛整粒，加润滑剂硬脂酸镁混匀；
(4)压片：置多层旋转压片机上，按延迟层、含药层、推动层顺序下料，用
Figure BDA0003669172550000102
浅凹冲模压片，控制硬度60～120N；
(5)半透膜包衣液配置：取一定量丙酮，将醋酸纤维素和PEG1500加入丙酮溶液中，搅拌使溶解直到得到清澈溶液。
(6)半透膜包衣：然后使用高效包衣锅对片芯进行持续包衣，包衣增重至预定要求。
(7)打孔：在渗透泵片包衣片上层延迟层打一个0.3mm～0.8mm激光小孔。
(8)包外薄膜衣，遮光并增加防潮性。
实施例2
制备方法：片芯处方组成及工艺同实施例一，半透膜包衣增重32.0mg。
实施例3
制备方法：片芯处方组成及工艺同实施例一，半透膜包衣增重40.0mg。
实施例4
1、片芯组成
Figure BDA0003669172550000101
Figure BDA0003669172550000111
2、包衣膜组成
Figure BDA0003669172550000112
制备方法：
(1)制粒1：将延迟层物料过60目筛破团后，混合均匀，用乙醇制软材，30目制粒，50℃干燥，控制水分在2.0％以下，20目筛整粒，加润滑剂硬脂酸镁混匀；
(2)制粒2：将含药层原、辅料过60目筛破团后，混合均匀，用乙醇制软材，30目制粒，50℃干燥，控制水分在2.0％以下，20目筛整粒，加润滑剂硬脂酸镁混匀；
(3)制粒3：将推动层物料过60目筛破团后，混合均匀，用乙醇制软材，30目制粒，50℃干燥，控制水分在2.0％以下，20目筛整粒，加润滑剂硬脂酸镁混匀；
(4)压片：置多层旋转压片机上，按延迟层、含药层、推动层顺序下料，用
Figure BDA0003669172550000113
浅凹冲模压片，控制硬度60～120N；
(5)半透膜包衣液配置：取一定量丙酮，将醋酸纤维素和PEG1500加入丙酮溶液中，搅拌使溶解直到得到清澈溶液。
(6)半透膜包衣：然后使用高效包衣锅对片芯进行持续包衣，包衣增重至32.0mg。
(7)打孔：在渗透泵片包衣片上层延迟层打一个0.3mm～0.8mm激光小孔。
(8)包外薄膜衣，遮光并增加防潮性。
实施例5
1、片芯组成
Figure BDA0003669172550000121
Figure BDA0003669172550000131
2、包衣膜组成
Figure BDA0003669172550000132
制备方法：
(1)制粒1：将延迟层物料过60目筛破团后，混合均匀，用乙醇制软材，30目制粒，50℃干燥，控制水分在2.0％以下，20目筛整粒，加润滑剂硬脂酸镁混匀；
(2)制粒2：将含药层1原、辅料过60目筛破团后，混合均匀，用乙醇制软材，30目制粒，50℃干燥，控制水分在2.0％以下，20目筛整粒，加润滑剂硬脂酸镁混匀；
(3)制粒3：将含药层2原、辅料过60目筛破团后，混合均匀，用乙醇制软材，30目制粒，50℃干燥，控制水分在2.0％以下，20目筛整粒，加润滑剂硬脂酸镁混匀；
(4)制粒4：将推动层物料过60目筛破团后，混合均匀，用乙醇制软材，30目制粒，50℃干燥，控制水分在2.0％以下，20目筛整粒，加润滑剂硬脂酸镁混匀；
(5)压片：置多层旋转压片机上，按延迟层、含药层1、含药层2、推动层顺序下料，用
Figure BDA0003669172550000133
浅凹冲模压片，控制硬度60～120N；
(6)半透膜包衣液配置：取一定量丙酮，将醋酸纤维素和PEG1500加入丙酮溶液中，搅拌使溶解直到得到清澈溶液。
(7)半透膜包衣：然后使用高效包衣锅对片芯进行持续包衣，包衣增重至预定要求。
(8)打孔：在渗透泵片包衣片上层延迟层打一个0.3mm～0.8mm激光小孔。
(9)包外薄膜衣，遮光并增加防潮性。
实施例6
1、片芯组成
Figure BDA0003669172550000141
2、包衣膜组成
Figure BDA0003669172550000142
Figure BDA0003669172550000151
制备方法：
(1)制粒1：将延迟层物料过60目筛破团后，混合均匀，用乙醇制软材，30目制粒，50℃干燥，控制水分在2.0％以下，20目筛整粒，加润滑剂硬脂酸镁混匀；
(2)制粒2：将含药层原、辅料过60目筛破团后，混合均匀，用乙醇制软材，30目制粒，50℃干燥，控制水分在2.0％以下，20目筛整粒，加润滑剂硬脂酸镁混匀；
(3)制粒3：将推动层物料过60目筛破团后，混合均匀，用乙醇制软材，30目制粒，50℃干燥，控制水分在2.0％以下，20目筛整粒，加润滑剂硬脂酸镁混匀；
(4)压片：置多层旋转压片机上，按延迟层、含药层1、推动层顺序下料，用
Figure BDA0003669172550000153
浅凹冲模压片，控制硬度60～120N；
(5)半透膜包衣液配置：取一定量丙酮，将醋酸纤维素和PEG1500加入丙酮溶液中，搅拌使溶解直到得到清澈溶液。
(6)半透膜包衣：然后使用高效包衣锅对片芯进行持续包衣，包衣增重至预定要求。
(7)打孔：在渗透泵片包衣片上层延迟层打一个0.3mm～0.8mm激光小孔。
(8)包外薄膜衣，遮光并增加防潮性。
实施例7
1、片芯组成
Figure BDA0003669172550000152
Figure BDA0003669172550000161
2、包衣膜组成
Figure BDA0003669172550000162
制备方法：
(1)制粒1：将延迟层物料过60目筛破团后，混合均匀，用乙醇制软材，30目制粒，50℃干燥，控制水分在2.0％以下，20目筛整粒，加润滑剂硬脂酸镁混匀；
(2)制粒2：将含药层1原、辅料过60目筛破团后，混合均匀，用乙醇制软材，30目制粒，50℃干燥，控制水分在2.0％以下，20目筛整粒，加润滑剂硬脂酸镁混匀；
(3)制粒3：将含药层2原、辅料过60目筛破团后，混合均匀，用乙醇制软材，30目制粒，50℃干燥，控制水分在2.0％以下，20目筛整粒，加润滑剂硬脂酸镁混匀；
(4)制粒4：将推动层物料过60目筛破团后，混合均匀，用乙醇制软材，30目制粒，50℃干燥，控制水分在2.0％以下，20目筛整粒，加润滑剂硬脂酸镁混匀；
(5)压片：置多层旋转压片机上，按延迟层、含药层、推动层顺序下料，用
Figure BDA0003669172550000172
浅凹冲模压片，控制硬度60～120N；
(6)半透膜包衣液配置：取一定量丙酮，将醋酸纤维素和PEG1500加入丙酮溶液中，搅拌使溶解直到得到清澈溶液。
(7)半透膜包衣：然后使用高效包衣锅对片芯进行持续包衣，包衣增重至预定要求。
(8)打孔：在渗透泵片包衣片上层延迟层打一个0.3mm～0.8mm激光小孔。
(9)包外薄膜衣，遮光并增加防潮性。
实施例8
1、片芯组成
Figure BDA0003669172550000171
Figure BDA0003669172550000181
2、包衣膜组成
Figure BDA0003669172550000182
制备方法：
(1)制粒1：将延迟层物料过60目筛破团后，混合均匀，用乙醇制软材，30目制粒，50℃干燥，控制水分在2.0％以下，20目筛整粒，加润滑剂硬脂酸镁混匀；
(2)制粒2：将含药层1原、辅料过60目筛破团后，混合均匀，用乙醇制软材，30目制粒，50℃干燥，控制水分在2.0％以下，20目筛整粒，加润滑剂硬脂酸镁混匀；
(3)制粒3：将推动层物料过60目筛破团后，混合均匀，用乙醇制软材，30目制粒，50℃干燥，控制水分在2.0％以下，20目筛整粒，加润滑剂硬脂酸镁混匀；
(4)压片：置多层旋转压片机上，按延迟层、含药层、推动层顺序下料，用
Figure BDA0003669172550000183
浅凹冲模压片，控制硬度60～120N；
(5)半透膜包衣液配置：取一定量丙酮，将醋酸纤维素和PEG1500加入丙酮溶液中，搅拌使溶解直到得到清澈溶液。
(6)半透膜包衣：然后使用高效包衣锅对片芯进行持续包衣，包衣增重至预定要求。
(7)打孔：在渗透泵片包衣片上层延迟层打一个0.3mm～0.8mm激光小孔。
(8)包外薄膜衣，遮光并增加防潮性。
对比实施例
1、片芯组成(mg/P)
Figure BDA0003669172550000191
2、半透膜组成
Figure BDA0003669172550000192
制备方法：
(1)含药层：将含药层原、辅料过60目筛破团后，混合均匀，用乙醇制软材，30目制粒，50℃干燥，控制水分在2.0％以下，20目筛整粒，加润滑剂硬脂酸镁混匀；
(2)推动层：将辅料过60目筛破团后，混合均匀，用乙醇制软材，30目制粒，50℃干燥，控制水分在2.0％以下，20目筛整粒，加润滑剂硬脂酸镁混匀；
(3)压片：置双层旋转压片机上，用
Figure BDA0003669172550000202
浅凹冲模压片，控制硬度60～120N；
(4)半透膜包衣液配置：取一定量丙酮，将醋酸纤维素和PEG1500加入丙酮溶液中，搅拌使溶解直到得到清澈溶液。
(5)半透膜包衣：然后使用高效包衣锅对片芯进行持续包衣；半透膜包衣液的含量控制在3％～8％，包衣增重至预定要求(18mg)。
(6)打孔：在渗透泵片包衣片上层含药层打一0.3mm～0.8mm激光小孔。
(7)包外薄膜衣，遮光并增加防潮性。
释放度测定
取本品，照释放度测定法(中国药典2010版二部附录ⅩD第一法)，采用溶出度测定法(中国药典2010版二部附录ⅩC第二法)的装置，以水500ml为释放介质，转速为每分钟50转，依法操作，经2、4、6、8、10、12、14、16、20(对比实施例取样点为0.5、1、2、4、8)小时，采用HPLC法检测，所测得各实施例与对比实施例释放度见下表。
各实施例与对比实施例释放度数据汇总表
Figure BDA0003669172550000201
Figure BDA0003669172550000211
Figure BDA0003669172550000221

Claims (30)

1.一种单硝酸异山梨酯渗透泵控释片，包含：
1)片芯，其中所述片芯包括：
a)上层的延迟层，所述延迟层包含高分子聚合物和粘合剂，其中延迟层的量为占片芯总质量的2～40％；
所述延迟层中高分子聚合物为20万分子量的聚氧乙烯，高分子聚合物的量为占延迟层质量的40-90％；所述粘合剂为羟丙甲基纤维素、聚维酮或它们的组合，其中所述粘合剂的量为占延迟层质量的2-15％；
b)中层的含药层，所述含药层包含单硝酸异山梨酯、高分子聚合物、和渗透压调节剂，其中含药层的量为占片芯总质量的35-80％；所述含药层中单硝酸异山梨酯的量为占含药层质量的5-50％；
所述含药层中高分子聚合物为20万分子量的聚氧乙烯，高分子聚合物的量为占含药层质量的30-85％；所述含药层中渗透压调节剂为氯化钠、甘露醇或它们的组合，渗透压调节剂的量占含药层质量的5-30％；和
c)下层的推动层，所述推动层包含高分子聚合物、粘合剂和渗透压调节剂，其中推动层的量为占片芯总质量的15-55％；
所述推动层中的高分子聚合物为500万分子量的聚氧乙烯，高分子聚合物的量为占推动层质量的50-95％；所述粘合剂为羟丙甲基纤维素、聚维酮或它们的组合，粘合剂的量为占推动层质量的2-20％；所述渗透压调节剂为氯化钠，渗透压调节剂的量为占推动层质量的10-40％；
2)半透膜层，其包裹于片芯表面，所述半透膜包含半透性聚合物和/或致孔剂；和
3)释药孔，其位于延迟层半透膜上，释药孔的孔径为0.2～1.2mm；
所述延迟层、含药层和推动层中的原辅料分别湿法制粒；用多层压片机制成包含延迟层、含药层和推动层的片芯。
2.根据权利要求1所述的渗透泵控释片，其特征在于，所述延迟层的量为占片芯总质量的4～25％。
3.根据权利要求2所述的渗透泵控释片，其特征在于，所述延迟层的量为占片芯总质量的15-20％。
4.根据权利要求1所述的渗透泵控释片，其特征在于，所述含药层的量为占片芯总质量的45-75％。
5.根据权利要求4所述的渗透泵控释片，其特征在于，所述含药层的量为占片芯总质量的50-70％。
6.根据权利要求1所述的渗透泵控释片，其特征在于，所述推动层的量为占片芯总质量的20-45％。
7.根据权利要求6所述的渗透泵控释片，其特征在于，所述推动层的量为占片芯总质量的25-40％。
8.根据权利要求1所述的渗透泵控释片，其特征在于，所述延迟层中高分子聚合物的量为占延迟层质量的55-80％；粘合剂的量为占延迟层质量的4-10％。
9.根据权利要求8所述的渗透泵控释片，其特征在于，所述延迟层中高分子聚合物的量为占延迟层质量的65-70％。
10.根据权利要求1所述的渗透泵控释片，其特征在于，所述含药层中单硝酸异山梨酯的量为占含药层质量的10-35％；所述含药层中高分子聚合物的量为占含药层质量的40-65％；所述含药层中渗透压调节剂的量占含药层质量的10-20％。
11.根据权利要求10所述的渗透泵控释片，其特征在于，所述含药层中单硝酸异山梨酯的量为占含药层质量的15-30％；所述含药层中高分子聚合物的量为占含药层质量的50-55％。
12.根据权利要求1所述的渗透泵控释片，其特征在于，所述推动层中高分子聚合物的量为占推动层质量的60-85％；所述粘合剂的量为占推动层质量的5-10％；所述渗透压调节剂的量为占推动层质量的20-30％。
13.根据权利要求12所述的渗透泵控释片，其特征在于，所述推动层中高分子聚合物的量为占推动层质量的65-75％。
14.根据权利要求1所述的渗透泵控释片，其特征在于，所述含药层包括为一层、两层或两层以上的含药层。
15.根据权利要求14所述的渗透泵控释片，其特征在于，所述含药层包括为一层或两层。
16.根据权利要求15所述的渗透泵控释片，其特征在于，所述含药层包括为一层。
17.根据权利要求1所述的渗透泵控释片，其中所述半透膜中所述致孔剂和半透性聚合物比例为0.5︰10～4︰10。
18.根据权利要求17所述的渗透泵控释片，其中所述半透膜中所述致孔剂和半透性聚合物比例为优选1︰10～3︰10。
19.根据权利要求18所述的渗透泵控释片，其中所述半透膜中所述致孔剂和半透性聚合物比例为2︰10。
20.根据权利要求1所述的渗透泵控释片，其中所述半透膜中的致孔剂为甘油、丙二醇、聚乙烯醇、水溶性无机盐、聚乙二醇或它们中的两种或两种以上的混合物。
21.根据权利要求20所述的渗透泵控释片，其中所述半透膜中的致孔剂为聚乙二醇400、1500、4000或6000。
22.根据权利要求21所述的渗透泵控释片，其中所述致孔剂为聚乙二醇1500。
23.根据权利要求1所述的渗透泵控释片，其中所述半透膜中的半透性聚合物为非水溶性纤维素衍生物；其中所述非水溶性纤维素衍生物为醋酸纤维素、乙基纤维素、二乙酸纤维素、三乙酸纤维素等或它们中两种或两种以上混合物。
24.根据权利要求23所述的渗透泵控释片，其中所述半透膜中的半透性聚合物为醋酸纤维素。
25.根据权利要求1所述的渗透泵控释片，其特征在于，所述控释片包括位于延迟层一侧的一个释药孔。
26.根据权利要求25所述的渗透泵控释片，所述释药孔的孔径为0.3～1.0mm。
27.根据权利要求26所述的渗透泵控释片，所述释药孔的孔径为0.3～0.8mm。
28.根据权利要求1所述的渗透泵控释片，其特征在于，其最外层进一步包裹一层薄膜包衣层，其中所述薄膜包衣层的材料为胃溶型或肠溶型包衣材料；所述胃溶型选自HPMC、PVA、欧巴代系列；所述肠溶型选自HPMCP或肠溶型欧巴代系列。
29.根据权利要求1-28任一所述渗透泵控释片的制备方法，其特征在于，所述方法包括以下步骤：取处方量的延迟层、含药层和推动层中的原辅料，分别湿法制粒；用多层压片机制成包含延迟层、含药层和推动层的片芯；半透膜包衣；单面打孔；或进一步薄膜包衣，即得。
30.如权利要求29所述的制备方法，其特征在于，包括以下步骤：
①将延迟层中辅料过筛破团，混合均匀，用水或乙醇为润湿剂制软材，30目筛制粒，湿颗粒干燥后，经20目筛整粒，加润滑剂硬脂酸镁混匀；
②将含药层按处方量的原辅料粉碎后，过筛破团，混合均匀，用水或乙醇为润湿剂制软材，30目筛制粒，湿颗粒干燥后，经20目筛整粒，加润滑剂硬脂酸镁混匀；
③将推动层按处方量的原辅料粉碎后，过筛破团，混合均匀，用水或乙醇为润湿剂制软材，30目筛制粒，湿颗粒干燥后，经20目筛整粒，加润滑剂硬脂酸镁混匀；
④用多层压片机按处方量要求，以延迟层、含药层、推动层加料顺序或推动层、含药层、延迟层加料顺序压片制成多层片芯；
⑤溶解半透性聚合物和增塑剂或/和致孔剂，采用高效或流化床包衣设备对片芯进行包衣；
⑥用激光打孔器在包衣片的上层延迟层一侧打一个释药孔；或进一步
⑦用薄膜包衣材料包衣，即得。
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